Алергія на нікель

Проблема алергії на нікель останніми роками набуває все більшої актуальності внаслідок значного поширення: на неї страждає майже 20% населення (17% жінок і 3% чоловіків, 8% дітей і 10% підлітків) [1, 9, 13, 21]. За останніми даними, в Європі 50-60 млн осіб мають алергію на нікель. Європейський Союз визнав це явище однією з основних проблем охорони здоров’я для сучасного суспільства (рис. 1) [31, 35].
Джерелами надходження нікелю в організм людини є: прикраси з металу, пірсинг, монети, мобільні телефони, побутова техніка, посуд, дим цигарок, корпуси автомобілів, швейна металева фурнітура, зубні, ортопедичні та інші металеві протези [24, 30], професійні (кольорова металургія, виробництво пластмас) та екологічні (спалювання сміття) контакти, передозування комплексних препаратів (вітаміни з мікроелементами, біологічно активні добавки), деякі продукти (маргарин, огірки, помідори, чай, кава, шоколад, пиво, вино) тощо [9, 12].
Будь-який метал у біологічному середовищі зазнає корозії з подальшим вивільненням іонів металу в людському організмі, що може справляти місцеву та системну токсичну дію та зумовлювати реакції гіперчутливості.

З 1990 р. Данія регулює ступінь надходження нікелю в організм з металевих нікельованих прикрас, а також з продуктами харчування. У багатоцентрових дослідженнях в 2000-2006 рр. встановлено зменшення кількості випадків контактної алергії у молодих жінок завдяки нормативному контролю вмісту нікелю в організмі [18].

Нікель потрапляє в організм через шкіру, дихальну систему та продукти харчування. Оскільки нікель має унікальні фізико-хімічні властивості, він здатен провокувати виражену реакцію імунної системи та розвиток алергії. Іони нікелю мають високу хімічну активність і завдяки цьому зв’язуються з білковими молекулами, що містять вільні електрони. Унаслідок таких реакцій можуть утворюватися плоскі просторові комплекси нікелю з рештками гістидину і восьмигранні комплекси нікелю з окисненими групами амінокислот. Вважають, що нікель утворює з білками координаційні сполуки, які відрізняються від ковалентних сполук, в яких донором обох електронів є білок. Транспорт нікелю здійснює в основному альбумін завдяки утворенню пентакоординаційного комплексу або потрійного комплексу нікелю з альбуміном і гістидином. Саме завдяки утворенню низькомолекулярного комплексу нікелю з гістидином він здатен проникати через клітинну мембрану. Позаклітинний транспорт нікелю забезпечують цистеїн та аспарагінова кислота, які також утворюють комплекси з нікелем [35].
Нікель, як і інші перехідні метали, виконує роль каталізатора під час окиснення біологічних макромолекул; у разі надлишку може індукувати оксидативний стрес у клітинах, виснажувати сульфгідрильні групи глутатіону та білків, чим зумовлює продукцію реактивних радикалів кисню. Наслідком цього є пероксидація ліпідів, ушкодження ДНК, порушення обміну кальцію та сульфгідрильного гомеостазу, ушкодження мембран і апоптоз. Феномен порушення спеціалізованої функції цитоплазматичної мембрани лежить в основі механізму взаємодії катіонів важких металів з мембранами імунокомпетентних клітин і реалізації їхньої імунотоксичної дії.
Координаційні комплекси нікелю з рештками гістидину, аспартату або глутамату мають багато шляхів впливу на функції різноманітних білків. Характер білків, які зв’язуються з іонами нікелю й активують імунну систему, є важливим для розуміння патогенезу гіперчутливості до цього металу. В біологічних рідинах (плазмі крові) іони нікелю, зв’язані з альбуміном, можуть вивільнятись і приєднуватись до інших білків, зокрема до імунорегуляторних молекул, таких як молекули головного комплексу гістосумісності (МНС, HLA) [34].

