Дифтерія: захворюваність, методи діагностики та лікування

Дифтерія (грец. diphtherion – плівка) – гостре антропонозне інфекційне захворювання з переважно крапельним механізмом передачі, збудником якого є Corуnebacterium diphtheriae. Характерними особливостями дифтерії (Дф) є місцеве фібринозне запалення (частіше верхніх дихальних шляхів у місці вхідних воріт інфекції), прояви загальної інтоксикації й ускладнення з боку серцево-судинної, нервової та інших систем.

Актуальність
На початку 80-х рр. минулого століття переважно у Східноєвропейському регіоні було зареєстровано поступове зростання захворюваності на Дф [19]. З 1980 по 1990 р. кількість хворих на Дф в Україні збільшилася з 26 до 109 осіб. Однак певний час це не викликало занепокоєння з боку служби охорони здоров’я.
За даними ВООЗ, в 1991 р. захворюваність на Дф в Європі становила 3 040 випадків, з них 3 009 зареєстровано в країнах колишнього Радянського союзу (в Україні – понад 1 000 випадків; рис. 1). З цього року в зазначених країнах (понад 95% усіх випадків Дф, зареєстрованих в Європі) захворюваність на Дф набуває характеру епідемії [13, 17]. Максимальну кількість хворих на Дф спостерігали в Росії та Україні. Захворюваність на Дф у нашій країні становила 2,2 на 100 тис. населення, що було в 10 разів вище порівняно з 1990 р., і продовжувала зростати до 1995 р. (показник захворюваності – 10,2 на 100 тис. населення) [27].
Особливістю зазначеної епідемії Дф було значне переважання в структурі хворих дорослих над дітьми (7:1-5:1). Питома вага дорослих хворих становила в 1992 р.  73,4%, в 1996 р. – 82%, в 1997 р. – 84%. За період епідемії (1991-1997 рр.) в Україні зареєстровано 18 463 випадки захворювання на Дф, з них 674 – з летальним наслідком. Серед померлих також переважали дорослі. Кількість щеплених серед них весь час збільшувалася: з 20,4% у 1993 р. до 35,5% у 1996 р. Той факт, що від Дф помирали вакциновані, свідчить про недостатню ефективність проведених заходів [5, 16, 52]. З 1996 р. захворюваність на Дф поступово знижувалася (рис. 1) рис. 2)) [17, 32].
Епідемія Дф змусила ВООЗ переглянути свою концепцію про можливість ліквідації захворювання в Європейському регіоні до 2000 р. Стратегічний напря-мок ВООЗ щодо Дф нині звучить так: «… до 2020 р. або раніше необхідно досягти ефекту за допомогою програм імунізації, контролю над дифтерією серед дітей, підлітків та осіб, які належать до групи високого епідемічного ризику» (WHO, 1998).
Н.Д. Ющук та співавт. [55] навели розрахунки економічних збитків від Дф в Росії за 1999 р. Так, затрати на лікування одного «середнього» випадку Дф, який є репрезентативним для країни в цілому і для більшості регіонів, в 1999 р. у цінах на 01.12.1998 р. становили 6 870 крб. А збитки в цілому по країні за 1999 р. досягли 9 071 000 крб. Економічні затрати на лікування одного «середнього» випадку носійства C. diphtheriae – 3 830 крб.; в цілому по країні – 5 131 000 крб. Загальні економічні збитки від захворювання на Дф і носійства C. diphtheriae за 1999 р. в Росії оцінювали в 14 202 000 крб.

