Герпесвірусні інфекції у імунокомпетентних осіб

Герпесвірусні агенти традиційно вважають опортуністичними патогенами, тобто здатними зумовлювати реактивовані форми інфекції виключно у імунокомпрометованих осіб.
Принциповими етіологічними чинниками імуносупресії, що здатна опосередковувати реактивацію латентних або персистувальних герпесвірусів, вважають СНІД, вживання деяких лікарських засобів (цитостатики, глюкокортикоїди, препарати моноклональних антитіл), алкоголізм, наркоманію, променеву терапію, лейкози, апластичну анемію та первинні імунодефіцити (спадкові і природжені хвороби імунної системи).
Однак останнім часом отримано чимало наукових повідомлень про розвиток тяжких герпесвірусних уражень внутрішніх органів і ЦНС у імунокомпетентних пацієнтів, тобто в осіб з нормальним імунним статусом, що суперечить усталеним поглядам і потребує певного перегляду загальноприйнятої концепції, що стосується розуміння патогенезу інфекцій, зумовлених герпетичними агентами.
Пропонована робота присвячена критичному аналізу публікацій за останні 10 років, у яких наведено опис випадків реактивованих герпесвірусних інфекцій у пацієнтів з нормальним імунним статусом. Наведені відомості висвітлюють невідомі аспекти патогенезу та шляхи оптимізації діагностики і лікування герпесвірусних інфекцій людини.

Загальна характеристика герпесвірусів

Ці віруси належать до родини Herpesviridae, мають опортуністичні властивості, характеризуються значним поширенням і пантропізмом. Це складні ДНК-вмісні агенти, які мають ікосаедральний тип симетрії капсиду; середній розмір віріону становить близько 100-200 нм (рис. 1). На сьогодні відомо 8 видів патогенних для людини герпесвірусів, які здатні спричинити антропонозні захворювання з переважним аерозольним механізмом передачі інфекції (див. таблицю).
Герпесвірусам притаманна складна стратегія паразитування у сприйнятливому організмі, що передбачає можливість формування латентної, персистувальної або реактивованої форм інфекції залежно від умов, в яких реалізується біологічна програма збудника. Згідно з класичними уявленнями, латентний стан вірусу або персистенція відбуваються в імунокомпетентному організмі, який здатен реалізувати ефективну імунну відповідь проти збудника, що здійснює активну репродукцію дочірніх віріонів. Однак у імунокомпрометованих пацієнтів, організм яких не в змозі здійснити належний імунний нагляд за ендогенним патогеном, розвиваються реактивовані форми інфекції, що призводять до тяжких клінічних наслідків. Непоодинокі повідомлення про розвиток реактивованих форм герпесвірусних інфекцій у цілком імунокомпетентних осіб, отримані останнім часом, суперечать усталеним поглядам на стратегію паразитування цих інфекційних агентів у людському організмі. Така ситуація потребує спеціального аналізу нагромадженої інформації про випадки реактивації герпесвірусів у осіб із нормальним імунним статусом, що може допомогти поглибити розуміння походження цих вірусних уражень і удосконалити наявні діагностичні та терапевтичні стратегії.

Герпесвірусні ураження ЦНС у імунокомпетентних осіб

Більшість видів герпесвірусів володіють вираженим нейротропізмом, тому ураження ЦНС є однією з найпоширеніших форм реактивованої інфекції у імунокомпрометованих пацієнтів, наприклад у хворих на СНІД або реципієнтів органів і тканин. Однак, як свідчать наукові повідомлення, тяжкі герпесвірусні нейроінфекції можуть також розвиватися в осіб з нормальним імунним статусом.

Зокрема, K. Druschky, J. Walloch зі співавт. (2000) описали випадок хронічного менінгоенцефаліту в імунокомпетентної пацієнтки. Діагноз було встановлено на підставі виявлення ДНК парвовірусу в біоптаті мозку та ДНК EBV в спинномозковій рідині (СМР) [25].
Відповідно до цього, D. Francisci, A. Sensini зі співавт. (2004) повідомили про випадок гострого геморагічно-некротичного енцефаліту EBV-етіології з летальним наслідком у дорослого імунокомпетентного чоловіка. Діагноз було верифіковано на підставі результатів досліджень ПЛР з виділенням ДНК EBV у біоптаті тканини головного мозку [28]. E. Isaacson, C.A. Glaser зі співавт. (2005) навели описання клінічних випадків виявлення ДНК HHV-6 в СМР у 4 імунокомпетентних осіб, хворих на гострий енцефаліт [37]. C.H. Trabue, K.C. Bloch (2008) опублікували повідомлення про випадок розвитку менінгоенцефаліту, асоційованого з HHV-6, у імунокомпетентного пацієнта, який в анамнезі мав цукровий діабет. Діагноз обґрунтовано завдяки виявленню лімфоцитарного плеоцитозу та ідентифікації зразків ДНК HHV-6 в СМР за допомогою ПЛР [78].
M. Sanefuji, S. Ohga зі співавт. (2009) описали випадок тяжкого менінгоенцефаломієліту, асоційованого з EBV. Діагноз було встановлено на підставі виявлення великої кількості копій ДНК EBV під час дослідження СМР за допомогою ПЛР. Терапія ганцикловіром сприяла вираженому позитивному клінічному ефекту [66].
F. Frantzidou, F. Kamaria та співробітники Департаменту мікробіології (2008) повідомили про численні випадки асептичного менінгіту й енцефаліту, спричинених герпесвірусами та ентеровірусами в імунокомпетентних осіб похилого та літнього віку. Діагноз обґрунтовували на підставі результатів клінічних і лабораторних досліджень, зокрема ПЛР, які свідчили, що ентеровіруси в поєднанні з HSV-1 є основними етіологічними чинниками енцефаліту в зазначеної категорії пацієнтів [30].
R. Spiegel, D. Miron (2009) розглянули клінічний випадок менінгоенцефаліту, зумовленого реактивованою VZV-нейроінфекцією, яка розвинулася через 10 років після відповідного щеплення. Діагноз було підтверджено завдяки виявленню ДНК VZV в СМР за допомогою ПЛР та використання додаткових методів дослідження, зокрема МРТ головного мозку, яка дала змогу візуалізувати ознаки васкуліту церебральних судин [71]. E. Denes, L. Magy зі співавт. (2004) опублікували повідомлення про випадок герпесвірусного енцефаломієліту у імунокомпетентного пацієнта. Діагноз хвороби було підтверджено на підставі виявлення ДНК HHV-6 в СМР за допомогою ПЛР [24].
A. Rigamonti, S. Usai зі співавт. (2005) описали випадок CMV-асоційованого поперечного мієліту у чоловіка віком 73 років. Результати досліджень СМР вказували на системне запалення ЦНС, а MРТ-знімки продемонстрували вогнище гіпоінтенсивного в Т1- і гіперінтенсивного сигналу в Т2-зважених зображеннях в ділянці між С7 та Тh2. Крім того, зазначено підвищений вміст специфічних IgG у СМР [63]. C.A. Fux, S. Pfister зі співавт. (2003) повідомили про випадок поперечного мієліту як ускладнення CMV-інфекції у імунокомпетентних пацієнтів. Діагноз первинної цитомегаловірусної інфекції було підтверджено на підставі виявлення CMV-антигенемії та високих титрів IgM і IgG до CMV в сироватці крові. За даними досліджень СМР було встановлено плеоцитоз, але дані ПЛР виявилися негативними [31].

