Оксидативний стрес та антиоксиданти в патогенезі та лікуванні COVID‑19

Вивчення біохімії оксидативного стресу є одним із важливих напрямів фундаментальних дослі­джень з медицини, а­дже на молекулярному рівні численні фізіологічні й патологічні процеси в організмі відбуваються за участю реакцій окиснення та відновлення. Окиснення необхідне для отримання енергії та підтримання фізіологічних процесів життєдіяльності, але за певних умов воно спричинює ушко­дження молекул білків, ліпідів, нуклеїнових кислот та інших речовин, що входять до складу структур клітинних мембран і ядер. За запобігання окисному ушко­дженню біологічних макромолекул відповідають антиоксиданти. Підтримання балансу між окиснювальним потенціалом і антиоксидантами є необхідною умовою для нормального функціонування організму.

I. Прооксиданти

вгору

Незважаючи на те, що поняття оксидативного стресу сприймається як негативний феномен, процес біологічного окиснення як сукупність окисно-відновних реакцій за участю кисню є невід’ємною частиною метаболізму та отримання енергії. Організм використовує кисень переважно для окисного фосфорилювання (оксидазний шлях), а також бере участь у пероксидазному, оксигеназному та вільнорадикальному шляхах метаболізму. До 1-3% кисню, що споживається легенями, перетворюється на активні форми кисню. Утворення вільних радикалів відбувається в результаті обмінних процесів дихального ланцюга, фагоцитозу, синтезу простагландинів, цитохрому Р450 та ін. Вільні радикали також утворюються під впливом зовнішніх ­джерел, таких як стрес, особливості харчування, куріння, рентгенівське випромінювання, озон, клімат, забруднення повітря, пестициди та промислові хімікати [10, 16].

Вільні радикали є високо реакційноздатними молекулами (або частинами молекул), що містять неспарений електрон у валентній оболонці на своїй зовнішній орбіталі. Вони можуть віддавати цей електрон або приймати його від інших молекул, діючи як окисник або відновник [16]. Завдяки нестійкий конфігурації вільні радикали вступають у хімічну взаємодію між собою та оточуючими молекулами. В результаті можуть утворюватися інші активні сполуки, а реакції вільнорадикального окиснення стають ланцюговими і розгалуженими. Високий реакційний потенціал мають не лише вільні радикали, а й нерадикальні молекули, які як окиснювачі можуть легко перетворитися на радикали [26]. У формуванні реакційноздатних молекул беруть участь атоми кисню, азоту, хлору та сірки. Приклади реакційноздатних сполук перераховані в таб­лиці 1. Найбільш реакційноздатними сполуками біологічних систем є гідроксильний радикал (OH•) і супер­оксидний радикал (O2•–), який утворюється переважно в мітохондріях як побічний продукт транспорту електронів у дихальному ланцюзі [16].

У фізіологічних концентраціях окиснювачі модулюють клітинні функції за допомогою гомеостатичних окисно-відновних сигнальних каскадів клітин і здатні слугувати месен­джерами для перенесення окисно-відновного сигналу від місця його утворення до місця призначення. З участю окисно-відновних реакцій відбувається багато фундаментальних біологічних процесів, таких як самовідновлення стовбурових клітин, проліферація, гіпоксія, запалення, старіння, пухлиногенез, апоптоз, і багатьох інших. Реактивні форми кисню та азоту, що утворюються в ході кисневого метаболізму, необхідні для регуляції експресії генів, процесів фосфорилювання білків, проникності клітинних мембран, концентрації кальцію в клітинах, транспорту йонів, скорочення м’язів, елімінації мікроорганізмів [35, 39].

У клітині існує баланс між продукуванням реактивних молекул та їх нейтралізацією захисними системами. В нормі цей баланс дещо зміщений на користь прооксидантних умов, забезпечуючи безперервний помірний оксидативний еустрес [16, 39]. Будь-яке порушення цього балансу може призвести до розвитку оксидативного стресу, тобто стану, за якого окиснювальний потенціал зростає до рівня, що загрожує стабільності клітинних структур. При цьому надлишок вільних радикалів ушко­джує структуру ДНК, білків, вуглеводів та ліпідів і, таким чином, порушує фізіологічне функціонування клітини та окисно-відновну передачу сигналів, що призводить до накопичення цитотоксичних сполук, таких як малонілдіальдегід або 4-гідроксиноненал. Оксидативний стрес визначається як дисбаланс між утворенням оксидантів і антиоксидантним захистом на користь оксидантів, що призводить до клітинної дисфункції та ушко­дження тканин. Підвищений і/або тривалий стан оксидативного стресу може завдати серйозної шкоди клітині та навіть спричинити її загибель [16].

Дисбаланс між прооксидантами і системою антиоксидантного захисту лежить в основі патогенезу серцево-судинних, онкологічних, метаболічних захворювань, запалення, патології імунітету та багатьох інших розладів. Вільні радикали можуть накопичуватися в організмі з віком, ініціюючи процеси старіння, а також різні нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, Паркінсона, м’язова дистрофія, атеросклероз та ін. [16].

Серед усіх систем організму легені особливо чутливі до оксидативного стресу порівняно з іншими тканинами через вплив на них вищої концентрації кисню. Не лише кисень, а й екзогенні окиснювачі та забруднювачі збільшують продукування оксидантів і активують утворення вільних радикалів запальними клітинами. У легенях людини ROS можуть генеруватися у результаті кількох шляхів, у тому числі з участю нікотинамідаденіндинуклеотидфосфатоксидази (НАДФН-оксидази), мієлопероксидази, еозинофільної пероксидази, мітохондріального ланцюга транспортування електронів і ксантиноксидази. Крім того, супероксид може реагувати з оксидом азоту з утворенням різних RNS, таких як пероксинітрит, що посилює процеси запалення в легенях [17].

Таким чином, в організмі людини в ході нормального обміну речовин постійно утворюються вільні радикали. Вони мають як позитивні, так і негативні властивості [27].