Патогенез
У місці проникнення та розмноження збудника (найчастіше це слизова оболонка мигдаликів) під дією дифтерійного токсину (ДТ) та інших додаткових чинників ушкодження виникає місцева запальна реакція, першими проявами якої є набряк і/або катаральне запалення. В подальшому ДТ проникає у клітини слизової оболонки, де утворює вогнища місцевого некрозу. Найбільший некроз спостерігають по периферії ділянки розмноження дифтерійного збудника. При цьому розвиваються паралітичне розширення та підвищена проникність судин [16, 29]. У ділянку запалення та некрозу «спрямовуються» макрофаги [7]. До ексудату приєднується велика кількість фібрину, який просочує всю товщу слизової оболонки й утворює фібринозні плівки. На мигдаликах і в ротоглотці епітелій багатошаровий плоский, що зумовлює глибоке просочування некротичних мас фібрином. Плівки щільно пов’язані з підслизовим шаром, погано знімаються, після їх відторгнення відкривається кровоточива поверхня – дифтеритичне запалення. Нашарування найчастіше сірого або брудно-сірого кольору. Патологічний процес може поширюватися і далі, за межі мигдаликів. Інколи відбувається активація вторинної мікрофлори: стрептококів, стафілококів та ін., що змінює місцеві клінічні прояви захворювання [13-16, 46]. У деяких випадках розвиваються паратонзилярні абсцеси, які зумовлюють тяжкий перебіг Дф. У гортані та трахеї виникає крупозне запалення. Патологічний процес розвивається на одношаровому епітелію, який нещільно пов’язаний з підслизовим шаром. Фібринозні плівки легко відділяються від підлеглих шарів, що може призвести до раптової смерті хворого від асфіксії в разі їх відторгнення. Всмоктування токсину при крупозному запаленні відбувається менш активно, ніж при Дф ротоглотки з переважно дифтеритичним запаленням, незалежно від поширеності процесу. З місця утворення токсин та інші біологічно активні речовини лімфатичними шляхами проникають вглиб тканин, унаслідок чого збільшуються регіонарні лімфовузли – виникає токсичний лімфаденіт і набряк прилеглої тканини, що може поширюватися на підщелепну ділянку, шию та нижче.
ДТ потрапляє безпосередньо в кров. Період від моменту проникнення токсину до появи клінічних симптомів ураження органів-мішеней називають латентним, тривалість його визначається переважно кількістю циркулюючого токсину та біологічно активних речовин.
Чіткої кореляції між характером і поширенням патологічного процесу в ротоглотці, поширенням набряку та тяжкістю захворювання немає. Це зумовлено тим, що збудник має різний ступінь токсикогенності й інвазивності, унаслідок чого виникає невідповідність антитоксичного й антибактеріального імунітету [7-12, 22].
Після введення протидифтерійної сироватки (ПДС) вільного токсину в плазмі крові практично немає, він інактивується, а частина його циркулює в складі імунних комплексів, які визначають подальший патологічний вплив на органи-мішені. Ранні ускладнення Дф виникають переважно під впливом ДТ, пізні – вна-слідок імунокомплексного ураження [17, 21]. На рис. 3) наведено схему патогенезу Дф.
В останні десятиріччя було уточнено механізм дії ДТ, хоча й досі зберігається низка нез’ясованих моментів його впливу на організм хворого. Встановлено, що дія ДТ на різні органи та тканини досить складна і різноманітна [2, 6, 39, 58]. Токсин та інші біологічно активні речовини, які надходять у кров, взаємодіють з клітинами завдяки можливості зв’язуватися з цитоплазматичними рецепторами, хімічне походження яких повністю ще не з’ясовано. Відомо, що вони можуть зв’язувати крім ДТ лейкіни, конкавалін-А, аденін-нуклеотид, аденозин-фосфати, глікопротеїди, тобто є малоспецифічними. У разі зв’язування подібних речовин з клітинними рецепторами відбувається їх конкурентне блокування, а клітина стає резистентною до ДТ [47] .
Вважають, що при Дф можуть бути ушкодженими будь-які клітини організму, особливо за високої концентрації ДТ. Найчастіше ушкодження зазнають так звані клітини-мішені: кардіоміоцити, олігодендрогліоцити, лімфоцити, ендотеліальні клітини артеріального русла, тромбоцити, гранулоцити [1, 4, 51].
Рецептором до ДТ є попередник гепаринозв’язувального ростового фактора, схожого на епідермальний ростовий фактор (pro-HB EGF) [31]. Дія ДТ реалізується лише за інтактного стану молекули, оскільки будь-які зміни чи модифікації дисульфідних містків між А- та В-фрагментами призводять до повної втрати токсином здатності взаємодіяти з рецепторами цитоплазматичної мембрани [161]. Сам процес зв’язування ДТ з рецепторами перебігає в дві стадії: перша – зворотна (8-12 год), друга – незворотна (30-60 хв) [8, 32, 43].

Спробу пояснити механізм дії ДТ здійснив М.J. Pappenheimer. Він припустив, що ДТ разом з йоном двохвалентного заліза (Fe²⁺) та порфірином входить до складу цитохрому C. diphtheriae та може заміщувати нормальні аналогічні структури системи цитохромів на поверхні чутливих клітин людини. Це призводить до порушення перенесення електрона в дихальному ланцюзі та блокує окисне фосфорилювання, унаслідок чого на клітинній мембрані різко знижується синтез АТФ, що, своєю чергою, зумовлює порушення функціонування калій-натрієвого насоса та транспортування потрібних речовин крізь клітинну мембрану. З’являється і поступово зростає дефіцит енергетичних і пластичних ресурсів клітини, розвиваються різноманітні порушення обміну речовин, знижується синтез білка та РНК [30].
Результати подальших досліджень заперечують цю концепцію [33, 54]. Так, встановлено значне зменшення синтезу білка в культурі клітин за наявності ДТ. На цій підставі зроблено висновок, що вплив на зазначений процес є первинною ланкою дії цього токсину. Порушення синтезу білка не пов’язане ні з пригнічен-ням утворення нуклеїнових кислот, ні з порушенням транспортування амінокислот крізь цитоплазматичну мембрану. Іn vitro в культурі клітин ДТ призводив до інгібіції подовження поліпептидного ланцюга в присутності нікотинамідаденіндинуклеотиду (NAD) шляхом інактивації чинника елонгації – ЕР-2. Цей чинник здійснює транспортування поліпептидилтранспортної РНК, яка несе на собі амінокислоту з донорського боку рибосоми на акцепторний. Процес транспортування супроводжується гідролізом гуанінтрифосфату (ГТФ) і перетворенням його в гуаніндифосфат (ГДФ). Блокада синтеза білка відбувається не відразу, а протягом певного періоду. Токсин здатний інактивувати лише чинник елонгації, що міститься в цитоплазмі. ЕР-2 фіксований на рибосомах, він толерантний до дії ДТ. ЕР-2, який зв’язаний з аденозиндифосфатрибозою, втрачає здатність до взаємодії з m-РНК. Таким чином, перенесення m-РНК на акцепторний бік рибосоми стає неможливим, і видалення білкової макромолекули зупиняється [2].
Однак припущення щодо первинного порушення синтезу білка в подальшому не було підтверджено. Так, P. Harrison та співавт. (1976) не спостерігали порушення синтезу міофібрилярних і саркоплазматичних білків в експерименті in vitro [5]. Навпаки, результати інших досліджень підтверджують наявність інгібіції білоксинтезуючих процесів у міокарді під дією ДТ.
Висновок про первинність блокади синтезу білка ДТ автори зробили на підставі результатів експерименту, проведеного на ізольованій культурі тканин, згідно з якими під дією ДТ ураження клітин наставало раніше, ніж після додавання різноманітних інгібіторів тканинного дихання. Це дало змогу відкинути концеп-цію про блокування токсином цитохрому-В і трактувати отримані дані як блокування синтезу білка.
На підставі концепції про первинне порушення синтезу білка неможливо пояснити, чому на тлі Дф практично не зазнають ураження тканини з високим рівнем білкового обміну (слизова оболонка травного тракту, статевих органів тощо), а дистрофічні зміни відбуваються у міокарді та нервовій системі, які містять білок у значно меншій кількості.
Встановлено, що ДТ блокує карнітин-човниковий механізм, який у системі метаболізму є початковим і універсальним для трансформації жирів, білків і вуглеводів, на відміну від ланцюга тканинного дихання, що є заключним етапом метаболізму. Варто зазначити, що в дослідженнях, у яких реєстрували підвищення синтезу білка in vitro, насправді спостерігали збільшене «захоплення» з крові амінокислот (аспарагінової, глутамінової та ін.) не для синтезу білка, а для включення їх поза карнітин-човниковим механізмом у субстрати циклу трикарбонових кислот (цикл Кребса) для підтримання енергоутворення. Вищенаведена концепція отримала підтвердження в експериментах і в клініці.