Герпесвірусні інфекції травної системи у імунокомпетентних пацієнтів

Герпесвірусні інфекції травної системи є частими ускладненнями цитостатичної хіміотерапії у пацієнтів з онкологічними захворюваннями й автоімунною патологією, однак є численні повідомлення про розвиток клінічно маніфестних уражень травного тракту у пацієнтів з нормальним імунним статусом.

Зокрема, J. Ranamathan (2001) повідомив про випадок езофагіту HSV-1 етіології у імунокомпетентного пацієнта. Діагноз було підтверджено на підставі результатів ендоскопії (пухка гіперемійована слизова оболонка та численні виразки) й імуногістохімічного аналізу біоптатів стравоходу з ідентифікацією ДНК HSV-1 [60].
Y.Н. Lin, C.J. Yeh зі співавт. (2010) описали випадок розвитку повторних епізодів CMV-коліту з подальшим формуванням мегаколона в імунокомпетентного чоловіка похилого віку. Діагноз було підтверджено на підставі імуногістохімічного аналізу біоптатів товстої кишки, отриманих під час колоноскопічного дослідження [46].
T. Himoto, F. Goda зі співавт. (2009) опублікували повідомлення про випадок гастриту, асоційованого з CMV, у пацієнта з нормальним імунним статусом, діагноз якого було підтверджено на підставі результатів біопсії слизової оболонки шлунка, виконаної під час фіброгастроскопічного дослідження [36].
M.L. Abbo зі співавт. (2007) повідомили про випадок блискавичної відмови печінки, спровокованої реактивованою HSV-1-інфекцією, у імунокомпетентного чоловіка похилого віку з подальшим розвитком внутрішньосудинної коагулопатії та септичного шоку. Діагноз верифіковано за результатами виявлення в біоптатах печінки ДНК HSV-1 за допомогою ПЛР in situ та антигенів цього збудника імуноферментним методом, а також під час імуногістохімічного дослідження [1].
O. Ak, O. Uygur Bayramiсli зі співавт. (2007) описали випадок гепатиту, асоційованого з HSV-1-інфекцією, у імунокомпетентної жінки, що супроводжувався формуванням множинних вогнищ некрозу в паренхімі органа і появою специфічних герпетичних висипань на слизових оболонках та шкірі [2].
D. Carter, D. Olchovsky зі співавт. (2006) повідомили про клінічний випадок цитомегаловірусного коліту в імунокомпетентної жінки похилого віку. Діагноз ґрунтувався на результатах гістологічних методів досліджень з виявленням цитомегалічних клітин, ідентифікацією специфічного антигену та високого титру IgM до CMV в периферійній крові [13].
M. Petrova, M. Muhtarova зі співавт. (2006) опублікували повідомлення про випадки хронічного гепатиту, асоційованого з EBV, у імунокомпетентних пацієнтів. Діагноз підтверджували на підставі результатів серологічних досліджень, а також виявлення ДНК EBV за допомогою ПЛР у всіх пацієнтів [57].
C. Vujacich, G. Vidiella зі співавт. (2006) під час проведення ретроспективного аналізу відомостей історій хвороб пацієнтів, які проходили лікування в клініці інфекційних хвороб Буенос-Айреса в період з 1999 по 2004 р., підтвердили діагноз герпесвірусної інфекції (здебільшого CMV і EBV) у 73 імунокомпетентних дорослих з проявами лихоманки, астенії, лімфомоноцитозом, підвищеним рівнем трансаміназ, гепатомегалією, лімфаденопатією і фарингітом (за підвищеним рівнем специфічних IgM або методом парних сироваток) [81].
А. Maiorana, Baccarini зі співавт. (2003) навели описання 11 випадків CMV-інфекцій у імунокомпетентних осіб, які проявлялися діареєю, епігастральним болем, шлунково-кишковим дискомфортом. Діагноз було підтверджено гістологічним (цитомегалічні клітини з феноменом «совиного ока») й імуногістохімічним методами [47].
W.R. Suter, J. Neuweiler зі співавт. (2000) повідомили про розвиток гіпертрофічного гастриту, подібного до такого при хворобі Менетріє (рис. 3), у імунокомпетентного 34-річного пацієнта, у якого вдалося досягнути вилікування завдяки застосуванню специфічних противірусних препаратів [73].
J.L. Estival, P. Debourdeau зі співавт. (2001) повідомили про випадок спонтанного портального тромбозу, асоційованого з реактивованою цитомегаловірусною інфекцією, у імунокомпетентної особи. В анамнезі – періоди підвищення температури тіла, збільшення лімфатичних вузлів, шкідливі звички (куріння) та застосування оральної контрацепції. Клінічні аналізи виявили підвищений рівень ферментів печінки в сироватці крові, а за даними ультрасонографії зазначено частковий портальний тромбоз. Діагноз CMV-інфекції було підтверджено на підставі результатів ПЛР сироватки крові (вірусемія). Після проведеного курсу антикоагулянтами хвора повністю одужала. Автори припускають, що у разі ушкодження ендотелію СMV поводить себе як асоційований фактор, який запускає каскад розвитку тромбозу глибоких вен [26].
Z.A. Kanafani, A.I. Sharara зі співавт. (2004) описали клінічний випадок гострого апендициту в імунокомпетентного пацієнта, який розвинувся на тлі первинної EBV-інфекції, однак в тканині ураженого червоподібного відростка було ідентифіковано антигени CMV [39].
F.N. Khan зі співавт. (2009) описали у імунокомпетентного юнака віком 19 років випадок CMV-ентериту, що імітував хворобу Крона. Лікування ганцикловіром продемонструвало високу клінічну ефективність [40].
M. Lempinen, L. Halme (2009) провели дослідження біоптатів кишечнику, отриманих від 82 пацієнтів після трансплантації нирок, 49 хворих із хронічною нирковою недостатністю та 53 імунокомпетентних осіб, у яких спостерігали симптоми вірусного ураження травного тракту. CMV-позитивні зразки було ідентифіковано в 68% пацієнтів після трансплантації, у 31% хворих, які перебували на діалізі, та в 45% імунокомпетентних осіб, що свідчить про відсутність статистично значущої різниці у поширеності реактивованих CMV-інфекцій кишечнику у пацієнтів з імуносупресією та нормальним імунним статусом, однак вірусне навантаження все-таки виявилося більшим в імунокомпрометованих осіб [43].