II. Антиоксиданти

вгору

Антиоксиданти – це ендогенні або екзогенні речовини, які запобігають ушко­дженню біологічних макромолекул або затримують його чи виявляють відновлювальну дію [18]. Антиоксидантами є різні сполуки з різними способами і місцями дії та різними кінцевими ефектами; така різноманітність визначає індивідуальну роль кожного з них в організмі. Антиоксиданти зазвичай класифікують на натуральні і синтетичні. Останні застосовують у промисловості (харчова, фармацевтична промисловість, сільське господарство). Натуральні антиоксиданти можуть бути екзогенними або ендогенними, а останні – ферментативними та неферментативними. Класифікація натуральних антиоксидантів разом із найбільш репрезентативними представниками наведена в таблиці 2. Слід підкреслити, що мережа антиоксидантних ферментів, що взаємодіють між собою, таких як супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза і глутатіонредуктаза, демонструє найефективніший антиоксидантний захист [16].

Більшість антиоксидантів є екзогенними сполуками, отриманими із природних ­джерел, таких як рослини або мінерали [16]. У групі екзогенних антиоксидантів є кілька підгруп, які людина одержує переважно з харчуванням. Це вітаміни A, D, E, C, мінерали (цинк, селен та ін.), рослинні пігменти (каротиноїди) і поліфеноли (ізофлавони). Повноцінна дієта, що містить овочі, фрукти, зернові, трави та спеції, є багатим ­джерелом антиоксидантів.

Антиоксиданти також можуть надходити в організм у вигляді дієтичних добавок. Синтетичні форми антиоксидантів є біоеквівалентними своїм природним формам, наприклад, біовітамін С і хімічно синтезована L-аскорбінова кислота або синтетичний і природний R-α-токоферол. Антиоксидантні ефекти притаманні деяким лікарським препаратам окрім основної терапевтичної дії. Наприклад, каптоприл, що належить до інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) [33], N-ацетилцистеїн [12] або дигідропіридинові антагоністи кальцію [22]. Однак концентрації цих препаратів, що їх використовують у терапії, не завжди забезпечують антиоксидантну активність in vivo [17]. Ємність антиоксидантної системи залежить від забезпечення поживними речовинами, в тому числі вітамінами й мінералами [27].

Як правило, антиоксиданти можуть пригнічувати утворення вільних радикалів, нейтралізувати синглетний кисень, переривати поширення ланцюгових реакцій автоокиснення, перетворювати гідропероксиди або прооксиданти металів на стабільні сполуки, знижувати активність проокиснювальних ферментів та посилювати функцію імунної системи [36]. Антиоксиданти можуть діяти за допомогою різних механізмів, не лише поглинаючи радикали, але й секвеструючи йони перехідних металів, нейтралізуючи активні прооксиданти і посилюючи ендогенний антиоксидантний захист [34].

Антиоксидантам притаманні інші властивості, такі як протизапальна, індукція захисних чинників, інгібування НАДФН-оксидази і ксантиноксидази та регуляція окисно-відновних шляхів передачі сигналу, у тому числі факторів транскрипції та пригнічення полі-АДФ-рибози-1 полімерази. Іншим непрямим шляхом антиоксидантної дії є активація факторів транскрипції, що призводить до стимулювання ендогенних антиоксидантних ферментів [16].

Таким чином, негативні ефекти вільних радикалів в нормі урівноважуються різноманітними захисними реакціями за участю широкого спектра речовин з анти­оксидантними властивостями.

III. Оксидативний стрес у патогенезі COVID-19

вгору

Патогенез вірусних інфекцій пов’язаний зі збільшенням продукування ROS, що проявляється у зниженні антиоксидантної здатності біологічних рідин і підвищеному вмісті похідних окиснення ліпідів і білків у сироватці крові [15].

Вважають, що оксидативний стрес, дисбаланс між прооксидантами й антиоксидантами на користь перших, є головним чинником патогенності SARS-CoV-2 [6]. Відомо, що люди з уже наявним оксидативним стресом, у тому числі особи похилого віку, з ожирінням, серцево-судинними захворюваннями або цукровим діабетом, мають більший ризик розвитку важких форм COVID-19 [43].

Є припущення, що не лише пряма токсична дія SARS-CoV-2, а й спричинений ним оксидативний стрес сам по собі може послаблювати функцію імунної системи, стимулювати продукування прозапальних хемокінів та цитокінів і призводити до запалення та загибелі клітин у хворих на COVID-19 [9].

За результатами дослі­джень оксидативного стресу в разі інфікування SARS-CoV-2 відомо, що на ранній стадії COVID-19 у пацієнтів виявляють нижчі концентрації вільного тіолу в плазмі, ніж у здорових осіб, а також зниження рівня глутатіону, що призводить до зменшення антиоксидантного захисту та сприяє проникненню вірусів у клітини [15, 23, 42]. З поширенням вірусу організмом у результаті його цитотоксичних ефектів розвивається системна реакція, яка зумовлює більшість клінічних симптомів. Надмірні імунні та запальні реакції можуть призводити до цитокінового шторму, поліорганної недостатності, порушень згортання крові та автоімунних процесів [11, 15].

Поєднання надлишкового утворення ROS, оксидативного стресу і гіперзапалення внаслідок інфікування SARS-CoV-2 може спричинити ушко­дження ендотеліального шару, що зрештою призводить до ендотеліальної дисфункції. Ендотеліальна дисфункція, ініційована SARS-CoV-2-інфекцією, підвищує ризик тяжкого перебігу гострого COVID-19, ускладнень після COVID-19 та розвиток тривалого COVID-19, може сприяти хронічному запаленню, тромбозу, атеро­склерозу та ушко­дженню легень із віддаленими наслідками [5, 20].