Унаслідок блокади карнітин-човникового механізму ДТ порушуються магістральні шляхи обміну білків (амінокислот), жирів і вуглеводів. Ацетил-КоА не може бути перенесений крізь цитоплазматичну мембрану мітохондрій, унаслідок чого не може вступити в цикл Кребса. Клітина зазнає енергетичного «голоду». Включаються компенсаторні процеси, які підтримують достатнє утворення АТФ, найважливішими з яких є:
 • трансформація β-окислення жирних кислот в умовах «аварійної» перебудови енергетичного обміну. Жирні кислоти в звичайних умовах є основним джерелом енергії. Вони перекривають близько 60% потреби серця в субстратах окислення, наслідком чого є активація метаболізму вуглеводів, що супроводжується значною інтенсифікацією гліколізу (гліколітичний «вибух») [26]. Міокард, на відміну від скелетних м’язів, має відносно низький потенціал активності ферментів гліколізу, за виключенням лактатдегідрогенази (ЛДГ). Цей механізм компенсації швидко виснажується;
 • активізація метаболізму амінокислот, які можуть бути залучені до циклу Кребcа в різних стадіях останнього без посередництва карнітину. Потенційно активнішими є глутамат, аспартат, аспарагін, гістидин і глутамін, які не потребують для свого перетворення в субстрати циклу Кребса АТФ і окислених форм ферментів;
• активація пентозо-фосфатного циклу.
Унаслідок цих процесів у цитозолі починають накопичуватися у великій кількості жирні кислоти, які токсично діють на клітину. Результатом активації є нагромадження відновленої форми NAD і протонів у цитоплазмі. Для зменшення концентрації протонів частина з них зв’язується з піровиноградною кислотою з подальшим утворенням молочної кислоти за допомогою ЛДГ. У міокарді її активність найвища [31].
Спостерігають перехід деяких амінокислот (аргінін, пролін, метіонін, валін та ін.) крізь цитоплазматичну мембрану без посередництва карнітину. В цитозолі починають накопичуватися відновлені форми NAD, що призводить до інгібування ферментів, які каталізують окислення пірувату до ацетил-КоА і цитратсинтетази [27].
І.М. Рослий (1997) зазначив, що підвищення рівня ферментів у різних стадіях Дф не завжди корелює зі ступенем ураження міокарда [26]. Так, за значної ак-тивації гліколізу збільшується рівень загальної ЛДГ і ЛДГ1-2. Однак у разі його інгібування, що, без сумніву, свідчить про тяжче ураження міокарда, активність за-значених ферментів практично не змінюється або навіть знижується [53].
Описані механізми зазвичай перебігають за достатнього постачання оксигену до клітин, які не взмозі його повністю утилізувати. Клініцисти помітили, що за тяжкого перебігу Дф підвищується парціальний тиск оксигену венозної крові (іноді в 2 рази порівняно з нормою) і відповідно знижується його артеріовенозна різниця [41].
Зростання внутрішньоклітинного ацидозу неминуче має призвести до загибелі клітини [49], однак це відбувається не завжди, оскільки існує низка захисних механізмів.
Варто наголосити, що глюконеогенез активно здійснюється в печінці та нирках. Його активація є найефективнішим компенсаторним процесом для корекції метаболічних розладів [42]. Оскільки екзогенними й ендогенними активаторами глюконеогенезу є глюкокортикостероїди (ГКС), стає зрозумілим їх позитивний вплив на перебіг Дф. Активізуючий вплив ГКС на глюконеогенез полягає в посиленні активності тих ферментів, які беруть участь у цьому процесі. Крім того, ГКС стимулюють синтез трансаміназ, особливо АЛТ [46]. Посилюється й синтез триптофаноксидази, що руйнує інгібітор глюконеогенезу – триптофан. Це особливо важливо, оскільки відбувається його накопичення. Триптофан не може бути метаболізований у циклі Кребса без участі карнітин-човникового механізму.
Описані механізми не завжди можуть повністю компенсувати метаболічні зміни і дефіцит АТФ. У клітині починають накопичуватися «кислі» метаболіти та виникає внутрішньоклітинний ацидоз, який поділяють на м’який і жорсткий.