На сьогодні відомі такі шляхи ініціації нікелем імунної відповіді:
1. Нікель може зв’язуватися з позаклітинними білками, наприклад, білками плазми крові. Потенціал нікель-іону як гаптену пропорційний його здатності зв’язуватися з білком. Приєднання нікелю спричинює зміни просторової конформації білків, які від цього моменту розпізнаються імунною системою як «чужі» (рис. 2).
2. Нікель може проникати всередину клітини, де внаслідок власної хімічної активності або метаболічних процесів зв’язується з внутрішньоклітинними білками. Такі білки в подальшому деградують в ендосомах, після чого продукти розпаду презентуються в контексті HLA І у формі, яку здатні розпізнавати CD8+-лімфоцити (рис. 3).
3. Механізм активації імунної системи, що не залежить від метаболічних процесів, – комплекс нікель–білок не зазнає перетворення і не презентується антигенпрезентувальними клітинами (АПК). Замість цього нікель безпосередньо зв’язується з HLA АПК, з одного боку, і з Т-клітинним рецептором (ТКР) – з іншого, подібно до суперантигену, хоча дещо відрізняється від нього [23, 34, 35]. Знання детальних молекулярних метал-білкових взаємодій, на яких ґрунтується транспорт та доставка іонів металів в АПК на початковому етапі, та їхньої взаємодії з HLA і TКР, як і раніше, є неповними (рис. 4) [23, 34].
Роль АПК виконують дендритні клітини (ДК). Презентація антигену нікелю може відбуватися і через інші АПК, однак є менш ефективною. Якщо клітини презентують імуногенний комплекс нікелю з білком (алерген) в епідермісі, то згодом вони мігрують в шкіру, потім через лімфатичні судини досягають локальних лімфатичних вузлів. Під час такої міграції AПК алерген зазнає описаних вище метаболічних процесів, одночасно відбувається дозрівання клітин, що проявляється підвищенням експресії поверхневих білків, таких як HLA, CD40, CD80, CD83, CD86 і CCR7, та зниженням експресії таких молекул, як Е-кадгерини або лангерини [4]. Порівняно з іншими контактними алергенами нікель сильніше стимулює експресію CD83 та CD86, а також інтенсивне виділення CXCL8, CCL5, CCL17 і CCL20. Цю унікальну стимулювальну дію нікелю можна пояснити одночасною ініціацією ним кількох шляхів активації, особливо активацією через мітоген-активовану протеїнкіназу p38 (МАПК), яку регулюють позаклітинні сигнали, а також с-Jun N-кінцеву кіназу. Вони беруть участь в експресії CD83, CD86, CCR7, але не в гальмуванні експресії Е-кадгерину і лангерину та ядерного фактора (NF-kappaB) [4]. Одним з нещодавно описаних шляхів активації є шлях, опосередкований HIF-1α (гіпоксія-індукований фактор-1). HIF-1α частково опосередковує прозапальну відповідь на нікель (NF-kappaB більшою мірою опосередковує цю відповідь), особливо частину, що пов’язана з IL-6. Як відомо, IL-6 може модифікувати перебіг контактного алергійного дерматиту. Нікель здатен активувати NF-kappaB та активаційний білок 1 й індукує утворення iNOS (індукованої синтази оксиду азоту) в ДК шкіри [9].
Після досягнення лімфатичних вузлів AПК представляє антиген Т-клітинам. Після презентації специфічного антигену Т-лімфоцити зазнають клональної експансії та диференціюються до ефекторних клітин, на поверхнях яких з’являються маркери, що забезпечують їх міграцію до місця запалення. Дозрівання ефекторних клітин і диференціювання в різні субпопуляції лімфоцитів у подальшому регулюють медіатори запалення та цитокіни, що чинить значний вплив на клінічні прояви алергії на нікель [31].

Роль ефекторних клітин у розвитку алергії на нікель

Донедавна вважали, що в розвитку контактної алергії на нікель беруть участь Th1-клітини і їхній головний цитокін інтерферон-γ (INF-γ).
