Проблемы иммунологии в свете доказательной медицины
Доказательная медицина, получившая в последние годы широкое применение, оказалась востребованной в системе здравоохранения в связи со стремительным расширением объема медицинских услуг, развитием новых технологий, резким возрастанием финансовых и материальных затрат на лечение и высокими требованиями к эффективности лечения, к результатам всех видов лечения.
В соответствии с концепцией доказательной медицины, каждое решение врача должно основываться на научных фактах, математически доказанной информации и надежности методик, с одной стороны, и с другой – на математически достоверной информации о лекарствах либо диагностических приемах (Н.В. Верещагин, О.Ю. Реброва, 2000; О.П. Минцер, 2005). Важными составляющими доказательной медицины является правильное планирование исследований, статистическая обработка полученных данных и определение достоверности полученной информации, при этом выделяются четыре уровня достоверности: высокая, умеренная, ограниченная, отсутствие достоверности (О.П. Минцер, 2005).
Единственный способ снизить вероятность ошибки – это применение крупномасштабных исследований с использованием методов метанализа, что в реальной жизни не всегда возможно. Многие медицинские отрасли проходят болезненный этап перехода на позиции доказательной медицины. Это широко обсуждается в специальной литературе, начиная с таких конкретных наук, как анестезиология и реаниматология, и заканчивая таким разделом, как физиотерапия, к которой у больных и врачей неоднозначное отношение – «от полного неприятия до панацеи» в оценке эффективности физиотерапевтического лечения (А.И. Трещинский, Ф.Е. Глумгер, Д.В. Гуляев, 2003; Г.И. Пономаренко, 2004; Д.В. Гуляев, 2004).
Доказательная медицина коснулась не только методов лечения, но и методов диагностики, а также лабораторных исследований, где предусматривается добросовестное и объективное, с использованием современных подходов и статистических методов анализа обследование больного с целью повышения информативности, качества, безопасности, достоверности диагностических исследований (А.А. Кишкун и соавт., 2004).
Сегодня каждая медицинская отрасль, в том числе и иммунология, с учетом своих особенностей разрабатывает собственную методологию и критерии перехода на доказательную медицину.
Развитие иммунологии как раздела фундаментальной биологии неразрывно связано с именем И.И. Мечникова, научные исследования которого представляют классический пример органического сочетания в решении теоретических и прикладных клинических вопросов.
Несмотря на более чем вековую историю развития, иммунология по-прежнему остается во многом не до конца исследованным и независимым разделом биологии и медицины. Практически каждые четверть века происходят качественные революционные изменения в теоретических представлениях и теории иммунологии, начиная с открытия антител и фагоцитоза, клеточных реакций иммунитета, иммунологической толерантности, противоопухолевого надзора, центральных и периферических органов иммунитета, теорий хелпер-супрессорной и идиотипической регуляции и заканчивая представлением о цитокинах, антигенах гистосовместимости и иммунных реакциях Тх-1 и Тх-2 типа, теории аутоиммунитета, вторичных иммунодефицитах (А.А. Ярилин, 2002; P.C. Tayloz et al., 2002; Р.В. Петров, 1982; У. Полл и соавт., 1988; Л. Иегер и соавт., 1999; Р.М. Хаитов, Б.М. Пинегин, 1999). Следовательно, иммунология относится к развивающимся, «молодым» наукам с еще не устоявшимися, часто меняющимися представлениями и теориями, что само по себе радует в плане дальнейшего изучения механизма иммунных реакций, а также роли иммунопатологических реакций в патогенезе, как иммунозависимых, так и иммунонезависимых заболеваний (В.С. Ширинский и соавт., 2000; С.И. Соколов и соавт., 1996). С другой стороны, с позиции клинической иммунологии, прежде всего с позиции доказательной медицины эта постоянная трансформация, изменчивость фундаментальных представлений и механизмов развития становится существенным препятствием для патогенетических обоснований иммунотерапии. Ярким примером диспропорции между реальной клинической практикой и теоретическими иммунопатологическими представлениями является трактовка значения вторичного иммунодефицита и его лечения при аллергических (бронхиальная астма, бронхит, ринит) и аутоиммунных (ревматизм, коллогенозы, тиреоидит) заболеваниях, исследованию которого на протяжении последних 30 лет посвящено сотни тысяч работ и диссертаций (О.