М’який ацидоз (зниження рН у межах 0,5) характеризується збільшенням на 100-150% концентрації гідрогену. В умовах м’якого ацидозу утворення протонів при гідролізі АТФ знижується, підвищується їх використання при гідролізі креатинфосфату та зменшується ініційована катехоламінами утилізація фосфатів [13, 25]. М’який ацидоз може реалізуватися завдяки ферментам, які визначають рівень цАТФ у цитоплазмі: аденілатциклазі та фосфодиестеразі. При цьому спостерігають зменшення катехоламінової стимуляції аденілатциклази, вмісту цАМФ у цитоплазмі й активності цАМФ-залежних протеаз. Це може мати захисне значення при гіпоксії. Внаслідок вищеописаних механізмів у хворих на ДМ зазвичай розвивається брадикардія. Тахікардія в цей період зумовлена іншими чинниками: анемією, синдромом дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), гарячкою, гіповолемією, які призводять до інгібування ферментів гліколізу та виснаження процесів корекції гомеостазу.
За жорсткого ацидозу відбувається інгібування K⁺, Na⁺-залежної АТФази, що призводить до порушення роботи калій-натрієвого насосу, а в подальшому – до набряку клітини. Внутрішньоклітинний ацидоз, підвищення рО₂, наявність великої кількості жирних кислот зумовлюють активацію вільнорадикального перекисного окислення ліпідів (ВПОЛ) [111-114]. Ацидоз сприяє підвищенню вмісту зовнішньоклітинного калію. Так, G. Kaqiyama (1993) довів, що при ацидозі його концентрація змінюється з 2,7 до 17 ммоль/л при рН 6,5. Відповідно знижується рівень внутрішньоклітинного калію. Гіпокалігістія є однією з найважливіших при-чин порушення ритмічної серцевої діяльності в умовах метаболічного ацидозу. У разі зменшення вмісту внутрішньоклітинного калію знижується мембранний по-тенціал клітини та підвищується його збудливість. Це сприяє появі раннього ектопічного імпульсоутворення та фібриляції [47].
Гіпоксія небезпечно впливає на карнітин-човниковий механізм і обтяжує специфічну дію ДТ. Так, за даними J. Wood (1979), в умовах гіпоксії істотно гальмується процес утворення в мітохондріях пальмітинкарнітину, підвищується концентрація ацетилкарнітину з довгим ланцюгом, а вміст вільного карнітину знижується.
Високі концентрації вільних жирних кислот при гіпоксії міокарда зумовлюють вторинну ушкоджувальну дію і аритмогенний ефект [33]. До основних чинників відносять підвищення концентрації цАМФ, лізофосфоліпідів з детергентними властивостями та малонового диальдегіду.
ВПОЛ у ранніх стадіях відіграє захисну роль: підвищує проникність сарколеми, сприяє викиду з ушкодженого кардіоміоцита (КМЦ) лактату й інших відновлених еквівалентів [34]. В умовах гіпоксії міокарда посилення ВПОЛ пов’язане з включенням специфічних механізмів мобілізації внутрішньоклітинного оксигену в процесі окислення NADH [104]. За подальшої інтенсифікації ВПОЛ деструктивні зміни мембранних структур призводять до незворотних порушень. Цей процес розглядають як один з універсальних механізмів дезорганізації й загибелі клітини [40].
Зазначені процеси спостерігають під час дії ДТ на будь-яку клітину. Вони зумовлюють ушкодження різних органів і систем. Виключенням є головний мозок, щитоподібна залоза, а також хрящі, кістки, зв’язки, клітини яких характеризуються дуже низьким рівнем метаболізму. Це пов’язано з тим, що ДТ не проходить крізь їхні захисні бар’єри. У пізній стадії дифтерійної інтоксикації відбувається не лише зниження утилізації жирних кислот і накопичення тригліцеридів, а і порушення окисного фосфорилювання, зниження вмісту креатинфосфату, АТФ, пригнічення активності АТФази. Спостерігають цілий комплекс неспецифічних ознак ушкодження.
Існує немало свідчень участі протеолітичних систем крові в патогенезі Дф. Відомо, що ДТ продукується у вигляді неактивного попередника – протоксину, молекула якого має пройти стадію активації протеїназами (трипсином та ін.). У хворих на Дф відбувається зниження в еритроцитах рівня каталази – фермента, який інгібує ДТ. При Дф у периферійній крові спостерігають не лише зменшення кількості еритроцитів, а і їх розмірів (площа поверхні, периметр, діаметр (усереднений, максимальний і мінімальний), порівняно з хворими на ДМ і пацієнтами без ускладнень з боку серця. Зміни реологічних властивостей крові утруднюють функціонування міокарда. Протеолітичні процеси не завжди корелюють з процесами в органах і тканинах хворого [304].
В.П. Малий і співавт. (2001) при дифтерійній інтоксикації у внутрішніх органах пацієнта спостерігали активацію синдрому обмеженого протеолізу, в експерименті на тваринах при тяжких формах токсикозу у міокарді та нирках – дефіцит інгібіторів протеїназ (α2-макроглобуліну, α1-інгібітора протеїназ) і виявляли високий рівень активності протеолітичних ферментів.