На сьогодні таке бачення є занадто спрощеним. Останніми роками опубліковано нові дані щодо участі інших ефекторних клітин та їх цитокінового профілю в розвитку алергії на нікель.
Лімфоцити Th2 Tс2 (IL-4, -5, -13)
R. Spiewak et al. спостерігали 14 хворих з нікелевим контактним дерматитом і 14 здорових осіб [31]. Усім їм проводили patch-тест, а також тест на проліферацію лімфоцитів. Рівень цитокінів аналізували за допомогою ELISPOT-методу (INF-γ, IL-2, IL-5, IL-13) і ІФА (IL-5 і INF-γ).

Цікаво, що рівень INF-γ дуже слабко корелював з клінічним діагнозом і тестом на проліферацію лімфоцитів. Автори вважають, що рівень IL-13 більше корелює з клінічним діагнозом, а ELISPOT-тест на визначення рівня IL-2 видається кращою альтернативою для тесту на проліферацію лімфоцитів.

Для виявлення лімфоцитів, специфічних для алергії на нікель, особливо корисною виявилася методика ELISPOT [25]. Аналогічні результати було отримано L. Borg et al., які обстежили 35 пацієнтів з алергією на нікель і порівняли результати з даними обстеження 30 осіб контрольної групи. Автори визначали рівень цитокінів після 6 днів культивування лімфоцитів периферійної крові і встановили, що секреція IL-4 та IL-5 після стимуляції сульфатом нікелю була значно вищою у пацієнтів з алергією на цей метал, рівень INF-γ і TNF-β також був вищим, але відмінності показників у хворих і здорових осіб не були статистично значущими. Автори дійшли висновку, що IL-4 та IL-5 можуть мати значення в патогенезі індукованого нікелем контактного дерматиту [5]. Minang et al. також встановили, що Th2-цитокіни відіграють важливу роль у розвитку контактної алергії на нікель, а IL-4 та IL-13 виступають певними маркерами підвищеної чутливості до цього металу [28].
D. Buchvald et al. оцінили реакцію лімфоцитів периферійної крові на нікель у хворих з алергійними контактним дерматитом і атопічною екземою. Вони порівняли три групи хворих:
• хворі з алергійним контактним дерматитом без атопії;
• хворі з алергійним контактним дерматитом з ознаками атопічної екземи;
• хворі з атопічною екземою (контроль).
У хворих з алергійним контактним дерматитом з ознаками атопічної екземи in vitro встановлено проліферативну та секреторну (IL-2, IL-5) реакцію лімфоцитів в присутності іонів нікелю, яка перевищувала дію ФГА. Автори дійшли висновку, що секреція IL-5 лімфоцитами може відігравати роль у розвитку контактної алергії на нікель [6].
Після контакту нікелю зі слизовою оболонкою рота у сенсибілізованих осіб і в групі контролю дослідники здійснювали забір зразків периферійної крові [22]. Вивчали субпопуляції Т-лімфоцитів: CD3, CD4, CD8, CD45R0, експресію рецепторів CLA і рівень цитокінів: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-γ і TNF-α. Лише в осіб, які мали клінічні прояви алергії на нікель, спостерігали підвищені рівні IL-5 і IL-2 в периферійній крові [22].