Маловідомим є феномен, коли лікування парацетамолом сприяє посиленню оксидативного стресу. Деякі дослідники звертають увагу на небажані прояви терапії парацетамолом, який широко використовують для зниження температури і полегшення симптомів за вірусних захворювань. Хоча цей препарат вважають безпечним, він метаболізується за рахунок споживання глутатіону та може поглиблювати оксидативний стрес у випадку COVID-19. Цей тип біохімічних змін може знижувати противірусний захист або погіршувати перебіг захворювання, особливо в пацієнтів із дисфункцією печінки [2].

Таким чином, у разі інфікування SARS-CoV-2 виникає оксидативний стрес та послаблення антиоксидантного захисту. У пацієнтів із COVID-19 оксидативний стрес пов’язаний із посиленням та подовженням цитокінового шторму, коагулопатії та клітинної гіпоксії, розвитком автоімунних ускладнень [6]. На додаток оксидативний стрес запускає противірусну імунну відповідь, надлишок якої також може призвести до цитокінового шторму та важкого запалення [8].

IV. COVID-19 і антиоксиданти

вгору

Відомо, що багато природних антиоксидантів виявляють противірусну дію. Наприклад, деякі поліфеноли мають високу спорідненість до основних білків SARS-CoV-2, таких як спайковий білок, РНК-залежна РНК-полімераза, папаїноподібна протеаза та 3-хімотрипсиноподібна протеаза [32]. Важливо, що ці ключові білки беруть участь у розпізнаванні, транскрипції та реплікації SARS-CoV-2 клітиною-хазяїном [4]. Різноманітні ефекти природних антиоксидантів (кверцетину та його похідних, флавоноїдів ізобавахалкону і скутеллареїну, поліфенолів псоралідину і мірицетину) проти коронавірусу охоплюють зниження експресії білка нуклеокапсиду N та інгібування 3C-подібної протеази (ферменту, відповідального за реплікацію SARS-CoV-2), а також білка гелікази [16, 25].

Мішенями впливу антиоксидантів також є оксидативний стрес, який відіграє ключову роль у патогенезі коронавірусної хвороби. Позитивний потенціал антиоксидантів у лікуванні COVID-19 виявлено серед усіх груп їх екзогенних представників [16].

Вітамін А є важливим фактором забезпечення цілісності бар’єра та нормальної диференціації епітеліальних тканин, посилює секрецію муцину в дихальних шляхах. Він здатний поліпшувати функцію антигенного неспецифічного імунітету слизової оболонки та діє як протизапальний засіб. Вітамін А регулює кількість і функцію природних кілерів і підтримує фагоцитарну й окислювальну активність макрофагів, фенотипову диференціацію Th1/Th2 і розвиток Т-клітин. Ретинол знижує продукування інтерлейкіну 2 (IL-2) та фактора некрозу пухлини-α (TNF-α) Th1-клітинами, таким чином зберігаючи нормальну гуморальну Th2-відповідь. Також вітамін А підтримує синтез антитіл В-клітинами [19] і може бути корисним для інфікованих SARS-CoV-2 пацієнтів, а­дже здатен пригнічувати запальні процеси, спричинені COVID-19, шляхом регуляції мітоген-активованої протеїнкінази 1 і 14, IL-10, рецептора епідермального фактору росту, протеїнкінази С β-типу, молекули міжклітинної адгезії 1 та каталази [18, 30].

Дефіцит вітаміну А є поширеним чинником ризику підвищеної сприйнятливості до спричинених вірусами інфекцій дихальних шляхів. Добавки вітаміну А у людей із його дефіцитом знижують частоту інфікування Mycoplasma pneumoniae, що є поширеною поствірусною вторинною бактеріальною інфекцією у разі COVID-19. З урахуванням потенційних побічних ефектів вітаміну А його доцільно використовувати для лікування COVID-19 у людей, які страждають від недоїдання, або тих, у кого є ознаки дефіциту зазначеного вітаміну [19].

Вітамін С бере участь у проліферації і диференціації імунних клітин, модулює регуляцію генів В- і Т-клітин, діє як потужний антиоксидант, відіграє життєво важливу роль у захисті від токсичності супероксидів, особливо в епітеліальних клітинах легень. Він поглинає ROS, знижує утворення окисних радикалів і впливає на активацію ядерного фактора каппа В (NFκB – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) у нейтрофілах, а також інгібує шляхи, залучені в утворення нейтрофільних позаклітинних пасток, розвиток тромбоваскуліту та цитокінового шторму. Крім того, вітамін С здатен пригнічувати вироблення лактату. Це може мати велике значення, оскільки у важкохворих пацієнтів із COVID-19 підвищується концентрація лактату в сироватці крові та у тканинах. Лактат погіршує функцію імунної системи, зменшуючи вироблення інтерферону (INF) типу I та обмежуючи кліренс вірусу [14, 18, 38].

Аскорбінова кислота опосередковує запалення та відіграє важливу роль у регуляції експресії системних і лейкоцитарних цитокінів, а також регулює окисно-відновні клітинні сигнальні каскади тіолумісних білків, оскільки вони чутливі до змін окисно-відновного потенціалу в Т-клітинах. Вона більше впливає на клітинну імунну відповідь, ніж на гуморальну. Вітамін С відіграє значну роль у регуляції синтезу INF-1 під час імунної відповіді за вірусної інфекції. Є дослі­дження щодо здатності вітаміну С пригнічувати реплікацію вірусу SARS-CoV-2. Застосування аскорбінової кислоти поліпшує прогноз у пацієнтів із гострим респіраторним дистрес-синдромом [38]. Цікаво, що більшість ссавців можуть синтезувати вітамін С in vivo, за винятком людини. Людина також не здатна накопичувати вітамін С, тому люди постійно потребують надхо­дження аскорбінової кислоти ззовні [27].