Велику увагу в патогенезі сучасної Дф приділяють оксиду азоту як медіатору. Його продукцію контролює низка протизапальних цитокінів: фактор некрозу пухлини- α (TNF-α), інтерлейкіни (IL-1, IL-6, IL-8) і фактор активації тромбоцитів [41]. У гострому періоді ДТ впливає на апоптоз, виступаючи синергістом TNF-α. У пізній стадії Дф дії TNF-α не спостерігали.
Н.І. Зрячкін і співавт. (1999), вивчаючи функціональний стан гіпофізарно-надниркової та гіпофізарно-тиреоїдної систем у хворих з прогресуючим перебігом Дф і розвитком раннього ДМ (до кінця 1-го тижня захворювання), встановили, що рівень кортизолу у них був у межах норми і достовірно нижчим, ніж у хворих з неускладненою Дф. Спостерігали домінування інсуліну у співвідношенні інсулін/кортизол, що віддзеркалює гормональний дисбаланс, характерний для дезадаптаційного організму [36]. Відсутність адекватної гормональної відповіді в дебюті захворювання призводить до негативного впливу на подальший перебіг інфекційного процесу та має несприятливе прогностичне значення.
Таким чином, у патогенезі Дф задіяно багато ланок різноманітного ушкодження органів і систем, що призводить до тяжких ускладнень.
Класифікація
Відповідно до МКХ-Х, виділяють такі клінічні форми Дф:
1. За локалізацією патологічного місцевого процесу:
 А 36.0 Дифтерія глотки (дифтерійна мембранозна ангіна, тонзилярна дифтерія).
А 36.1 Дифтерія носоглотки.
А 36.2 Дифтерія гортані (ларинготрахеїт дифтерійний).
А 36.3 Дифтерія шкіри.
А 36.8 Інша дифтерія (переднього відділу носа, очей, статевих органів та ін.).
А 36.9 Дифтерія неуточнена .

Ступінь тяжкості Дф оцінюють не за величиною набряку шиї, а за ступенем загального токсикозу, характером, строками появи та тяжкістю ускладнень.
2. За поширенням патологічного процесу:
• локалізована Дф – процес не виходить за межі одного анатомічного утворення;
• поширена Дф – процес переходить на прилеглі анатомічні утворення;
• комбінована Дф – поєднані ураження різної локалізації.
3. За характером місцевого ураження:
• катаральна Дф – набряк з переважно ціанотичним відтінком;
• острівцева Дф – на тлі набряку та ціанозу виявляють нальоти у вигляді острівців різної величини, які не сполучаються між собою;
• плівчаста Дф – уражені ділянки вкриті щільними нальотами сірого кольору, які практично неможливо зняти.
Однією з клінічних форм дифтерії є бактеріоносійство:
• реконвалесцентне – у осіб, які перехворіли на Дф;
• носійство у здорових осіб.
Бактеріоносійство за тривалістю поділяють на:
• короткочасне – збудник виділяють до 2 тиж;
• середньої тривалості – від 2 тиж до 1 міс;
• затяжне – понад 1 міс;
• хронічне – виділення збудника триває від 6 міс до кількох років.

Клініка
Клініка Дф визначається локалізацією патологічного процесу, його поширеністю, ступенем токсикозу, обтурацією дихальних шляхів, наявністю й характером ускладнень, супутніх захворювань і вторинної інфекції.
Основною ознакою тяжкості Дф є ступінь токсикозу. Критерії оцінки токсикозу однакові при Дф мигдаликів і глотки, але дещо відрізняються при інших формах: Дф переднього відділу носа, дифтерійному ларинготрахеїті та Дф іншої локалізації.
Субклінічна форма Дф найчастіше перебігає під діагнозом «Носійство C. diphtheriae». Як місцевих, так і загальних клінічних проявів практично немає. Лише за прискіпливого обстеження вдається виявити незначний набряк і/або гіперемію мигдаликів або задньої стінки глотки. Хворого не турбує біль у горлі, почувається він добре і зазвичай не звертається за медичною допомогою.
Дф легкого ступеня перебігає з незначним токсикозом: невелика загальна слабість, нормальна або субфебрильна температура тіла (може залишатися такою протягом усього захворювання). Порушень гемодинаміки немає. Шкіра без змін. Місцеві зміни переважно катаральні, в деяких випадках – острівцеві, рідко – локалізована плівчаста форма Дф мигдаликів і/або носоглотки. Набряк мигдаликів, uvula – помірний. Можуть збільшуватися підщелепні лімфатичні вузли. Болю у горлі немає, або він незначний. Ускладнення з боку міокарда може виникати у пізні строки, характерним для нього є легкий, доброякісний перебіг. Хворі часто переносять захворювання на ногах, не звертаючись за медичною допомогою.
При Дф середнього ступеня тяжкості найчастішою локалізацією патологічного процесу є Дф мигдаликів і дифтерійний назофарингіт, що починаються гостро та перебігають з характерним помірним токсикозом. Хворі скаржаться на загальну слабість, ломоту в тілі, головний біль. Температура тіла може досягати 38-38,5 °С, але інколи залишається субфебрильною. Біль у горлі часто помірний. Під час загального огляду виявляють блідість шкіри, незначний ціаноз губ і слизових оболонок, огляду ротоглотки – одно- або двобічну плівчасту Дф мигдаликів чи носоглотки. Процес має поширений або комбінований характер. Підщелепні лімфовузли збільшені, дещо болючі. Може з’явитися незначний набряк у підщелепній ділянці.
Перебіг захворювання часто ускладнюється міокардитом і/або поліневритом. Іноді виявляють мононеврит у вигляді парезу м’якого піднебіння. Ці ускладнення мають доброякісний характер і перебігають без наслідків.
Дф тяжкого ступеня розвивається при локалізованих, частіше – поширених і комбінованих формах. Характерним є гострий початок, висока температура в перші дні захворювання. В подальшому можливе її зниження до субфебрильної і/або навіть нормальної на тлі значного погіршання загального стану. Хворі скаржаться на головний біль, ломоту в м’язах і суглобах, затруднення дихання, безсоння, значну загальну слабість, відсутність апетиту, іноді – на блювання. Біль у горлі нерідко відступає на другий план. Хворого більше турбують відчуття «клубка в горлі», затруднення ковтання. Під час загального огляду привертає увагу виражена блідість шкіри, ціаноз губ, носогубного трикутника, нігтьових фаланг. Під час огляду мигдаликів і глотки спостерігають ціаноз, значно виражений набряк. Можлива помірна гіперемія, але зазвичай переважають набряк і ціаноз. Нерідко через суцільний брудно-сірий нальот слизову оболонку оглянути не вдається. Мигдалики змикаються, закриваючи ротоглотку. Під час об’єктивного обстеження хворого визначають глухість серцевих тонів, тахікардію, іноді – аритмію, брадикардію або навіть ембріокардію (через порушення провідності). Навіть за незначного фізичного навантаження виникає задишка, яка поступово зникає в стані спокою. Часто розвивається набряк шиї різної поширеності – від підщелепної ділянки до ключиць і нижче. Це доволі загрозлива, але не обов’язкова ознака тяжкого токсикозу. Збільшуються задньошийні та підщелепні лімфовузли. У разі набряку підшкірної жирової клітковини пропальпувати їх вдається не завжди. Хвороба швидко прогресує. Знижується АТ, задишка зберігається і в стані спокою. Майже завжди виявляють ранній ДМ з порушеннями провідності, серцевого ритму та проявами недостатності кровообігу. Поліневрит з’являється вже наприкінці першого тижня захворювання. Досить часто приєднується ураження нирок.
Для гіпертоксичної форми Дф характерні ті самі прояви, що і для тяжкої форми, але розвиваються вони надзвичайно швидко, і вже на 1-шу-3-тю добу від початку захворювання пацієнт може померти від інфекційно-токсичного шоку (ІТШ).