Th2- (IL-4, IL-5, IL-13) і Th1- лімфоцити (INF-γ, IL-2)
Досліджували жінок з алергійною контактною екземою на нікель. Групу порівняння становили чоловіки, в анамнезі яких не було алергії на нікель і результати patch-тестів на нікель яких були негативними. Лімфоцити, що їх було виділено від пацієнтів, інкубували з NiSO4 і оцінювали їх активність, аналізуючи продукцію цитокінів методом ELISPOT та проліферативну активність в реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ). У групі жінок проліферативна здатність лімфоцитів була вищою, ніж у групі контролю, а також значно вищим був рівень цитокінів IL-4, IL-13, IL-5, INF-γ. Автори вважають, що ці тести можуть бути корисними для диференційної діагностики під час вирішення питання про етіологічний чинник алергійного контактного дерматиту [2, 20]. Аналогічні результати було отримано іншими авторами, які підтвердили, що визначення рівня цитокінів корелює з patch-тестом, клінічними даними та РБТЛ. У дослідженні брали участь 60 осіб з позитивним результатом patch-тесту і 19 – з негативним. Отримано значно вищі рівні INF-γ, IL-2, IL-4 у пацієнтів з позитивним patch-тестом порівняно з тими особами, в яких він був негативним [25]. Для підвищення чутливості методу до лімфоцитів, отриманих від пацієнтів з контактною алергією і у здорових осіб групи контролю, додавали IL-7/IL-12 і IL-7/IL-4 (вони стимулюють секрецію цитокінів Th1 і Th2 відповідно). Після шести днів культивування з додаванням стимуляторів цитокінів досягнуто значно вищих показників секреції INF-γ та IL-5 порівняно з контрольною групою. Автори продемонстрували, що нікель індукує in vitro проліферацію Th1- і Th2-лімфоцитів значною мірою стимулює продукцію IL-5 і певною мірою – IL-4 і INF-γ [26, 27].
Th1-лімфоцити (INF-γ, IL-2)
Kapsenberg et al. оцінили активність Т-лімфоцитів після їх стимуляції нікелю сульфатом у пацієнтів з нікелевим контактним дерматитом і виявили підвищену секрецію Th1 цитокінового профілю (INF-γ, IL-2), а також знижену секрецію Th2 цитокінового профілю (IL-4, IL-5). Автори наголошують, що INF-γ відіграє основну роль в індукції сповільненої реакції гіперчутливості [23]. Е. Czarnobilska et al. продемонстрували значне зростання секреції INF-γ в пацієнтів з нікелевим контактним дерматитом на 3-й день культивування лімфоцитів порівняно з контрольною групою [8-10].
Природні кілери, специфічні для алергії на нікель Т-клітини
Донедавна не було жодних повідомлень про наявність вродженої імунної відповіді на іони металів. Алергію на нікель важко відтворити на моделях мишей і досить ефективно можна індукувати таку модель у разі введення тваринам солей нікелю. Kim et al. продемонстрували, що природні кілери селезінки мишей безпосередньо чи опосередковано реагують на різні концентрації нікелю сульфату секрецією INF-γ за одночасної незначної продукції спленоцитами IL-2 або IL-4 [24]. Автори вважають, що імунна реакція на нікель була вродженою, а не адаптивною, оскільки секреція нікель-індукованого INF-γ була вищою у невакцинованих солями нікелю мишей. Крім того, секреція INF-γ клітинами була значно знижена, коли рецептори NKG2D було заблоковано анти-NKG2D-антитілами. Цю думку було підтверджено авторами в дослідах із солями нікелю на моделі RAG-1-дефіцитних мишей. Отримані результати дають змогу припустити можливість ранньої і швидкої вродженої імунної реакції на нікель, яка реалізується за посередництва клітин-кілерів і рецептора NKG2D. Значення вродженої відповіді на нікель полягає також в тому, що вона може сприяти розвитку Т-клітинно-опосередкованої гіперчутливості уповільненого типу на нікель.
Нещодавно кілька наукових груп повідомили про наявність нікель-специфічних Т-клітин [26, 27]. Рецептори Т-клітин можуть розпізнавати пептиди, що зазнали змін (фосфорилювання та асоціацію з іонами металів). У випадку з нікелем було описано кілька клонів Т-клітин, здатних розпізнавати нікель-пептидні комплекси [27]. Один із цих клонів Т-клітин розпізнавав Ni²⁺ в контексті HLA-DR52, інший – Ni²⁺ в контексті HLA II молекули, що містить рештки амінокислоти гістидину в позиції 81; поки що невідомі конкретні нікель-пептидні комплекси, які б могли розпізнавати B-клітини [26].