Вітамін D має не лише антиоксидантні, а й протизапальні та імуномодулювальні властивості, а­дже впливає на активність Т-лімфоцитів, опасистих клітин, антигенпрезентувальних клітин і здатен пригнічувати надмірну запальну відповідь шляхом зниження рівнів IgE, прозапальних цитокінів ІL-6, -17 та інших медіаторів запалення. Вважають, що ці імуномодулювальні ефекти вітаміну D можуть захистити від інфікування SARS-CoV-2 або зменшити тяжкість COVID-19 [1].

Специфічною по відношенню до SARS-CoV-2 роллю вітаміну D вважають регуляцію АПФ-2 ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). SARS-CoV-2 зв’язується з поверхнею клітин-хазяїв через кілька рецепторів (АПФ-2, нейропілін-1, AXL і комплекси антитіло–рецептор Fcγ). Спайковий білок S зазнає конформаційного перетворення від попереднього злиття до постзлиття за допомогою протеаз (фурин, TMPRSS2 [transmembrane protease serine 2, трансмембранна протеаза серину] і катепсини). SARS-CoV-2 приєднується до клітинного рецептора АПФ-2, який містить інтегральний мембранний білок, і після транскрипції переміщується на поверхню клітини за допомогою N-кінцевого сигнального пептиду та зв’язується за допомогою С-кінцевого трансмембранного домену. Коли рецептор-зв’язувальний домен починає з’єднуватися з кінчиками однієї частки АПФ-2, починається проникнення вірусу [1].

АПФ-2 є важливим регулятором РААС, а рецептор АПФ-2 є частиною подвійної системи РААС, що складається з осей АПФ–Ang-II-AT1R (angiotensin IItype 1 receptor) і АПФ-2–Ang-(1-7)-MasR (angiotensin-(1-7)-Mas receptor). Активована вісь АПФ–Ang-II-AT1R може призвести до безлічі проблем зі здоров’ям, у тому числі спричинити прозапальні та профібротичні ефекти в дихальній системі, судинну дисфункцію, фіброз міокарда, нефропатію, а також порушення секреції інсуліну та підвищену резистентність до нього. Існує гіпотеза, що в разі інфікування SARS-CoV-2 знижується активність АПФ-2, що призводить до накопичення токсичного ангіотензину II, що, своєю чергою, може спричинити порушення регуляції РААС у бік посиленої вазоконстрикції. Активація осі AПФ-2-Ang-(1-7)-MasR, з іншого боку, виявляє протизапальний, антифібротичний, антиоксидантний ефекти, а також захисну дію щодо судинної функції, фіброзу, нефропатії та резистентності до інсуліну. Таким чином, баланс між цими двома осями може впливати на відповідь у разі COVID-19 [21].

Вітамін D є негативним ендокринним модулятором РААС і пригнічує експресію та продукування реніну. Він може індукувати активність осі АПФ-2–Ang-(1-7)/MasR і інгібувати ренін і вісь АПФ–Ang-II-AT1R, тим самим збільшуючи експресію та концентрацію АПФ-2, MasR і Ang-(1-7) та виявляючи потенційну захисну дію проти гострого ураження легень/гострого респіраторного дистрес-синдрому [31].

Таким чином, націлювання на порушену регуляцію РААС і АПФ-2 за допомогою вітаміну D вважали потенційним терапевтичним підходом у боротьбі з COVID-19 на початку пандемії. Вітамін D також допомагає стримувати вірус, гальмуючи проникнення та реплікацію SARS-CoV-2 за допомогою багатьох механізмів, таких як зменшення кількості прозапальних і збільшення кількості протизапальних цитокінів, активація природних антимікробних пептидів і захисних клітин, таких як макрофаги, які можуть знищити SARS-CoV-2 [21].

Результати дослі­джень застосування вітаміну D для профілактики або лікування COVID-19 у своїй більшості мають значні обмеження, такі як невеликі розміри вибірки або відсутність рандомізації та/або сліпого аналізу. Крім того, у цих дослі­дженнях брали участь учасники з різними ступенями тяжкості COVID-19, використовували різні дози та добавки вітаміну D з різним складом, застосовували різні супутні ліки та оцінювали різні кінцеві точки результатів випробувань. Усі ці чинники ускладнюють порівняння результатів різних дослі­джень. Тому з точки зору доказової медицини немає достатніх підстав для того, щоб рекомендувати використання вітаміну D для профілактики або лікування COVID-19. Водночас немає обґрунтованих причин, щоб заперечувати це [7].

Натепер постійна нестача вітаміну D є одним із патологічних станів, що вражає понад 1 млрд людей та поширеність якого зростає в усьому світі [24]. Численні обсерваційні когортні дослі­дження свідчать про те, що люди з низьким рівнем вітаміну D мають підвищений ризик інфікування SARS-CoV-2 і гірші клінічні результати після інфікування (наприклад, вищу летальність), тому виявлення та лікування дефіциту вітаміну D є особливо актуальною темою під час спалахів спричиненої SARS-CoV-2 захворюваності.

Вітамін Е – жиророзчинний антиоксидант, здатний захищати клітини від ушко­дження, спричиненого ROS. Він модулює функцію Т-клітин, безпосередньо впливаючи на цілісність їхніх мембран, передачу сигналу та поділ клітин, а також опосередковано – через медіатори запалення, такі як простагландин E2 і прозапальні цитокіни, що утворюються в інших імунних клітинах. Крім того, вітамін Е бере участь у синтезі антитіл і фагоцитозі. Модуляція імунної функції вітаміном Е має клінічне значення, оскільки впливає на сприйнятливість організму до респіраторних інфекцій. Нові дані свідчать про те, що не лише α-токоферол, а й інші форми вітаміну Е, у тому числі інші токофероли, а також токотрієноли можуть виявляти потужну імуномодулювальну дію [29].

Мікроелементи – це харчові компоненти, які в невеликих кількостях відіграють ключову роль у гомеостазі імунної системи в контексті вірусних захворювань. Вони переважно діють як каталізатори ферментативних реакцій. Дослі­дження виявили потужний зв’язок між дисбалансом рівнів мікроелементів (наприклад, заліза, цинку, міді, селену, магнію) і тяжкістю COVID-19 [13].