Герпесвірусні ураження дихальної системи у імунокомпетентних осіб

Ураження дихальної системи є однією з типових форм реактивованої герпесвірусної інфекції як у імунокомпрометованих пацієнтів, так і в осіб з нормальним імунним статусом. Частіше за все формується так званий інтерстиційний пневмоніт, в основі розвитку якого – процес лімфоцитарної інфільтрації інтерстицію легенів з подальшим різким погіршенням дифузії газів внаслідок стовщення альвеоло-капілярної мембрани. На рентгенівських знімках зазначають характерні затемнення у вигляді сітчастих структур, так званого матового скла, або (рідше) плямистих вогнищ переважно в нижніх частках легенів (рис. 4).
Зокрема, T.H. Mogensen, C.S. Larsen (2006) описали випадок тяжкої асептичної пневмонії, спричиненої реактивацією вірусу оперізувального лишаю, в двох пацієнтів з нормальним імунним статусом [52].
Відповідно до цього, C.V. Reyes, J.R. Bolden зі співавт. (2009) повідомляють про випадок пневмонії, спричиненої HSV-1, у імунокомпетентної жінки, у якої відзначали виражену позитивну клінічну динаміку на тлі лікування ацикловіром [61].
У той самий час, C. Costa, M. Bergallo зі співавт. (2009) розглянули випадок гострого респіраторного дистрес-синдрому, асоційованого з HHV-7, у імунокомпетентного пацієнта. Діагноз було підтверджено результатами ПЛР бронхоальвеолярних змивів і біоптатів уражених ділянок легенів [19].
B.A. Cunha зі співавт. (2009) повідомили про випадок тяжкої позалікарняної пневмонії, зумовленої CMV, у імунокомпетентного пацієнта [22]. A.M. Jones зі співавт. (2001) описали випадки пневмонітів, сричинених VZV, у пацієнтів з нормальним імунним статусом, які, зважаючи на тяжкість стану, потребували лікування в реанімаційних відділеннях стаціонарів [38]. D. Siret, V. David (2002) опублікували повідомлення про випадок тяжкої CMV-пневмонії у імунокомпетентного новонародженого і виражений позитивний ефект від лікування специфічним противірусним засобом – ганцикловіром [70]. A. Miyazato, H. Kishimoto та співавт. (2001) описали випадок HSV-1-бронхопневмонії в пацієнта з нормальним імунним статусом [50]. Подібно до цього, J. Merk, F.X. Schmidt (2005) повідомили про розвиток тяжкого HHV-6-пневмоніту в імунокомпетентної жінки [48]. У той самий час, K. Yamamoto, T. Yoshikawa та співавт. (2005) у 19 (79,2%) із 24 імунокомпетентних пацієнтів з клініко-рентгенологічною картиною пневмоніту верифікували реактивовану HHV-7-інфекцію завдяки кількісному дослідженню біопсійних зразків ураженої легеневої тканини за допомогою ПЛР [83]. G. Alvarez-Uria та співавт. (2008) повідомили про розвиток герпесвірусного трахеобронхіту, ускладненого полібактеріальною пневмонією, у пацієнта з нормальним імунним статусом [4]. Нещодавно з’явилася публікація A. Beby-Defaux та співавт. (2009), в якій наведено відомості про розвиток тяжкого пневмоніту та інших органних уражень, зумовлених вірусом вітряної віспи, у імунокомпетентного пацієнта.
B. Tarp, J. Kelsen зі співавт. (2001) провели аналіз документації у ВІЛ-інфікованих осіб та імунокомпетентних пацієнтів з аномально частими випадками синуїтів. За даними серологічних досліджень, у частини пацієнтів (ВІЛ-інфікованих) виявляли ДНК герпесвірусів 1 та 8 типів, EBV і CMV в аспіраті приносових пазух, у імунокомпетентних осіб – HHV-6. Це свідчить про персистенцію герпесвірусів в пазухах та їх виділення під час носового дихання у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із синуїтами в анамнезі, що не є характерним для синуїтів у осіб з нормальним імунним статусом. Однак, як показали результати дослідження, ця особливість не поширюється на HHV-6-інфекцію у цілком імунокомпетентних осіб. Основною причиною зазначених відмінностей може бути безконтрольна репродукція низки герпесвірусів, яка, як правило, відбувається активніше в імунокомпрометованих осіб [76].
Результати систематичного огляду, проведеного P.I. Rafailidis та співавт. (2008), показали, що з 1950 по 2007 р. в науковій періодичній літературі опубліковано 89 статей, присвячених описанню 290 клінічних випадків різних органних уражень у імунокомпетентних осіб (в тому числі вірусних пневмонітів), зумовлених CMV. Ці відомості свідчать про те, що реактивована CMV-інфекція досить часто формується у пацієнтів із нормальним імунним статусом [59].
Можливо, шляхи патогенезу герпесвірусних пневмонітів допоможуть зрозуміти роботи, присвячені вивченню імунітету при мікобактеріозах, збудники яких також є внутрішньоклітинними патогенами, а при ураженні легенів, яке вони спричинюють, формується лімфоцитарна інфільтрація. Так, R. Vankayalapati, B. Wizel зі співавт. (2001) провели оцінку імунних чинників (зокрема продукції цитокінів мононуклеарами периферійної крові), що сприяють захисту від Micobacterium avium complex (MAC), в групі пацієнтів з легеневою MAC та контрольній групі здорових пацієнтів з проявами реакції гіперчутливості після шкірної проби. Як виявилося, у пацієнтів з MAC мікобактерії стимулювали продукцію моноцитами вищих концентрацій ІЛ-10, але нижчих – інтерферона-γ (ІФН-γ), ІЛ-12 та фактора некрозу пухлин альфа (ФНП-α), порівняно з контрольною групою. Альвеолярні макрофаги продукували ФНП-α та ІЛ-10 у відповідь на MAC, що, своєю чергою, пояснює посилене вироблення цитокінів в легенях у пацієнтів із захворюваннями, спричиненими цим патогеном. Отримані відомості свідчать, що ІФН-γ, ФНП-α та ІЛ-12 сприяють захисту від MAC, тоді як ІЛ-10 опосередковує стан імуносупресії [80].