А. Насонова, 1998; Л. Иегер, 1996; С.И. Соколов и соавт., 1996; Р.М. Хаитов и соавт., 2002). Одновременно основным базовым препаратом для лечения этих двух разных групп заболеваний были и остаются иммуносупрессивные дозы глюкокортикоидов, которые усугубляют вторичный иммунодефицит, а иммуностимуляторы показали свою, мягко говоря, ограниченную эффективность. Более того, иногда они приводят к активации аутоиммунной и аллергических реакций (Р.М. Хаитов и соавт., 2002; P.C. Taylor et al., 2002). Иммуносупрессивные препараты, применяемые при иммунопатологических процессах, вызывают чаще иммуносупрессию различной степени тяжести, что проявляется клиническим и лабораторным вторичным иммунодефицитом, который, полагают многие авторы, должен коррегироваться иммунотропными препаратами (Р.И. Сепиашвили, 2001; Л.В. Лусс, 2002), в свою очередь, это может стимулировать обострение и рецидив заболевания, то есть возникает порочный круг, а благие намерения и действия врача не разрывают его, напротив, ухудшают ситуацию (Л.И. Лусс, 2002; И.В. Нестерова, Р.И. Сепиашвили, 2000; P.O. Cauwenberge et al., 2001). Аналогичная ситуация наблюдается и в онкологии, когда иммунокоррекция вторичной иммунной недостаточности, возникающей на определенных стадиях онкопроцесса, а также после химио- и лучевой терапии приводит к ускорению роста опухоли вместо теоретически ожидаемой активации иммунной системы и реакций противоопухолевого иммунитета (Н.М. Бережная, В.Г. Чехун, 2005). Таким образом, несовершенство и неполнота наших представлений о реальных механизмах иммунных реакций в организме, отсутствие четкой классификации иммунозависимых заболеваний, неадекватные с точки зрения изученности представления о роли иммунных и иммунопатологических реакций в патогенезе различных заболеваний являются первым и, вероятно, одним из основных препятствий на пути внедрения принципов доказательной медицины в иммунологии.
Еще одним препятствием на пути к доказательной медицине является пресловутая, повсеместно бытующая ситуация в странах бывшего СССР, когда по вине медицинских работников, в первую очередь иммунологов, стремятся стимулировать иммунную систему организма (при этом под иммунной системой подразумевается условное образование типа «иммунитет», и чем выше «иммунитет», тем лучше для больного), а не сложноустроенную полифункциональную многоэтапно реализуемую систему, активация или стимуляция которой приводит к ее дисбалансу и развитию болезней. Ведь никто не говорит об огульной стимуляции эндокринной системы, поскольку это может привести к онкологии эндокринных органов, гипертиреозу, гиперкортицизму и т. д. Никто также не говорит о повсеместной стимуляции ЦНС, поскольку это приводит к наркомании, алкоголизму и психическим заболеваниям. Но почему-то в первую очередь медработники, а затем и больные упорно стремятся стимулировать иммунитет. Непонимание иерархии иммунной системы и сложных механизмов регуляции ее функции, роли ее в патогенезе многих заболеваний, где имеются иммунные нарушения, приводят к дискредитации самой идеи иммунотерапии и коррекции иммунной системы.
Следовательно, на данном этапе развития теоретической и фундаментальной иммунологии основными задачами должно, на мой взгляд, стать, с одной стороны, уточнение механизмов развития иммунных реакций и их роли, а точнее гипер-, гипо- и дисфункции в патогенезе практически всех заболеваний, прежде всего – так называемых иммунозависимых. Причем эта непростая задача усложняется еще и тем, что иммунные процессы, моделируемые и изучаемые in vitro, в условиях организма могут приобрести иную картину по причине тесной функционально-регуляторной взаимосвязи иммунной системы с другими системами организма, в первую очередь с ЦНС и эндокринной системой. Так, структурно-функциональные нарушения нервной системы могут приводить к специфическим изменениям в иммунной системе, получившие название «нейрогенного иммунодефицита» (Г.И. Крыжановский и соавт., 1998; Ю.А. Зозуля, Н.И. Лисяный, 1998).
С другой стороны, для обоснованного применения в клинике с позиций доказательной медицины достижений иммунологии в плане диагностики, иммунотерапии и иммунокоррекции необходима стандартизация и унификация методов иммунологических исследований, используемых как для диагностики и иммуномоноторинга, так и для скрининговой оценки иммунотропного действия препаратов и определения показаний к их применению.