Особливості порушення обміну заліза в разі COVID-19 полягають у розвитку анемії запалення, зниженні рівнів сироваткового заліза (гіпоферемія), трансферину і насичення трансферину, а також підвищенні рівнів сироваткового феритину (гіперферитинемія), гепсидину, ліпокаліну-2, каталітичного заліза та розчинного рецептора трансферину (у пацієнтів, що потребують лікування у відділенні інтенсивної терапії). Припускають сприяння проникненню вірусу з боку мембранного рецептора трансферину, а лактоферин, навпаки, може поліпшувати природний захист, запобігаючи проникненню вірусу та/або його реплікації. Рівні сироваткового заліза та феритину, гепсидину і співвідношення феритину/трансферину є прогностичними чинниками ризику госпіталізації, тяжкого перебігу та пов’язаної з COVID-19 смертністю [41].

Мідь є незамінним мікроелементом під час процесів дихання, захисту від вільних радикалів та підтримання імунної регуляції завдяки тому, що входить до складу купроферментів. Мідь впливає на функцію імунної системи кількома різними шляхами. Ці впливи охоплюють активацію функції моноцитів, нейтрофілів і макрофагів, а також природних кілерів. Цей мікроелемент також важливий для утворення і активації IL-2, проліферації і диференціації Т-клітин і синтезу антитіл. Дефіцит міді може призвести до нейтропенії та імуносупресії. Інактивація вірусів, у тому числі SARS-CoV-2, буквально відбувається не тільки на мідних поверхнях, Cu2+ також знижує інфекційну здатність SARS-CoV-2 у клітинах ссавців [40]. Було запропоновано призначати добавки міді (в межах рекомендованих рівнів) хворим на COVID-19 із низьким умістом цього мікроелементу. Однак дозування слід ретельно контролювати, оскільки надмірні рівні міді можуть призводити як до нейродегенеративних захворювань, так і до патології розвитку нервової системи [3].

Магній – важливий мінерал, необхідний для активації різноманітних ферментів і фізіологічних функцій під час регуляції метаболізму, вазомоторної функції та скорочення м’язів. Магній позитивно впливає на запалення і зменшує продукування цитокінів і каскад коагуляції, сприяє антиоксидантній і протизапальній дії у разі ушко­дження легень. Оскільки внутрішньоклітинний вільний магній регулює функції природних кілерів і цитотоксичних Т-клітин, зниження його рівня може призвести до порушення запрограмованої клітинної смерті цих імунних клітин. Субклінічний дефіцит магнію пов’язаний з ослабленням імунної системи [37].

Селен є мікрокомпонентом селенопротеїнів, необхідних для функціонування імунної системи та окисно-відновного гомеостазу. Глутатіонпероксидаза-1 (GPx1), цитозольний селенофермент із противірусними властивостями, вважають важливим антиоксидантним захистом від ROS. Цей селенопротеїн каталізує перетворення пероксиду водню до молекул води і, зокрема, бере участь у протекції від респіраторних вірусних інфекцій. Є докази взаємодії GPx1 з основною протеазою SARS-CoV-2, 3-хімотрипсиноподібною протеазою, яка є важливою для реплікації вірусу. Ця взаємодія залежить від забезпечення організму селеном [18]. Селен також модулює активність вро­дженого й адаптивного імунітету шляхом регуляції продукування INF-α, -β та -γ, впливаючи на функції та диференціацію природних кілерів і Т-клітин, а також на синтез антитіл. Дефіцит селену підвищує ризик і вірулентність спричинених вірусами легеневих інфекцій унаслідок аномальної імунної відповіді і надмірного вироблення цитокінів. Корекція вмісту селену в людей із його дефіцитом може бути обґрунтованим компонентом лікування COVID-19 [19].

Цинк – важливий мікроелемент, що модулює функції приблизно 2000 ферментів і 750 факторів транскрипції, залучених у різні біологічні та фізіологічні процеси, у тому числі імунітет, ріст і розвиток. Цинк має низку прямих і непрямих противірусних властивостей. Наприклад, піролідиндитіокарбамат – іонофор Zn – інгібує РНК-залежний фермент РНК-полімерази, який сприяє реплікації SARS-CoV-2. Також цинк підтримує цілісність імунних бар’єрів завдяки своїй функції кофактора в металоферментах. Посилює цитотоксичну активність природних кілерів і підтримує функції, ріст, проліферацію і диференціацію клітин вро­дженого імунітету, Т-клітин, продукування цитокінів Th1-клітинами і розвиток регуляторних Т-клітин. Цинк бере участь у активації білка комплементу та продукуванні INF-γ. Виявляє протизапальні властивості шляхом модуляції вивільнення цитокінів та інгібування передавання сигналів NF-κB. Бере участь у виробленні антитіл, переважно IgG [19].

У літературі описані опосередковані механізми захисної ролі цинку в разі COVID-19. Тоді як SARS-CoV-2 може погіршувати мукоциліарний кліренс і підвищувати ризик розвитку вірусних і бактеріальних інфекцій, цинк може поліпшувати мукоциліарний кліренс шляхом покращення морфології війок і збільшення частоти їх биття. Цей елемент також може підтримувати цілісність і бар’єрну функцію респіраторного епітелію, підвищуючи його антиоксидантну активність і посилюючи регуляцію білків щільного з’єднання, таких як клаудин-1 і щільний контакт-1. Крім того, цинк може бути корисним у випадку бактеріальної коінфекції у разі пнев­монії, оскільки здатен пригнічувати ріст Streptococcus pneumoniae завдяки модуляції марганцевого гомеостазу бактерій [18].