Молекулярні механізми активації природних кілерів сполуками нікелю поки що невідомі, але є кілька гіпотез:
• перша гіпотеза передбачає активацію іонами нікелю ДК або макрофагів з активацією надалі природних кілерів через NKG2D-рецептор, однак вона поки що експериментально не підтверджена;
• друга гіпотеза не виключає можливості активації природних кілерів безпосередньо комплексами Ni²⁺ з дериватами HLA;
• третя гіпотеза передбачає можливість і інших білків клітинної поверхні, асоційованих з іонами нікелю, активувати рецептори природних кілерів [24].
Розвиток імунологічної толерантності при алергії на нікель
Основними цитокінами, що відповідають за толерантність до алергенів, є ІL-10 і TGF-β. Ці цитокіни синтезуються в основному регулювальними Т-лімфоцитами Treg (CD4+; CD25+). Серед них розрізняють дві субпопуляції: лімфоцити Tr1 і Th3. Толерантність до повітряних і харчових алергенів пов’язана з індукцією як Tr1-лімфоцитів, які виробляють IL-10 (локалізовані в слизових оболонках), так і з Th3-лімфоцитами периферійної крові, що виробляють TGF-β [1]. При алергії на нікель у формуванні толерантності відіграє роль IL-10. Patch-тест не зумовлює посилення сенсибілізації у пацієнтів, що зазнали тривалої дії нікелю, навпаки, іноді спостерігали формування толерантності до цього металу. Дослідники виявляли збільшення секреції IL-10 у осіб з негативним результатом рatch-тесту, які зазнали тривалого впливу нікелю на слизові оболонки, і припускають, що IL-10 може допомогти у визначенні індивідуальної толерантності до нікелю [32]. Minang et al. встановили, що нікель спричинює продукцію IL-10, IL-4, IL-13, INF-γ, особливо трьох останніх. Рівень INF-γ найбільше корелює з рівнем IL-10, які, на думку авторів, можуть запобігати розвитку алергійної реакції за участі Th1-лімфоцитів [28]. У клінічних випробуваннях пероральної гіпосенсибілізації низькими дозами нікелю в групі із 67 пацієнтів, що страждали на системну алергію на цей елемент, автори отримали хороші результати щодо подальшої толерантності до нікелю [32].

Література
1. Andreassi M. Serum and urine nickel in nickel-sensitized women: effects of oral challenge with the metal / M. Andreassi, M. Di Gioacchino, E. Sabbioni еt al. // Contact Dermatitis. – 1998. – Vol. 38, N 1. – P. 5-8.
2. Antoszczyk G. Nickel allergy in contact and atopic dermatitis / G. Antoszczyk, K. Obtulowicz, A. Wojas-Pelc et al. // Przegl Lek. – 2003. – Vol. 60, N 5. – P. 334-337.
3. Antoszczyk G. Systemowe dzialanie niklu / G. Antoszczyk, K. Obtulowicz // Post. Dermatol. Alergol. – 2005. – Vol. 22. – P. 29-34.
4. Boisleve F. Implication of the MAPK pathways in the maturation of human dendritic cells induced by nickel and TNFalpha / F. Boisleve, S. Kerdine-Romer, M. Pallardy // Toxicology. – 2005. – Vol. 206. – P. 233-239.
5. Borg L. Nickel-induced cytokine production from mononuclear cells in nickel-sensitive individuals and controls. Cytokine profілes in nickel-sensitive individuals with nickel allergy-related hand eczema before and after nickel challenge / L. Borg, JM. Christensen , J. Kristiansen et al. // Arch Dermatol Res. – 2000. – Vol. 292, N 6. – P. 285-91.
6. Brera S. Respiratory manifestations due to nickel / S. Brera, A. Nicolini // Acta Otorhinolaryngol. Ital. – 2005. – Vol. 25, N 2. – P. 113-5.