Герпесвірусні інфекції як етіологічний чинник онкозахворювань у імунокомпетентних пацієнтів

Онкогенні властивості герпесвірусів дотепер є добре відомими і вивченими. Зокрема, встановлено, що EBV спричинює лімфому Беркітта (рис. 5), назофарингеальну карциному, В-клітинні лімфоми і рак шлунка, HHV-6 – низку Т-клітинних лімфом, а HHV-8 – саркому Капоші. CMV у поєднанні з онкогенними штамами папіломавірусів бере участь в індукції раку шийки матки.

P.A. Chabay, E.N. De Matteo зі співавт. (2002) вивчили вміст латентного EBV методом імуногістохімічного маркування, гібридизації in situ та ПЛР у тканинних зразках неходжкінських лімфом, отриманих ретроспективно від 32 пацієнтів дитячого віку з Аргентини. Результати серологічних досліджень та виявлення ДНК EBV були позитивними в 11 (31%) зразках, що свідчить про можливість асоціації EBV із розвитком неходжкінської лімфоми у імунокомпетентних дітей з Аргентини [15].
B. Kim, Y.K. Jeon зі співавт. (2009) опублікували повідомлення про випадок саркоми Капоші, асоційованої з герпесвірусною інфекцію, в комбінації з рідкісним ускладненням у вигляді гемофагоцитарного синдрому у імунокомпетентного пацієнта 62 років. Під час дослідження біоптатів лімфатичних вузлів було виявлено ДНК HHV-8 за допомогою ПЛР. На тлі лейкопенії (після лікування преднізолоном), гемолітичної анемії, тромбоцитопенії, лихоманки у хворого розвинулися прояви ниркової недостатності. Після внутрішньовенного введення імуноглобулінів та плазмаферезу стан хворого покращився, проте зберігалася інфільтрація лімфатичних вузлів гістіоцитами, а ДНК HHV-8 виявляли в біоптатах слизової оболонки шлунка, легенів, печінки. Це перший описаний випадок поліорганного ураження, зумовленого HHV-8, що включає саркому Капоші у поєднанні з гемофагоцитарним синдромом у ВІЛ-негативного імунокомпетентного пацієнта [41].
S. Yokoi, T. Iizasa зі співавт. (2006) опублікували повідомлення про клінічний випадок лейоміосаркоми у жінки з нормальним імунним статусом, діагноз якої підтвердився на підставі виявлення ДНК вірусу EBV в тканині пухлини через 4 роки після клінічно маніфестної первинної інфекції EBV [85].
C.F. Li, H. Ye зі співавт. (2006) повідомили про випадок HHV-8-асоційованого плазмобластного варіанта полісистемної хвороби Кастельмана у ВІЛ-негативного імунокомпетентного пацієнта 61 року. Зокрема під час дослідження біоптатів пахвового лімфатичного вузла було виявлено плазмобластну інфільтрацію з вузловими скупченнями плазмобластів. Крім того, діагноз було верифіковано на підставі виявлення IgM до HHV-8-асоційованого ядерного антигену й ідентифікації вірусного ІЛ-6 [45].
A. Santon Roldan, S. De San Jose зі співавт. (2002) провели дослідження з виявлення HHV-8-інфекції у імунокомпетентних пацієнтів. За даними досліджень, HHV-8-асоційований з усіма епідеміологічними формами саркоми Капоші у цих хворих [67].
J. Biagi, R.G. MacKenzie зі співавт. (2000) описали клінічний випадок первинної лімфоми Ходжкіна з ураженням ЦНС у імунокомпетентного пацієнта, якого попередньо лікували від гіпертироїдизму. Гістологічно було виявлено класичну вузлову форму пухлини Ходжкіна; спостерігали непрямі ознаки вірусної інфекції [11].
S.T. Chang зі співавт. (2007) дослідили 58 пацієнтів з підозрою на хронічну вірусну інфекцію, серед яких, за даними цитоморфологічного дослідження, двоє страждали на плазмобластому, четверо – на плазмоцитому. Серед виявлених пухлин 4 були асоційовані з EBV [16].
J.A. van Laar, C.M. Buysse зі співавт. (2002) описали 2 випадки блискавичного інфекційного мононуклеозу та вірусіндукованого гемофагоцитозу в імунокомпетентних юнаків. За результатами ПЛР встановлено високий рівень ДНК EBV в сироватці крові. Після проведеної гормональної (кортикостероїди) та антивірусної (ацикловір) терапії один пацієнт почав швидко одужувати, а інший – помер без ознак позитивної відповіді на отримане лікування. Автори пропонують контроль клінічного курсу блискавичного інфекційного мононуклеозу в імунокомпетентних осіб шляхом виділення ДНК EBV та швидким курсом кортикостероїдів і противірусної терапії у разі високого вірусного навантаження [79].
І, нарешті, W. Au, A. Pang зі співавт. (2004) описали 39 випадків EBV-позитивних лімфом у імунокомпетентних осіб, продемонструвавши кореляцію між величиною вірусного навантаження і стадією хвороби, рівнем молочнокислої дегідрогенази, тривалістю життя пацієнтів [7].