Ліпоєва кислота здатна зменшувати оксидативний стрес за рахунок регенерації інших антиоксидантів і хелатування йонів металів, а також може пригнічувати активацію NF-κB, фактора запальної транскрипції. Крім того, α-ліпоєва кислота знижує активність домену дезінтегрину і металопротеази-17 (adisintegrin and metalloproteinase domain 17, ADAM17), також відомої як фермент, що перетворює TNF-α. Нижча активність ADAM17 може зменшувати виділення АПФ-2 і тяжкість COVID-19. Α-ліпоєва кислота може підвищувати внутрішньоклітинний рН шляхом активації Na+/K+-АТФази. Своєю чергою, вищий внутрішньоклітинний pH може перешко­джати проникненню SARS-CoV-2 у клітини. Крім того, α-ліпоєва кислота здатна активувати піруватдегідрогеназу та знижувати рівень лактату в сироватці крові [18].

Гесперидин – глікозидний флавоноїд, найбільше міститься у цитрусових, виявляє свою дію шляхом посилення клітинного антиоксидантного захисту. Крім того, гесперидин чинить помірну протизапальну дію, пригнічуючи продукування цитокінів шляхом зменшення активації сигнального каскаду NF-κB. Гесперидин може зменшувати реплікацію вірусу грипу і SARS, його розглядали як кандидата для блокування взаємодії SARS-CoV-2 з рецепторами АПФ-2 або для інгібування його реплікації. Завдяки своїй протизапальній активності гесперидин пригнічує секрецію прозапальних цитокінів, зменшуючи таким чином ймовірність розвитку цитокінового шторму [15].

Кверцетин – безвуглеводний флавоноїд, який переважно міститься в овочах і фруктах і є найбільш вивченою фітохімічною речовиною, коли мова йде про оцінку біологічних ефектів флавоноїдів. Кверцетин діє як поглинач вільних радикалів, віддаючи 2 електрони окисненим речовинам, які відновлюються, тому було запропоновано використовувати цю антиоксидантну активність кверцетину в синергії з вітаміном С для лікування COVID-19. Вітамін С має здатність захищати молекулу флавоноїду, перетворюючи його окиснену хінонову форму після дії поглинача вільних радикалів. За механізмом дії кверцетин безпосередньо інгібує основну протеазу коронавірусу і піриновий домен інфламасоми NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3), що міститься у макрофагах. Гесперидин і кверцетин взаємодіють з основною протеазою SARS-CoV-2 на різних амінокислотах його сайту активації, що може свідчити про те, що вони виявляють синергічну противірусну дію [15].

Тіолові препарати, які вважають муколітиками, також мають потужні антиоксидантні та протизапальні властивості. Вони чинять антибактеріальну дію проти різноманітних бактерій і можуть бути ефективною стратегією проти вірусних інфекцій, що свідчить про можливу роль тіолів у лікуванні COVID-19. Пероральний і внутрішньовенний глутатіон, а також попередники глутатіону, такі як N-ацетилцистеїн, або препарати, що містять тіолову частину (ердостеїн), можуть слугувати новим терапевтичним підхідом до блокування NF-κB і лікування цитокінового шторму та респіраторного дистресу, що їх спостерігають у пацієнтів із коронавірусною пневмонією [5].

Ємність антиоксидантної системи залежить від забезпечення поживними речовинами, в тому числі вітамінами та мінералами.

У промислово розвинених країнах і країнах, що розвиваються, на дефіцит нутрієнтів страждає понад 2 млрд людей різного віку, особливо вагітних і дітей віком до 5 років. Дефіцит заліза, фолієвої кислоти, цинку, йоду і вітаміну А є одним з найпоширеніших у світі і сприяє вищій захворюваності та смертності. Дефіцит мікроелементів прискорює розпад мітохондрій і розвиток пов’язаних зі старінням дегенеративних захворювань. Водночас у клінічній практиці дефіцит мікроелементів можна визначати за допомогою надійних і підтвер­джених біомаркерів. Запобігання дефіциту мікроелементів має вирішальне значення у підтриманні оптимального рівня здоров’я, і цього можна досягти за допомогою дієтичних підходів і харчових добавок [28].

Таким чином, антиоксиданти самі по собі навряд чи зможуть повністю запобігти коронавірусній хворобі, але вони сприяють зниженню її ризику та зменшенню тяжкості наслідків. Однак слід уникати невибіркового використання антиоксидантів, оскільки за певних умов і в певних дозах деякі з них можуть стати прооксидантами. Типовим прикладом є аскорбінова кислота, яка у високих дозах і в присутності йонів перехідних металів, таких як залізо й мідь, може набувати проокиснювальних властивостей [8].

Міжнародні керівництва з ведення COVID-19 не містять прямих рекомендацій із застосування антиоксидантів [7]. Але пандемія і пов’язані з нею надзвичайно потужні дослідницькі ініціативи нагадали лікарям-практикам про актуальний виклик клінічної медицини – дефіцит нутрієнтів (вітамінів і мінералів), який варто мати на увазі, виявляти та корегувати.

Висновки

вгору

1. В процесі обміну речовин в організмі людини постійно утворюються вільні радикали, негативні ефекти яких у нормі урівноважуються різноманітними захисними реакціями за участю широкого кола речовин з антиоксидантними властивостями. Більшість антиоксидантів є екзогенними сполуками, які надходять в організм із природних ­джерел.
2. У разі інфікування SARS-CoV-2 виникає оксидативний стрес та послаблення антиоксидантного захисту. Позитивний потенціал антиоксидантів у лікуванні COVID-19 виявлено щодо всіх груп їх екзогенних представників.
3. Ємність антиоксидантної системи залежить від забезпечення поживними речовинами, водночас на дефіцит нутрієнтів страждає понад 2 млрд людей у світі.
4. В умовах спалахів спричинених SARS-CoV-2 захворювань варто пам’ятати про виявлення та корекцію дефіцитних станів у пацієнтів із метою зниження тяжкості перебігу коронавірусної хвороби.