На слизовій оболонці м’якого та твердого піднебіння можуть з’явитися геморагії, унаслідок  чого нальот набуває чорного кольору. Це свідчить про розвиток ДВЗ-синдрому. Варіантом гіпертоксичної форми є геморагічна, що характеризується раннім розвитком ДВЗ-синдрому у вигляді геморагічного просочування фібринозних нашарувань, значного набряку шиї, геморагій на шкірі та крововиливів у внутрішні органи.
Дф мигдаликів і дифтерійний фарингіт мають низку загальних особливостей, що дає змогу відрізнити їх від інших захворювань, зокрема від Дф з іншою локалізацією первинного процесу (Дф переднього відділу носа, гортані).

Дф гортані та трахеї – ларинготрахейна Дф, дифтерійний круп. Як самостійну форму спостерігають досить рідко, зазвичай – у сукупності з Дф мигдаликів і/або носоглотки. Перебігає у вигляді локалізованої (ураження зазнає лише гортань) і поширеної (окрім гортані патологічний процес уражує трахею і навіть бронхи) форм. При ларинготрахейній Дф загальноінтоксикаційний синдром виражений досить помірно завдяки меншому всмоктуванню токсину. Тяжкість стану зумовлена розвитком вираженої гіпоксії внаслідок порушення прохідності дихальних шляхів і обтурації їх плівками. Що нижчий рівень патологічного процесу (бронхи і навіть бронхіоли), то вираженішими є ознаки дихальної недостатності. Дф гортані легше перебігає у дорослих, ніж у дітей. Це пов’язано з анатомічними особливостями будови органів у дитячому віці. Тому класична тріада дифтерійного крупу характерна саме для дітей: сиплий голос, грубий гавкаючий кашель і голосне стенотичне дихання. Цих проявів може не бути у дорослих.

Дф переднього відділу носа належить до досить рідкісних клінічних варіантів. За характером патологічного процесу виділяють:
• катаральну форму;
• катарально-виразкову форму;
• плівчасту форму.
Дф іншої локалізації (очей, шкіри, ран, зовнішніх статевих органів) майже завжди вторинна.
Комбіновані форми Дф:
• Дф мигдаликів і задньої стінки глотки (Дф ротоглотки);
• Дф мигдаликів і передніх відділів носа;
• Дф мигдаликів і гортані (трахеї).

Ускладнення
Ускладнення Дф можуть виникнути в будь-який період захворювання, при цьому кожне з них має характерні прояви. Строки їх появи мають прогностичне значення.
ІТШ, найтяжче ускладнення Дф, виникає на 1-шу-3-тю добу захворювання (дуже рідко – пізніше) і зазвичай у нещеплених нелікованих пацієнтів. Загалом відповідає клінічним проявам гіпертоксичної форми Дф. При цьому фази шоку (I-III) можуть так швидко змінювати одна одну, що чіткої межі між ними часто провести не вдається. Слід пам’ятати, що ДВЗ-синдром є складовою ІТШ.
ДВЗ-синдром характеризується носовими кровотечами, крововиливами на слизових оболонках і шкірі, геморагічним просочуванням нальотів, набряклої клітковини шиї. Розвиток ДВЗ-синдрому є небезпечною ознакою й значно погіршує прогноз.
Міокардит – найчастіше ускладнення Дф. Він розвивається як у ранні строки (з 1-го тижня захворювання по середину 2-го – ранній міокардит), так і пізні (з середини 2-го до 6-го тижня – пізній міокардит). Що вираженішими є прояви токсикозу, то більшою є ймовірність виникнення ДМ. Якщо міокардит розвинувся рано, його перебіг і наслідки будуть тяжчими.