Ураження очей герпесвірусної етіології у пацієнтів з нормальним імунним статусом

Ураження очей герпесвірусного походження, особливо спричинені EBV, HHV-6 і HHV-7, все ще залишаються досить частою, однак недооціненою патологією як у імунокомпрометованих, так і в імунокомпетентних пацієнтів. При цьому можуть розвиватися кератит (при HSV-1), увеїт (при CMV-, EBV-, HHV-6- і HHV-7-інфекціях), хореоретиніт з відшаруваннями сітківки (здебільшого при VZV- та CMV-інфекціях), неврит зорових нервів (при VZV- та HHV-6-інфекціях) а іноді навіть панофтальміт, що може стати показанням до виконання хірургічної енуклеації ураженого очного яблука (рис. 6).
Зокрема C. Costagliola, M.R. Romano зі співавт. (2009) описали випадок активації CMV-інфекції у імунокомпетентної дівчинки з ураженням сітківки ока [20]. S. Chee, K. Bacsal (2008) описали випадок увеїту, зумовленого CMV, в імунокомпетентних пацієнтів на тлі попередньо підвищеного внутрішньоочного тиску. За даними лабораторних досліджень (ПЛР) встановлено, що 24 пацієнти мали позитивні результати виявлення ДНК СМV, однак лише у 12 з них зазначали негативні результати ПЛР-діагностики після лікування ганцикловіром під час повторного обстеження, а решта 9 пацієнтів потребували продовження лікування [18]. L.A. van Boxtel, A. van der Lelij зі співавт. (2007) опублікували 7 випадків однобічного хронічного увеїту з рецидивним перебігом, зумовленого СМV, у осіб з нормальним імунним статусом. Для дослідження використовували методи повного офтальмологічного огляду, серологічні дослідження внутрішньоочної рідини. За допомогою ПЛР виділено ДНК СМV у внутрішньоочній рідині. Всі інші лабораторні показники були в межах норми; жодних інших етіологічних чинників увеїту не було ідентифіковано [78]. M.S. Benz, J.S. Glaser (2003) опублікували повідомлення про випадок швидкопрогресуючого некрозу сітківки в імунокомпетентних осіб, спричиненого VZV. Діагноз було підтверджено на підставі виявлення вірусу за допомогою камерного парацентезу. Автори дійшли висновку, що прогресуючий некроз сітківки, спровокований VZV, може розвиватися не лише у пацієнтів з імунодефіцитом, але й у імунокомпетентних осіб [10].
E. Miserocchi, G. Modorati (2005) розглянули випадок гострого некрозу сітківки в 45-річного чоловіка, що скаржився на різке зниження зору в правому оці протягом місяця. Хворий отримував ганцикловір через підозру на наявність ретиніту СМV-етіології. Однак, за результатами вірусологічного дослідження рідини камер ока, було підтверджено інфекцію HSV-1 за появою характерної цитопатичної дії в культурі чутливих клітин [49].
P. Gain, C. Chiquet та співавт. (2002) спостерігали випадок асоціації енцефаліту та синдрому гострого некрозу сітківки, зумовленого HSV-1, у пацієнта з нормальним імунним статусом. Діагноз захворювання було підтверджено за допомогою ПЛР. Пацієнту було призначено фоскавіром, і вже через 6 тиж спостерігали негативні результати ПЛР СМР, однак прояви синдрому однобічного гострого некрозу сітківки зберігалися [32].
M.A. Saidel, J. Berreen зі співавт. (2005) повідомили про рідкісне ускладнення у вигляді білої плями на сітківці та розвиток ретиніту CMV-етіології у чоловіка похилого віку з нормальним імунним статусом, який страждав на цукровий діабет. Діагноз підтвердився на підставі результатів ПЛР з виявленням зразків ДНК CMV in vitro [65].
S.D. Pendergast, J. Werner (2000) методом ПЛР дослідили 75 зразків (35 – сльозної рідини та 40 – склоподібного тіла), які взяли у імунокомпетентних пацієнтів з клінічними проявами вірусного ураження очей, яким проводили хірургічні втручання. Отримані результати порівнювали з результатами ПЛР із видоспецифічними праймерами CMV, EBV, HSV-1 та серологічних тестів, зокрема виявлення молекул специфічних IgM в сироватці крові. Було встановлено, що чутливість до CMV становить 0,08, а до VZV – 0,03 у. о. Цим було продемонстровано високий ступінь взаємовідповідності між результатами дослідження крові і зразків середовищ ока, отриманих хірургічним шляхом [56].
N. Assy, H. Gefen зі співавт. (2007) спостерігали випадок CMV-інфекції в імунокомпетентного чоловіка, яка набула блискавичного перебігу після виконаної спленектомії. У хворого зазначено позитивну CMV-антигенемію, високий лімфоцитоз, масивну печінково-синусоїдальну інфільтрацію та запалення сітківки. Виконана спленектомія з приводу вираженої спленомегалії, що загрожувала розвитком внутрішньої кровотечі, порушила імунний захист від наявної вірусної інфекції, зумовивши блискавичний перебіг захворювання [6].

Ураження шкіри і слизових оболонок, зумовлені герпесвірусними агентами у імунокомпетентних осіб

Хронічні або атипово тяжкі гострі форми уражень шкіри, спричинених VZV та HSV-1, добре відомі як своєрідні маркери імунодефіцитних хвороб; їх часто виявляють у пацієнтів зі СНІДом або у хворих, що тривало вживають імуносупресивні засоби. Однак часто подібні ускладнення реєструють у імунокомпетентних осіб.
Зокрема, C. De Vivo, M.G. Bansal зі співавт. (2001) повідомили про випадок конкуруючої інфекції, зумовленої HSV-1 та VZV, що проявлялася епізодичними спалахами інфекції в одному й тому ж V2 дерматомері в імунокомпетентного пацієнта [23]. S. Schunemann зі співавт. описали випадки субклінічної активації вірусу оперізувального лишаю/вітряної віспи у імунокомпетентних осіб віком до 50 років та імунокомпрометованих пацієнтів, зокрема хворих на СНІД [68]. T. Oskay, A. Karademir зі співавт. (2003) описали клінічний випадок ураження шкіри у вигляді везикулярної та пустульозної висипки, спричиненої CMV-інфекцією, у імунокомпетентного пацієнта [53]. K.A. Giehl, E. Muller-Sander зі співавт. (2008) дослідили 20 імунокомпетентних пацієнтів з клінічно маніфестною інфекцією, зумовленою одночасним ураженням одного й того самого сенсорного нервового вузла вірусами VZV та HSV-1. Методом ПЛР у всіх випадках було підтверджено наявність ДНК VZV та HSV-1 в уражених ділянках шкіри [33]. J.D. Kriesel, S.L. Spruance зі співавт. (2005) повідомили про розвиток рецидивної інфекції, спричиненої HSV-2, з ураженням геніталій в імунокомпетентного чоловіка, причому збудник проявляв резистентність до специфічних медикаментів – ацикловіру та пенцикловіру [42].