Список літератури

1. Ashique S, Gupta K, Gupta G, Mishra N, Singh SK, Wadhwa S, et al. Vitamin D-A prominent immunomodulator to prevent COVID-19 infection. Int J Rheum Dis. 2023 Jan;26(1):13-30. doi: 10.1111/1756-185X.14477.

2. Bertolini A, van de Peppel IP, Bodewes FAJA, Moshage H, Fantin A, Farinati F, et al. Abnormal Liver Function Tests in Patients With COVID-19: Relevance and Potential Pathogenesis. Hepatology. 2020;72(5):1864-1872. doi: 10.1002/hep.31480.

3. Caitlin A. Connor DAOM PGDip AMP EHP-C. A Theory on the Impact of Copper and Micronutrients Against COVID-19 in Humans. International Journal of Infection Prevention. 2021;1(3):1-8. https://doi.org/10.14302/issn.2690-4837.ijip-21-4015.

4. Cannalire R, Cerchia C, Beccari AR, Di Leva FS, Summa V. Targeting SARS-CoV-2 Proteases and Polymerase for COVID-19 Treatment: State of the Art and Future Opportunities. J Med Chem. 2022;65(4):2716-2746. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01140.

5. Cazzola M, Rogliani P, Salvi SS, Ora J, Matera MG. Use of Thiols in the Treatment of COVID-19: Current Evidence. Lung. 2021;199(4):335-343. doi: 10.1007/s00408-021–00465-3.

6. Cecchini R, Cecchini AL. SARS-CoV-2 infection pathogenesis is related to oxidative stress as a response to aggression. Med Hypotheses. 2020;143:110102. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110102.

7. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available from: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (last accessed 11.01.2024).

8. DE Flora S, Balansky R, LA Maestra S. Antioxidants and COVID-19. J Prev Med Hyg. 2021;62(1 Suppl 3): E34–E45. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2021.62.1S3.1895.

9. Delgado-Roche L, Mesta F. Oxidative Stress as Key Player in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) Infection. Arch Med Res. 2020;51(5):384-387. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

10. Ebrahimi M, Norouzi P, Aazami H, Moosavi-Movahedi AA. Review on oxidative stress relation on COVID-19: Biomolecular and bioanalytical approach. Int J Biol Macromol. 2021;189:802-818. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2021.08.095.

11. Ehrenfeld M, Tincani A, Andreoli L, Cattalini M, Greenbaum A, Kanduc D, et al. Covid-19 and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2020;19(8):102597. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102597.

12. Ezeriņa D, Takano Y, Hanaoka K, Urano Y, Dick TP. N-Acetyl Cysteine Functions as a Fast-Acting Antioxidant by Triggering Intracellular H2S and Sulfane Sulfur Production. Cell Chem Biol. 2018;25(4):447-459.e4. doi: 10.1016/j.chembiol.2018.01.011.

13. Fakhrolmobasheri M, Mazaheri-Tehrani S, Kieliszek M, Zeinalian M, Abbasi M, Karimi F, Mozafari AM. COVID-19 and Selenium Deficiency: a Systematic Review. Biol Trace Elem Res. 2022 Sep;200(9):3945-3956. doi: 10.1007/s12011-021–02997-4.

14. Farjana M, Moni A, Sohag AAM, Hasan A, Hannan MA, Hossain MG, Uddin MJ. Repositioning Vitamin C as a Promising Option to Alleviate Complications associated with COVID-19. Infect Chemother. 2020;52(4):461-477. doi: 10.3947/ic.2020.52.4.461.

15. Fazio S, Affuso F, Bellavite P. A Review of the Potential Roles of Antioxidant and Anti-Inflammatory Pharmacological Approaches for the Management of Mild-to-Moderate Symptomatic COVID-19. Med Sci Monit. 2022;28: e936292. doi: 10.12659/MSM.936292.

16. Flieger J, Flieger W, Baj J, Maciejewski R. Antioxidants: Classification, Natural Sources, Activity/Capacity Measurements, and Usefulness for the Synthesis of Nanoparticles. Materials (Basel). 2021;14(15):4135. doi: 10.3390/ma14154135.

17. Fois AG, Paliogiannis P, Sotgia S, et al. Evaluation of oxidative stress biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis and therapeutic applications: a systematic review. Respir Res. 2018;19(1):51. doi: 10.1186/s12931-018–0754-7.

18. Foshati S, Mirjalili F, Rezazadegan M, Fakoorziba F, Amani R. Antioxidants and clinical outcomes of patients with coronavirus disease 2019: A systematic review of observational and interventional studies. Food Sci Nutr. 2022;10(12):4112-25. doi: 10.1002/fsn3.3034.

19. Gasmi A, Tippairote T, Mujawdiya PK, Peana M, Menzel A, Dadar M, et al. Micronutrients as immunomodulatory tools for COVID-19 management. Clin Immunol. 2020 Nov;220:108545. doi: 10.1016/j.clim.2020.108545.

20. Georgieva E, Ananiev J, Yovchev Y, Arabadzhiev G, Abrashev H, Abrasheva D, et al. COVID-19 Complications: Oxidative Stress, Inflammation, and Mitochondrial and Endothelial Dysfunction. Int J Mol Sci. 2023 Oct 4;24(19):14876. doi: 10.3390/ijms241914876.

21. Getachew B, Tizabi Y. Vitamin D and COVID-19: Role of ACE2, age, gender, and ethnicity. J Med Virol. 2021 Sep;93(9):5285-5294. doi: 10.1002/jmv.27075.

22. Godfraind T. Antioxidant effects and the therapeutic mode of action of calcium channel blockers in hypertension and atherosclerosis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005;360(1464):2259-72. doi: 10.1098/rstb.2005.1774.

23. Hati S, Bhattacharyya S. Impact of Thiol-Disulfide Balance on the Binding of Covid-19 Spike Protein with Angiotensin-Converting Enzyme 2 Receptor. ACS Omega. 2020;5(26):16292-16298. doi: 10.1021/acsomega.0c02125.

24. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: approaches for diagnosis, treatment, and prevention. Rev Endocrine Metabolic Dis. 2017; 18(2): 153-165.

25. Jo S, Kim S, Shin DH, Kim MS. Inhibition of SARS-CoV 3CL protease by flavonoids. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020;35(1):145-151. doi: 10.1080/14756366.2019.

26. Jones DP. Radical-free biology of oxidative stress. Am J Physiol Cell Physiol. 2008;295(4): C849-68. doi: 10.1152/ajpcell.00283.2008.

27. Kawamura T, Muraoka I. Exercise-Induced Oxidative Stress and the Effects of Antioxidant Intake from a Physiological Viewpoint. Antioxidants (Basel). 2018;7(9):119. doi: 10.3390/antiox7090119.

28. Kiani AK, Dhuli K, Donato K, Aquilanti B, Velluti V, Matera G, Iaconelli A, Connelly ST, Bellinato F, Gisondi P, Bertelli M. Main nutritional deficiencies. J Prev Med Hyg. 2022 Oct 17;63(2 Suppl 3): E93-E101. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2022.63.2S3.2752.

29. Lewis ED, Meydani SN, Wu D. Regulatory role of vitamin E in the immune system and inflammation. IUBMB Life. 2019;71(4):487-494. doi: 10.1002/iub.1976.

30. Li R, Wu K, Li Y, Liang X, Tse WKF, Yang L, Lai KP. Revealing the targets and mechanisms of vitamin A in the treatment of COVID-19. Aging (Albany NY). 2020;12(15):15784-15796. doi: 10.18632/aging.103888.

31. Musavi H, Abazari O, Barartabar Z, Kalaki-Jouybari F, Hemmati-Dinarvand M, Esmaeili P, Mahjoub S. The benefits of Vitamin D in the COVID-19 pandemic: biochemical and immunological mechanisms. Arch Physiol Biochem. 2023;129(2):354-362. doi: 10.1080/13813455.2020.1826530.

32. Paraiso IL, Revel JS, Stevens JF. Potential use of polyphenols in the battle against COVID-19. Curr Opin Food Sci. 2020;32:149-155. doi: 10.1016/j.cofs.2020.08.004.

33. Paseban M, Niazmand S. The Comparison of Antioxidant Effect of Aspirin, Metformin, Atorvastatin and Captopril Co-administration in the Heart and Kidney Tissues of Diabetic Rats. Iran J Pharm Res. 2021;20(1): e124470. https://doi.org/10.22037/ijpr.2019.112004.13481.

34. Perron NR, Brumaghim JL. A Review of the Antioxidant Mechanisms of Polyphenol Compounds Related to Iron Binding. Cell Biochem Biophys 2009;53:75-100. https://doi.org/10.1007/s12013-009–9043-x.

35. Radi R. Oxygen radicals, nitric oxide, and peroxynitrite: Redox pathways in molecular medicine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(23):5839-5848. doi: 10.1073/pnas.1804932115.

36. Rajendran P, Nandakumar N, Rengarajan T, Palaniswami R, Gnanadhas EN, Lakshminarasaiah U, et al. Antioxidants and human diseases. Clin Chim Acta. 2014;436:332-47. doi: 10.1016/j.cca.2014.06.004.

37. Ramezani-Jolfaie N, Eftekhar E, Dadinasab M, et al. The effect of vitamin D and magnesium supplementation on clinical symptoms and serum inflammatory and oxidative stress markers in patients with COVID-19: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2023;24:87. https://doi.org/10.1186/s13063-023–07107-4.

38. Rs N, Reddy MVNJ, Batra S, Srivastava SK, Syal K. Vitamin C and its therapeutic potential in the management of COVID19. Clin Nutr ESPEN. 2022;50:8-14. doi: 10.1016/j.clnesp.2022.05.026.

39. Sies H. Hydrogen peroxide as a central redox signaling molecule in physiological oxidative stress: Oxidative eustress. Redox Biol. 2017;11:613-619. doi: 10.1016/j.redox.2016.12.035.

40. Sobczyk MK, Gaunt TR. The Effect of Circulating Zinc, Selenium, Copper and Vitamin K₁ on COVID-19 Outcomes: A Mendelian Randomization Study. Nutrients. 2022; 14(2):233. https://doi.org/10.3390/nu14020233.

41. Suriawinata E, Mehta KJ. Iron and iron-related proteins in COVID-19. Clin Exp Med. 2023 Aug;23(4):969-991. doi: 10.1007/s10238-022–00851-y.

42. van Eijk LE, Tami A, Hillebrands JL, den Dunnen WFA, de Borst MH, van der Voort PHJ, et al. Mild Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Is Marked by Systemic Oxidative Stress: A Pilot Study. Antioxidants (Basel). 2021;10(12):2022. doi: 10.3390/antiox10122022.

43. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

Oxidative stress and antioxidants in the pathogenesis and treatment of COVID-19

S. G. Opimakh

State organization «National institute of phthisiology and pulmonology named ater F. G. Yanovsky, National Academy of medical sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Abstract

The process of metabolism in the human body is accompanying with free radicals production. Various protective reactions involving a wide range of substances with antioxidant properties balanced their negative effects. Most antioxidants are exogenous and obtained from natural sources. When infected with SARS-CoV-2, oxidative stress and a weakening of antioxidant protection occur. There is a positive potential of antioxidants for the treatment of COVID-19 among all groups of their exogenous representatives. Billions of people in the world have nutrient deficiencies, which is a negative factor in the course of COVID-19. In the conditions of outbreaks of diseases caused by SARS-CoV-2, it is worth remembering to identify and correct deficient conditions in patients in order to reduce the severity of the course of the coronavirus disease.

Key words: COVID-19, oxidative stress, free radical, antioxidants