Ураження нервової системи, що також спостерігають у ранні (1-2-й тиждень) та пізні (до 4-6-го тижня) терміни, частіше проявляється моторними, а не сенсорними порушеннями. У ранні строки виникають ураження черепних нервів. З’являється парез м’якого піднебіння, голос стає гугнявим. Хворі не взмозі ковтати навіть рідку їжу. Блювальний рефлекс відсутній. Ураження інших черепних нервів може зумовити параліч акомодації, птоз, іноді парез лицевого нерва та інші порушення. Процес може бути одно- або двобічним.
Пізніше виникають в’ялі паралічі за типом моно- або поліневритів. Клінічні прояви залежать від локалізації ураження: якщо уражуються м’язи гортані, глотки та кінцівок, розвиваються пара-, тетрапарези. Рідко ураження зазнають м’язи діафрагми та міжреброві, внаслідок чого виникають паралічі за типом Ландрі. Дифтерійні парези та паралічі мають зворотний характер, їх тривалість становить до 2-6 міс.
Нефрозонефрит пов’язаний як з дією ДТ на нирки, так і з уведенням великих доз ПДС (ураження імунними комплексами). Проявляється він переважно змінами з боку сечі (білок – 2-10 г/л, наявність гіалінових і зернистих циліндрів). Прояви ниркової недостатності характерні для тяжкого і вкрай тяжкого перебігу захворювання. Процес має переважно зворотний характер.

Діагностика
Загальний аналіз крові характеризується помірним, а при тяжких формах – вираженим лейкоцитозом із зсувом лейкоцитарної формули вліво, помірно збільшеною ШОЕ.
Біохімічні методи досліження. Визначення рівнів АСТ, КФК, ЛДГ, КОС, електролітів (K, Na, Cl, Са, Mg), а також показників коагулограми, проведення ниркових тестів тощо необхідно в тих випадках, коли потрібно визначити ступінь ушкодження тих чи інших органів і систем для проведення корекції. При дифтерійному крупі слід визначити показники рН, ступінь гіпоксемії та гіперкапнії. Це дасть змогу встановити стадію стенозу дихальних шляхів.
Методи специфічної діагностики. За наявності типової клінічної картини спеціальні методи діагностики є підтверджувальними, а не вирішальними для встановлення діагнозу «Дифтерія».

Бактеріоскопічне дослідження. Матеріал для дослідження беруть за допомогою тампона по периферії ураженої ділянки. Тонкий мазок забарвлюють за Грамом. Через 1-2 год можна отримати попередню відповідь. Цей метод є орієнтовним, оскільки не дає змоги відрізнити C. diphtheriae від інших коринебактерій. Негативний результат ще не є підставою для зняття діагнозу.

Серологічне дослідження допомагає підтвердити діагноз Дф. У РПГА досліджують парні сироватки. Про достовірність діагнозу свідчить наростання титру антитіл у 4 і більше разів. Якщо під час першого дослідження антитіла виявити не вдалося, потрібно провести ще два. У разі, якщо лікувальну сироватку не вводили, то друге, а за потреби і третє дослідження виконують з інтервалом у 7-10 днів. Під час госпіталізації до стаціонару кров для першого дослідження беруть до введення антитоксичної ПДС, для наступного – не раніше ніж через 10-14 діб після введення лікувальної сироватки. Це дає змогу виключити можливість впливу ПДС на результат дослідження.

Лікування
Усіх хворих на Дф, незалежно від її клінічної форми та ступеня тяжкості, обов’язково госпіталізують до інфекційного стаціонару в найближчі терміни від моменту виявлення захворювання. До відділення інфекційної реанімації госпіталізують пацієнтів з:
• тяжкими гіпертоксичними формами;
• дифтерійним крупом.
Режим визначається ступенем тяжкості хворого, клінічною формою та періодом Дф. За середньотяжкої форми показаний постільний, а за тяжкої та гіпертоксичної – суворий постільний режим не менше ніж на 2 тиж. Згодом режим призначають залежно від стану хворого, наявності та характеру ускладнень. За такими пацієнтами постійно спостерігають.
Дієта. Хворим на Дф призначають стіл № 2, пацієнтам з Дф гортані у разі утрудненого ковтання – стіл № 11Т (їжа рідкої або напіврідкої консистенції, яку потрібно давати невеликими порціями через 3-4 год). За значного болю в горлі й ознак порушення ковтання застосовують харчування через зонд. У період реконвалесценції призначають стіл № 15.
Специфічна терапія. Основою лікування хворих на Дф є ПДС. Оскільки сироватка нейтралізує лише токсин, який циркулює в крові, і не діє на той ДТ, який міститься в середині клітин, від своєчасності введення ПДС значною мірою залежать частота виникнення ускладнень і наслідки захворювання.

Важливим є дотримання загальноприйнятих правил введення гетерогенних сироваток, доза яких визначається ступенем тяжкості хворого. Орієнтовні разові дози ПДС наведено в таблиці.

Хворим із задовільним і середньотяжким станом ПДС вводять внутрішньом’язово, з тяжким і дуже тяжким – переважно внутрішньовенно на фізіологічному розчині з частотою крапель 8-12 за 1 хв разом з ГКС. У разі потреби (якщо відсутній антитоксичний ефект від першого введення) повторне введення проводять через 8-12 год. При цьому слід використовувати сироватку іншої серії, а вводити її в тій самій дозі. Доцільність уведення сироватки 3 рази та більше є сумнівною. ПДС при внутрішньом’язовому введенні циркулює в крові до 12-14 діб. У разі адекватного вибору дози її цілком вистачає, щоб нейтралізувати дію токсину.