На сегодняшний день первостепенной проблемой является уточнение механизма действия того или иного иммунотропного препарата, поскольку препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, много, к ним, в частности, относятся витамины (С, А, В), микроэлементы, травяные экстракты (Г.Н. Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик, 1997; Р.А. Сепиашвили, 2001). К сожалению, до настоящего времени в силу сложности организации иммунной системы и дискуссионности значения тех или иных иммунных реакций в патогенезе иммунозависимых заболеваний (например, бронхиальной астмы, коллагенозов, диабета, туберкулеза, гепатитов) отсутствуют созданные на основе механизма их действия классификации иммунотропных препаратов, обычно используются классификации по происхождению препаратов, например растительные, экстракты иммунных органов, цитокины, микробные иммуномодуляторы (В.А. Сепиашвили, 2001; И.В. Нестерова, В.А. Сепиашвили, 2000), которые, в принципе, важны, но не определяют механизм действия, не указывают «точку приложения» при введении препарата в организм. Это не только вина тех иммунологов и врачей, которые желают как можно больше препаратов считать иммуностимуляторами, это, возможно, заложено в самой природе иммуноактивных веществ, которые могут обладать плейотропным, убиквитарным действием, более того, действие препаратов зависит от дозы и места нахождения препарата, и, наконец, им может быть присущ каскадный и амплификационный информационный механизм действия (И.П. Ашмаркин, Е.П. Каразеева, Т.В. Лелькова, 2005).
Наконец, некоторые иммунотропные препараты могут оказывать влияние, действуя не прямо на органы и клетки иммунной системы, а опосредованно через нервную систему и вызывать активацию адренергических или серотинергических структур мозга, а те, в свою очередь, влияют на иммунные реакции, о чем известно уже более 30 лет, то есть возможны иммуномодуляторы опосредованного, непрямого действия. По этой причине некоторые авторы предлагают разделить иммунотропные препараты на истинные иммуномодуляторы, которые как in vitro, так и в организме проявляют стимулирующее либо супрессивное действие на определенные иммунные реакции (например, фагоцитоз нейрофилов, пролиферацию лимфоцитов, синтез цитокинов и антител), и иммунотропные вещества непрямого действия, где эффект достигается за счет изменения нейрогуморальной регуляции и антиоксидантного действия, активации метаболических процессов в организме, стимуляции пролиферативных процессов и регенерации и т. д. Аналогичного взгляда в определении понятия «иммунотропные средства» придерживаются и другие авторы, полагая, что сегодня сложно говорить лишь о направлении поиска путей и подходов в решении проблемы классификации иммуномодулирующих препаратов (В.А. Козлов, 2002).
Не менее важной проблемой является определение иммунного статуса и направленности иммунных реакций в организме, оценка всех его важных звеньев, что очень дорого и требует много времени, а быстрые и простые методы, например розеткообразование лимфоцитов, малоинформативны. Учитывая принципы доказательной медицины и стремление к «стандартам» лечения, возникает вполне обоснованный вопрос: нужно ли определять иммунный статус у конкретного больного, поскольку это и дорого, и долго, и недостаточно информативно, а если нужно, то когда и зачем, с какой целью? Открытым остается вопрос о замене дорогостоящих методов оценки иммунного статуса на альтернативные либо согласованные «стандарты» диагностики и лечение заболеваний, о чем сейчас много дискутируют. В этом случае изучение иммунного статуса у конкретного больного и его коррекция выпадут из поля зрения практических врачей, станут только задачей для специальных научных исследований, а необозримое море иммунотропных препаратов окажется невостребованным из-за неясности механизма действия и отсутствия срочного эффекта об их применении либо по причине не включения их в пресловутый стандарт.
Разумеется, все эти вопросы – только часть проблем иммунологии, без обсуждения и решения которых невозможно использовать принцип доказательной медицины в этой науке. Рассматриваемые проблемы требуют более детального обсуждения в публикациях с участием широкого круга специалистов. В первую очередь, требует обсуждения вопрос об оценке иммунного статуса и определении четких показаний к иммунотерапии и ее методам. Не менее важной является проблема использования иммунотропных препаратов, оценка их эффективности и показания к их применению (Н.И. Лисяный, 2003). Сегодня существует достаточно порочная практика, когда на основании небольших исследований в клинике делают громогласные заключения об эффективности того либо иного препарата и практически нет сведений о побочных действиях.
Использование критериев «доказательной медицины» примененительно к иммунотропным препаратам – это общая задача не только иммунологов, но и других специалистов, включая разработчиков лечебных средств. По-видимому, следует проводить, как того требует доказательная медицина, крупные плацебо контролируемые мультицентровые рандомизированные исследования, и только затем могут быть рекомендации к широкому применению (без контроля иммунного статуса) препаратов. Только совместными усилиями можно выработать согласованные рекомендации по их применению, иначе возможно непонимание и неприятие новых методов лечения, недоразумения между аллергологами и клиническими иммунологами и терапевтами. В конечном итоге, это приведет не к расширению, а к ограничению применения иммунотропных препаратов, то есть к самоизоляции и кризису иммунологической доктрины патологии.
Первый шаг в использовании в иммунологии критериев «доказательной медицины» должны сделать сами иммунологи, причем как по унификации методов оценки иммунотропного действия, так и выработке показаний к применению того или иного препарата при иммунозависимой патологии. Проблема унификации методов исследований в иммунологии, а также определение показаний для иммунокоррекции при иммунопатологии – это большая отдельная тема, требующая отдельного рассмотрения в специальных статьях с последующей выработкой унифицированных рекомендаций и стандартов, в которых будут учтены требования доказательной медицины.