Герпесвірусні інфекції у імунокомпетентних дітей

Періоди внутрішньоутробного розвитку і раннього дитинства є критичними щодо виникнення тяжких реактивованих форм герпесвірусних інфекцій, що можна пояснити більшою поширеністю спадкових і природжених імунодефіцитів серед дитячого населення порівняно з дорослими. Крім того, варто враховувати можливість стану так званого фізіологічного імунодефіциту в дітей, імунна система яких є незрілою і протягом перших років життя зазнає активного становлення. Насьогодні є низка повідомлень про розвиток реактивованих форм герпесвірусної інфекції у дітей з нормальним імунним статусом.
M. Portolani, M. Pecorari зі співавт. (2002) опублікували повідомлення про клінічний випадок розвитку тяжкої енцефалопатії на тлі реактивованої інфекції, зумовленої HHV-6, у 6-річної дитини з нормальним імунним статусом. Діагноз було підтверджено на підставі виявлення геному HHV-6 в СМР як на початку, так і під час рецидиву хвороби, а також з урахуванням підвищеного рівня специфічних IgG в сироватці крові під час першого обстеження [58].
M. Andreoni, L. Sarmati зі співавт. (2002) описали випадки первинної HHV-8-інфекції у імунокомпетентних дітей віком 1-4 років, асоційованої з макулопапульозною висипкою на шкірі на тлі лихоманки. Результати серологічних досліджень, ПЛР крові та слини були позитивними у більшості таких дітей [5].
M. Shimizu, K. Ohta зі співавт. (2006) повідомили про випадок тривалої профузної діареї на тлі інфекції травного тракту, асоційованої з CMV, у імунокомпетентного хлопчика, що було підтверджено результатами ПЛР з виділенням ДНК CMV в слизовому шарі шлунка та дванадцятипалої кишки. В отриманих біоптатах виявляли виражену лімфоцитарну і гістіоцитарну інфільтрацію [69].
J. Takeyama, D. Abukawa зі співавт. (2007) повідомили про випадок швидкопрогресуючого тяжкого гастроентериту у дитини 3 років, асоційованого з CMV-інфекцією. Діагноз було підтверджено завдяки виявленню IgG та IgM до антигенів CMV в сироватці крові. Під час дослідження біоптатів слизової оболонки шлунка та кишківнику гістологічно виявлено картину еозинофільного гастроентериту й ознаки CMV-інфекції (цитомегалічні клітини) [74].
J. Franco, R. Fernandes зі співавт. (2009) описали клінічний випадок гострого панкреатиту, асоційованого з вірусом оперізувального герпесу, у 6-річної дитини з нормальним імунним статусом. Діагноз було підтверджено на підставі результатів лабораторних та інструментальних досліджень: даних КТ підшлункової залози, підвищеного рівня амілази в сироватці крові та позитивних серологічних досліджень, виконаних методом парних сироваток [29].
H.H. Park, M.H. Lee зі співавт. (2004) опублікували повідомлення про випадок конкуруючої реактивації HSV-1 на обличчі та оперізувального герпесу в ділянці L2 дерматомеру справа у 8-річної дівчинки, що є досить рідкісним випадком для імунокомпетентних осіб [54].
M. Sanefuji, S. Ohga зі співавт. (2008) зафіксували випадок інтратекальної реактивації вірусу EBV, що спровокував розвиток тяжкого менінгоенцефаліту у дівчинки з нормальним імунним статусом. Діагноз було підтверджено на підставі результатів дослідження СМР з виділенням зразків ДНК EBV методом ПЛР [66].

Інші герпесвірусні ураження у імунокомпетентних осіб

M. Flont зі співавт. (2008) описали випадок тромбоцитопенії, асоційованої з CMV-інфекцією, у 46-річної імунокомпетентної жінки. Застосування кортикостероїдів призвело до короткочасного полегшення стану, а лікування ганцикловіром дало змогу досягнути повної ремісії гематологічного захворювання [27].
C. Alliot, M. Barrios зі співавт. (2005) описали ще один випадок CMV-асоційованої тромбоцитопенії та хронічного коліту в імунокомпетентного чоловіка похилого віку. Після невдалого лікування преднізолоном було призначено внутрішньовенне введення імуноглобуліну, яке дало позитивний вірусологічний і гематологічний ефект [3].
D. Bravo, B. Munoz-Cobo зі співавт. (2009) описали 20 випадків тяжкого інфекційного мононуклеозу EBV-етіології та 15 випадків мононуклеозоподібного синдрому, зумовленого CMV, HHV-6 та парвовірусом В19, у імунокомпетентних пацієнтів та запропонували методику визначення IgM проти білка ZEBRA для диференційної діагностики цих хвороб [12].
Y.L. Chang, M.E. Parker зі співавт. (2003) описали випадок блискавичного міокардиту та гепатиту, асоційованих з HHV-6, у імунокомпетентного чоловіка. За даними досліджень, у пацієнтів виявлено підвищений рівень АЛТ і ЛДГ у сироватці крові. На 3-й день захворювання пацієнт помер від серцевої аритмії. На розтині встановлено дрібно вогнищевий міокардит з гранулематозною та моноцитозною інфільтрацією, некротизуючий артеріїт коронарних артерій та блискавичний гепатит зі стеатозом і некрозом. Діагноз встановлено на підставі результатів ПЛР з виділенням зразків ДНК EBV в тканині серця, печінки, легенів [17].
F. Roubille, G. Gahide зі співавт. (2008) повідомили про випадок міоперикардиту у імунокомпетентного чоловіка, що нещодавно переніс первинну EBV-інфекцію. Діагноз встановлено на підставі виявлення високого рівня тропоніну в сироватці крові та множинних вогнищ запалення на МРТ-знімках органа [64].
D. Ye, T.C. Nichols зі співавт. (1997) вивчали роль HHV-8 у розвитку атеросклерозу серед імунокомпетентного населення США. Діагноз підтверджено на підставі виявлення структур HHV-8 в ендотелії уражених судин [84].