7. Buchvald D. Impaired responses of peripheral blood mononuclear cells to nickel in patients with nickel-allergic contact dermatitis and concomitant atopic dermatitis / D. Buchvald, L. Lundeberg // Br. J. Dermatol. – 2004. – Vol. 150. – P. 484-492.
8. Czarnobілska E. Response of peripheral blood mononuclear leukocyte to nickel stimulation in patients with systemic and contact allergy to nickel / E. Czarnobілska, P. Thor, J. Kaszuba-Zwoinska et al. // Przegl Lek. – 2006. – Vol. 63, N 12. – P. 1276-80.
9. Czarnobілska E. Mechanisms of nickel allergy / E. Czarnobілska, K. Obtulowicz, K. Wsolek et al. // Przegl Lek. – 2007. – Vol. 64, N 7-8. – P. 502-5.
10. Czarnobілska E. Contact allergy to nickel: patch test score correlates with IL-5, but not with INF-gamma nickel-specific secretion by peripheral blood lymphocytes / B. Jenner, J. Kaszuba-Zwoinska, M. Kapusta et al. // Ann Agric Environ Med. – 2009. – Vol. 16. – P. 37-41.
11. Cruz MJ. Occupational asthma caused by chromium and nickel / MJ. Cruz, R. Costa, E. Marquілles et al. // Arch Bronconeumol. – 2006. – Vol 42, N 6. – P. 302-6.
12. Dietrich KA. Intolerance reactions to knee arthroplasty in patients with nickel/cobalt allergy and disappearance of symptoms after revision surgery with titanium-based endoprostheses / KA. Dietrich, F. Mazoochian, B. Summer et al.// J. Dtsch. Dermatol. Ges. – 2009. – Vol. 7, N 5. – P. 410-3.
13. Estlander T. Immediate and delayed allergy to nickel with contact urticaria, rhinitis, asthma and contact dermatitis / T. Estlander, L. Kanerva, O. Tupasela et al. // Clin Exp Allergy. – 1993. – Vol. 23, N 4. – P. 306-10.
14. Fernandez-Nieto M. Occupational asthma due to chromium and nickel salts / M. Fernandez-Nieto, S. Quirce, J. Carnes et al. // Int. Arch. Occup. Environ Health. – 2006. – Vol. 79, N 6. – P. 483-6.
15. Gangemi S. Serum levels of protein oxidation products in patients with nickel allergy / S. Gangemi, L. Ricciardi, PL. Minciullo // Allergy Asthm. – 2009. – Vol. 30, N 5. – Р. 552-7.
16. Gul U. Nickel sensitivity in asthma patients / U. Gul, SK.Cakmak, I. Olcay et al. // J Asthma. – 2007. – Vol. 44, N 5. – P. 383-4.
17. Hansen SR., Kroon S. Patch testing and nickel allergy / SR. Hansen, S. Kroon // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 2008. – Vol. 14, N 128. – P. 433-5.
18. Heim KE. Chіldren's clothing fasteners as a potential source of exposure to releasable nickel ions / KE. Heim, BA. McKean // Contact Dermatitis. – 2009. – Vol. 60, N 2. – P. 100-5.
19. Ishihara K. Effects of nickel on eosinophіл survival / K. Ishihara, Y. Goi, JJ. // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2009. – Vol. 149, N 1. – P. 57-60.
20. Jakobson E. Cytokine production in nickel-sensitized individuals analysed with enzyme-linked immunospot assay: possible implication for diagnosis // E. Jakobson, K. Masjedi, N. Ahlborg // Br. J. Dermatol. – 2002. – Vol. 147, N 3. – P. 442-9.
21. Jacob SE. Nickel allergy in the United States: a public health issue in need of a «nickel directive» / SE. Jacob, JN. Moennich, BA. // J. Am. Acad. Dermatol. – 2009 – Vol. 60, N 6. – P. 1067-9.
22. Jensen C.S. Characterization of lymphocyte subpopulations and cytokine profілes in peripheral blood of nickel-sensitive individuals with systemic contact dermatitis after oral nickel exposure / CS. Jensen, S. Lisby, J.K. Larsen еt al. // Contact. Dermatitis. – 2004. – Vol. 50, N 31. – P. 235-41.