Литература
1. Ашмарин И.П., Корозеева Е.П., Лелякова Т.В. Эффективность ультрамалых доз эндогенных биорегуляторов и иммуноактивных соединений // Микробилогия, эпилепсия и иммунология. – 2005. – № 3. – С. 109-116.
2. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. – К.: Наук думка, 2005. – 791 с.
3. Верещагин И.В., Реброва О.Ю. Методы лечения в зеркале доказательной медицины // Лечение нервных болезней. – 2000. – № 1. – С. 33-35.
4. Гуляев Д.В. Место доказательной обоснованной медицины в анестезиологии и интенсивной терапии // Біль, знеболення, інтенсивна терапія. – 2004. – № 2. – С. 63-65.
5. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. – К.: Здоровье, 1994. – 286 с.
6. Зозуля Ю.А., Лісяний М.І. Нейрогенний імунодефіцит при вогнищевих ураженнях головного мозку та його клінічне значення // Журн. АМН України. – 1998. – Т. 8. – № 1. – С. 44-63.
7. Иммунология. // Под ред. У. Полла. – В 3 т. – М.: Мир, 1987-1988. – 1467 с.
8. Петров Р.В. Иммунология. – М.: Медицина, 1982. – 368 с.
9. Клиническая аллергология // Под ред. Р.М. Хаитова. – М.: Медицина, 2002. – 623 с.
10. Клиническая иммунология: Руководство для врачей // Под ред. Е.И. Соколова. – М.: Медицина, 1996. – 272 с.
11. Клиническая иммунология и аллергология // Под ред. Л.И. Иегера. – В 3 т.: Пер.с нем. – М.: Медицина, 1996. – 480 с.
12. Козлов В.Н. Возможные направления в решении проблемы классификации иммуномодулирующих препаратов // Аллергология и иммунология. – 2003. – Т. 4. – № 2. – С. 15-20.
13. Лусс Л.В. Принципы применения иммуномодулирующей терапии у больных с атоническими заболеваниями, протекающими в сочетании с синдромом вторичной иммунной недостаточности // Аллергология и иммунология. – 2002. – Т. 3. – № 1. – С. 159-164.
14. Минцер О.П. Современная клиническая практика в свете доказательной медицины // Ортопедия, травматология и протезирование. – 2005. – № 2. – С. 95-104.
15. Кишкун А.В., Миколедускас В.П., Арсенин С.Л., Коленкин С.М. Что такое доказательная лабораторная медицина с позиций клинической практики? // Клиническая и лабораторная диагностика. – 2004. – № 9. – С. 2-31.
16. Крижановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.Р. Нейроиммунология. – М., 1997. – 297 с.
17. Лисяный Н.И. Проблемы иммунокоррекции и доказательная медицина // Аллергология и иммунология. – 2003. – № 3. – С. 78-79.
18. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Аллергология и иммунология. – 2000. – Т. 1. – № 3. – С. 18-29.
19. Носонова В.А. Современные представления о системных заболеваниях соединительной ткани // Materia Medica. – 1998. – № 3. – С. 3-11.
20. Пономаренко Г.Н. Принципы доказательной медицины в физиотерапии // Вопросы курортологии физиотерапии и леч. физкульт. – 2004 – № 2. – С. 46.
21. Трещинский А.И., Глумгер Ф.С., Гуляев Д.В. Сущность доказательной медицины // Біль, знеболення і інтенсивна терапія. – № 1 – С. 3-15.
22. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: Клиника, диагностика, лечение // Иммунология. – 1999. – № 1. – С. 14-17.
23. Сепиашвили А.И. Иммунотропные препараты:Классификация, проблемы и перспективы // Аллергология и иммунология. – 2006. – Т. 2. – № 1. – С. 39-45.
24. Ширинский В.С., Старостина И.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификация вторичных иммунодефицитов // Аллергология и иммунология. – 2002. – Т. 10. – № 1. – С. 62-71.
25. Ярилин Н.Н. Основы иммунологии. – М.: Медицина, 1999. – 608 с.
26. Taylor P.C., Williems R.O., Maini R.M. Иммунотерапия при ревматоидном артрите // Аллергология и иммунология. – 2002. – Т. 3. – № 3. – С. 233-239.
27. Van Canwenberge P.O., Bachert C., Passalaequa G. et al. Консенсус и лечение аллергического ринита Европейской академии по аллергологии и клинической иммунологии // Аллергология и иммунология. – 2001. – Т. 2. – № 1. – С. 16-38.