Недоліки сучасних підходів до оцінки імунного статусу пацієнта

Таким чином, на сьогодні в науковій медичній літературі є велика кількість обґрунтованих повідомлень про розвиток реактивованих герпесвірусних інфекцій у імунокомпетентних осіб, що суперечить усталеним поглядам на герпесвірусні агенти як виключно опортуністичні патогени, що здатні спричинити клінічно маніфестні ураження лише у пацієнтів з порушеним імунним статусом.

Показовою в цьому відношенні є робота C. Steininger, M. Kundi зі співавт. (2004), які порівнювали результати досліджень 51 імунокомпетентного та 27 пацієнтів після пересадки нирок щодо швидкості дозрівання специфічних антитіл і динаміки рівня ДНК CMV після первинного інфікування. Хоча дозрівання антитіл і тривалість віремії виявилися вищими в імунокомпрометованих пацієнтів, у частини імунокомпетентних осіб спостерігали затримку становлення ефективного антитілогенезу проти CMV на 1 рік і більше, що сприяло розвитку хронічних форм інфекції [72]. Відповідно до цього, T.G. Wreghitt, E.L. Teare зі співавт. (2003) вивчали результати серологічних досліджень 7 630 пацієнтів, що проходили лікування у Кембріджі і в сироватці крові яких визначали наявність IgM до CMV. Ступінь авідності молекул IgG до антигенів CMV було використано для підтвердження діагнозу СМV-інфекції у 124 пацієнтів, які проходили лікування у лікарів загальної практики. Основними симптомами хвороби були: загальна слабість (67%), лихоманка (46%), підвищена пітливість (46%), порушення функцій печінки (69%), а в 12% випадків реєстрували тривалі рецидивні форми захворювання. Це дало змогу ідентифікувати поширені симптоми, асоційовані з CMV-інфекцією, в імунокомпетентних осіб, обстежених у поліклініках [82].

До опортуністичних збудників крім герпесвірусів належить ще низка інфекційних агентів, зокрема поліомавіруси, токсоплазма, пневмоциста, криптококи та ін. Важливим є питання, чи є здатність до реактивації у імунокомпетентних осіб властивістю виключно герпесвірусів, чи її мають і інші опортуністичні збудники? A. Behzad-Behbahani, P.E. Klapper зі співавт. (2003) доповіли про етіологічну роль поліомавірусів в розвитку менінгоенцефалітів у імунокомпетентних та імунокомпрометованих осіб, діагноз якого підтверджено результатами ПЛР-дослідження з виявленням специфічних послідовностей ДНК цих вірусів [9]. N.C. Patel, R.A. Vilchez зі співавт. (2008) на підставі аналізу результатів досліджень 220 імунокомпетентних дітей продемонстрували, що вірус SV40 може уражати лімфатичну тканину, а мигдалики є постійним місцем перебування поліомавірусів. Автори дійшли висновку, що імуногістохімічний метод не є досить інформативним для виявлення поліомавірусів в прицільному дослідженні, оскільки не всі клітини ураженої системи можуть бути залучені в патологічний процес [55]. Відповідно до цього, T.F. Leung, P.C. Ng зі співавт. (2000) описали клінічний випадок пневмоцистної пневмонії в імунокомпетентної дитини з природженою CMV-інфекцією та дефіцитом цинку [44].

Тому можна зробити висновок, що здатність до реактивації у осіб з нормальним імунним статусом мають й інші опортуністичні патогени, тобто така властивість герпесвірусів не є унікальною, однак, на жаль, ми ще занадто мало знаємо про шляхи патогенезу реактивованих опортуністичних інфекцій у імунокомпетентних пацієнтів.
Важливо зазначити, що в сучасній діагностиці стану імунокомпетентності людини є певні протиріччя та недоліки. Як зазначено вище, всі автори наведених публікацій вказували на стан імунокомпетентності у пацієнтів з верифікованими реактивованими герпесвірусними інфекціями. Важливо з’ясувати, на підставі яких критеріїв було встановлено, що досліджувані пацієнти мали нормальний імунний статус?

Перелік загальновизнаних причин імунодепресії занадто вузький, щоб відображати весь спектр захворювань та патологічних станів, які можуть зумовлювати розвиток вторинного імунодефіциту, тим самим опосередковуючи реактивацію герпесвірусних інфекцій. У той самий час, до складу сучасних імунограм, які використовують у клінічний практиці, входить досить обмежена кількість лабораторних тестів, за допомогою яких не можна надати вичерпну характеристику імунного статусу людини. Зокрема, сьогодні описано більше 150 первинних імунодефіцитів, для діагностики переважної більшості яких необхідно проведення специфічних імунологічних аналізів. У той самий час, у рутинних імунограмах оцінюють не більше 30-40 імунних показників, тому видається очевидним, що деякі імунні порушення лишаються поза полем зору діагностичного пошуку. Крім того, лабораторні тести, що їх застосовують для оцінки різних ланок імунітету, досі не уніфіковано і не стандартизовано належним чином, тому все ще виникають певні труднощі під час порівняння результатів імунологічних досліджень, виконаних у різних лабораторних центрах.
Деякі класичні первинні імунодефіцити у пацієнтів з гетерозиготним станом патологічного гену (наприклад синдром Віскотта–Олдрича у жінок) проявляються стертою клініко-лабораторною симптоматикою або зовсім не супроводжуються появою симптомів упродовж тривалого часу, з чим можуть бути пов’язані діагностичні помилки при оцінці імунного статусу пацієнта.