23. Kapsenberg ML. Nickel-specific T lymphocyte clones derived from allergic nickel-contact dermatitis lesions in man: heterogeneity based on requirement of dendritic antigenpresenting cell subsets / ML. Kapsenberg, P. Res, JD. Bos еt al. // Eur. J. Immunol. – 1987. –Vol. 17. – P. 861-5.
24. Kim JY. Nickel induces secretion of INF-gamma by splenic natural kілler cells / JY. Kim, K. Huh, KY. еt al. // Exp. Mol. Med. – 2009. – Vol. 30, N 41. – P. 288-95.
25. Lindemann M. ELISpot: a new tool for the detection of nickel sensitization / M. Lindemann, J. Bohmer, M. Zabel еt al. // Clin. Exp. Allergy. – 2003. – Vol. 33, N 7. – P. 992-8.
26. Lu LK. Components of the ligand for a Ni2+ reactive human T cell clone / LK.Lu, J. Vollmer, C. Moulon еt al. // J. Exp. Med. – 2003. – Vol. 197. – P. 567-74.
27. Lu LK. Prevention of nickel allergy: the case for regulation? / LK. Lu, EM. Warshaw, CA. Dunnick // Dermatol. Clin. – 2009. – Vol. 27, N 2. – P. 155-61.
28. Minang JT. Nickel elicits concomitant and correlated in vitro production of Th1-, Th2-type and regulatory cytokines in subjects with contact allergy to nickel /JT. Minang, M. Troye-Blomberg, L. Lundeberg еt al. // Scand. J. Immunol. – 2005. – Vol. 62, N 3. – P. 289-96.
29. Probst P. TH2-type infi ltrating T cells in nickel-induced contact dermatitis / P. Probst, D. Kuntzlin, B. Fleischer // Cell Immunol. – 1995. – Vol. 165. – P. 134-140.
30. Rigatelli G. Nickel allergy in interatrial shunt device-based closure patients / G. Rigatelli, P. Cardaioli, M. Giordan [at all.] // Congenit. Heart. Dis. – 2007. – Vol. 2, N 6. – P. 416-20.
31. Spiewak R. Allergic contact dermatitis to nickel: modified in vitro test protocols for better detection of allergen-specific response / R. Spiewak, H. Moed, BM. von Blomberg еt al. // Contact Dermatitis. – 2007. – Vol. 56, N 2. – P. 9.
32. Schiavino D. A clinical trial of oral hyposensitization in systemic allergy to nickel / D. Schiavino, E. Nucera, C. Alonzi еt al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. – 2006. – Vol. 19, N 3. – P. 593-600.
33. Tanko Z. Is nickel allergy an occupational disease? Discussion of the occupational relevance of a type IV allergy to nickel (II) sulfate using case reports / Z. Tanko, TL. Diepgen, E. Weisshaar // J. Dtsch. Dermatol. Ges. – 2008. – Vol. 6, N 5. – P. 346-9.
34. Thierse HJ. Metal-protein complex-mediated transport and delivery of Ni2+ to TCR/MHC contact sites in nickel-specific human T cell activation / HJ. Thierse, C. Moulon, Y. Allespatch // J. Immunol. – 2004. – Vol. 172, N 3.– P. 1926-34.
35. Thierse HJ. Metalloproteomics in the molecular study of cell physiology and disease / HJ. Thierse, S. Helm, P. Pankert // Methods. Mol. Biol. – 2008.– P. 425-31.
36. Viemann D. The Contact Allergen Nickel Triggers a Unique Inflammatory and Proangiogenic Gene Expression Pattern via Activation of NF-{kappa}B and Hypoxia-Inducible Factor-1 alpha / D.Viemann, M. Schmidt, K.Tenbrock et al. // J Immunol. 2007. – Vol. 178. – P. 3198.