Повторні багаторазові введення ПДС збільшують вірогідність виникнення алергійних реакцій. Незалежно від терміну госпіталізації хворого до стаціонару, сироватку вводять за наявності змін на слизовій оболонці та з урахуванням ступеня інтоксикації. Коли пацієнта госпіталізовано пізно (в період реконвалесценції, коли немає токсикозу та місцевих змін), ПДС не вводять. Сироватка має лише антитоксичну дію і не впливає на C. diphtheriae. Антитоксичну специфічну терапію обов’язково проводять з додаванням антибактеріальних засобів.
Етіотропна терапія. Найефективнішими препаратами для лікування Дф є:
• еритроміцин по 0,5 г 4 рази на добу;
• бензилпеніцилін по 1 млн МО 6 разів на добу;
• кларитроміцин по 0,5 г 2 рази на добу;
• азитроміцин по 0,5 г за схемою.
Лікування має тривати до ліквідації місцевого процесу, але не менше 5-7 діб.
Патогенетична терапія спрямована на зменшення вираженості загальноінтоксикаційних проявів, нормалізацію гомеостазу, серцево-судинної діяльності та профілактику ускладнень. Жорстких схем патогенетичного лікування не існує.
При тяжких і гіпертяжких формах Дф показано проведення плазмаферезу. Таким хворим у комплексі лікування призначають ГКС внутрішньовенно, введення яких починають негайно. Дозування препарату визначається ступенем тяжкості захворювання. Добова доза преднізолону може досягати 3-4 мг/кг. 
Для стабілізації електролітного та кислотно-основного стану внутрішньовенно призначають переважно полійонні розчини: «Ацесоль», «Трисоль», 5% розчин глюкози та інші під контролем рівня електролітів, ВЕ крові. Бажано утримувати «верхню» межу норми pH, оскільки при цьому порушується фіксація токсину на клітинах-мішенях. Гідратацію потрібно підтримувати на достатньому рівні – до 2 500 мл на добу. У разі розвитку міокардиту та/або ураження нирок кількість рідини потрібно зменшити до 1 000-1 500 мл на добу.
За тяжкого перебігу Дф патогенетично обґрунтованим є застосування інгібіторів протеаз: контрикалу, гордоксу, трасилолу в середньотерапевтичних дозах. Призначають препарати, що покращують реологічні властивості крові та мікроциркуляцію: гепарин, трентал, реополіглюкін, курантил (за показниками коагулограми).

Найпоширенішими змінами при ДМ є прояви систолічної (зі зниженням індексу скоротливості) та діастолічної (порушення активного розслаблення міокарда) дисфункції лівого шлуночка, що значною мірою пов’язано з дефіцитом продукції та використанням АТФ. З урахуванням патогенетичних механізмів ДМ до комплексної терапії слід включати неглікозидні інотропні препарати метаболічної дії:  триметазидин (предуктал) [56], L-карнітин і суфан. Недоцільним є призначення серцевих глікозидів у найближчі терміни від розвитку ДМ. При тяжкому міокардиті окрім метаболічної терапії обґрунтованим є використання симпатоміметичних амінів і β-адреноблокаторів. У таких хворих виявлено значні метаболічні розлади на тлі зниження показників центральної гемодинаміки. Для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю застосовують сечогінні засоби (передусім салуретики), які зменшують переднавантаження на міокард. До лікування хворих з міокардитом варто залучати кардіологів.
При дифтерійному крупі хворі отримують відволікальну терапію: парові інгаляції, протизапальні препарати, седативні засоби. При стенозі II-III ступеня необхідна інтубація або навіть трахеотомія з переходом на ШВЛ.
Пацієнтам з ураженням нервової системи додатково призначають прозерин, піридоксин, дибазол. У період реконвалесценції – масаж, ЛФК.

Література
1. Анестиади В.В. Поврежденный  кардиомиоцит // АН Респ. Молдова. Центр патологии. – Кишенев: Штиница, 1991. – 65 с.
2. Антонова Т.В., Шувалова Е.П., Яковлева И.А. К патогенезу дифтерийных миокардитов // Тезисы докл. Международ. симпозиума к 100-летию Института им. Л. Пастера. – СПб., 1995. – С. 17-19.
3. Астафьева Н.В. Клиника и лечение дифтерии у взрослых // Патогенетические основы лечения инфекционных болезней: Сборник научных работ кафедры инфекционных болезней: Московский стомат. мед. институт им. Н.А. Семашко. – М., 1982. – С. 95-105.
4. Барштейн Ю.А. Патологія органів і систем організму при інфекційних хворобах як компонент їх патогенезу і як ускладнення // Матеріали V з’їзду інфекціоністів України (7-9 жовтня 1998 р., м. Тернопіль). – С. 359-362.
5. Беляева Н.М. Дифтерия у взрослых (патогенез, клиника, классификация, лечение): Автореф. дис… д-ра мед. наук. – М., 1997. – 34 с.
6. Бережнова И.А., Зрячкин Н.И., Елисеев Ю.Ю. и др. Новые критерии оценки тяжести эндотоксикоза у больных дифтерией // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 1998. – № 2. – С. 33-35.
7. Возіанова Ж.І., Сенюк О.Ф., Чепілко К.І. та ін. Стан фагоцитарної та цитокінової систем при дифтерії // Сучасні інфекції. – 2002. – № 4. – С. 73-78.
8. Возианова Ж.И. Дифтерия / Инфекционные и паразитарные инфекции. – В 3-х т. – Т. 1. – К.: Здоров’я, 2000. – С. 199-234.
9. Возіанова Ж.І., Вовк Л.М., Анастасій І.А. Дифтерія у щеплених хворих, які не отримали специфічної терапії // Сучасні інфекції. – 2004. – № 3. – С. 29-34.

10-59: список літератури – в редакції