Прикладом цього може бути Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром Дункана, при якому спостерігають імунодефіцит до EBV, завдяки чому останній набуває здатності до формування септичної форми інфекційного мононуклеозу, тяжких органних уражень, гемофагоцитарного синдрому та низки потенційно летальних лімфопроліферативних ускладнень, хоча всі інші інфекційні захворювання у таких пацієнтів мають звичайний перебіг. Одразу 2 нещодавно відкриті первинні імунодефіцити пов’язані з підвищеною чутливістю до HSV-1. Йдеться про автосомно-домінантний дефект експресії Toll-like рецептора 3 типу [86] та автосомно-рецесивну недостатність білка UNC-93B [14], які призводять до зниження продукції інтерферонів α, β та λ в тканині ЦНС у відповідь на вторгнення зазначеного вірусного агенту, тим самим опосередковують підвищену схильність до розвитку скроневого HSV-1-енцефаліту.

Так, K. Heseler та співавт. (2008) в серії експериментальних робіт виявили специфічний дефект місцевого імунітету легенів, який сприяє розвитку виражених лімфопроліферативних змін при герпесвірусному пневмоніті. Було встановлено, що порушення роботи триптофанруйнівного ферменту індоламіну-2-3-гідроксилази призводить до зниження чутливості легеневих клітин до дії ІФН-γ. В нормі під впливом цього цитокіну активовані легеневі клітини блокують Т-клітинну проліферацію та обмежують репродукцію герпетичних агентів; до того ж ці ефекти підсилюються при стимуляції з боку ІЛ-1 та ФНП-α [35]. Дефект місцевого протиінфекційного захисту легенів міг би пояснити випадки розвитку герпесвірусного пневмоніту в пацієнтів з нормальними лабораторними показниками системного імунітету.
Якщо говорити про випадки вірусіндукованих пухлин у імунокомпетентних осіб, то варто зазначити, що для розвитку деяких форм таких неоплазій важливу роль має не лише стан імунного нагляду, а й деякі інші чинники, зокрема стан коінфекції (з папіломавірусами у разі рака шийки матки, збудником тропічної малярії при лімфомі Беркітта, аденовірусом при індукції лімфом), генетична схильність (наявність локусу HLA DR2 у разі назофарингеальної карциноми) та дієтичні особливості (зокрема вживання надлишку нітрозамінів у разі раку носоглотки).

І, нарешті, генетичні дослідження продемонстрували схожість між проявами деяких спадкових хвороб і герпесвірусних інфекцій, що може зумовити псевдопозитивні результати під час діагностики герпесвірусної патології. Зокрема, в низці випадків, коли у пацієнтів було виявлено природжену CMV-інфекцію (епілепсія, розумова відсталість, внутрішньомозкові кісти, вогнища ураження білої речовини, кортикальні мальформації, кальцифікати), результати діагностики щодо виявлення CMV-інфекції були негативними [52]. М. Henneke зі співавт. повідомили про наявність у таких пацієнтів мутації за типом втраченої функції гену, який кодує глікопротеїн RNASET-2 з роду РНК-аз. Вони зазначали, що втрата функції протеїну може порушувати ангіогенез, що призводить до некрозу паренхіми або гідролізу з подальшим нагромадженням одноланцюгової РНК та індукції відповіді з боку системи природженого імунітету [34]. Синдром Aicardi – Goutieres, що є енцефалопатією, яка дебютує в неонатальному періоді і супроводжується мікроцефалією, утворенням кальцифікатів в головному мозку та підвищеною концентрацією ІФН-α в СМР, також може імітувати природжену інфекцію, що уражує головний мозок [21]. Як повідомили G.L. Rice зі співавт., описаний синдром пов’язаний з різними мутаціями, що порушують метаболізм РНК або синтез протеїнів, які запобігають самоактивації клітин природженого імунітету внутрішньоклітинними компонентами [62].

Таке припущення підтверджують результати низки досліджень. Зокрема A. Tandon, S. Challa та співавт. (2009) не виявили ознак EBV під час проведення серологічних досліджень і ДНК-гібридизації in situ у 30 імунокомпетентних осіб з лімфомами ЦНС, хоча цю інфекцію часто спостерігають у імунокомпрометованих хворих з лімфомами [75]. Подальші дослідження, присвячені вивченню реактивованих герпесвірусних інфекцій в імунокомпетентних осіб, які б могли пролити світло як на шляхи активації гeрпесвірусів в умовах нормального імунного статусу, так і на способи удосконалення оцінки функціонального стану імунної системи, видаються нам нагальною необхідністю найближчого майбутнього.

Висновки

Зважаючи на велику доказову базу щодо розвитку тяжких герпесвірусних ускладнень у імунокомпетентних пацієнтів, виключення діагнозу герпесвірусної інфекції лише на підставі встановлення факту імунокомпетентності особи є помилковою діагностичною стратегією, яка не відповідає сучасному рівню знань з окресленої проблеми. В усіх сумнівних випадках доцільно проводити раціонально сплановані молекулярно-генетичні, імуногістохімічні і серологічні дослідження для виключення герпесвірусної етіології наявної патології. Такий підхід обґрунтовує необхідність поглиблених знань з клініки, діагностики і лікування герпесвірусних інфекцій у практичних лікарів різного профілю.
Однак, потрібно розуміти, що сучасні методи оцінки імунного статусу є недосконалими, тому можна припустити, що, принаймні, деякі пацієнти з недіагностованими імунними порушеннями можуть бути помилково зараховані до групи імунокомпетентних осіб. Описано понад 150 форм первинних імунодефіцитів, з’ясовано важливу роль дефектів місцевого імунітету в розвитку реактивованих герпесвірусних інфекцій, нещодавно ідентифіковано низку селективних форм хвороб імунної системи та деяких генетичних захворювань, клінічні прояви яких імітують відомі ознаки герпесвірусної патології, – все це дає змогу розглядати результати наведених повідомлень про розвиток тяжких герпесвірусних уражень у пацієнтів з нормальним імунним статусом з певним скепсисом. Нагромаджені останнім часом відомості в царині клінічної імунології створюють підґрунтя для проведення поглибленого аналізу імунного статусу у хворих з верифікованою реактивованою герпесвірусною інфекцією з метою ідентифікації імунних дефектів, які раніше перебували поза полем діагностичного пошуку, що дало б змогу досягти значного прогресу в оптимізації лікування завдяки своєчасному призначенню базисної терапії імунодефіцитного захворювання.

Список літератури – в редакції