Первичные иммунодефицитные заболевания (современная классификация)

Несмотря на достаточно редкую встречаемость в клинической практике, первичные иммунодефициты (ПИД) являются «окном» в глубокое строение и функционирование иммунной системы. По сути, ПИД является экспериментом, который проводит природа, позволяя нам увидеть последствия поломки того или иного звена иммунной системы. Внимательное клиническое наблюдение и глубокое теоретическое осмысление дали возможность понять основное устройство иммунной системы. Например, открытие агаммаглобулинемии, синдрома Ди Джоржи и тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) в 50-60-х гг. прошлого столетия позволило выделить в иммунной системе гуморальное и клеточное звенья еще за 15 лет до открытия Т- и В-клеток. ПИД может быть вызван повреждениями адаптивной иммунной системы – Т- и В-клеток, а также врожденного иммунитета – нейтрофилов, фагоцитов, комплемента, естественных киллерных клеток (NK). При этом поврежденные гены могут экспрессироваться как исключительно в клетках иммунной системы (например ген, активирующий рекомбинацию RAG, или CD3), так и в различных тканях. В последнем случае наблюдаются нарушения не только в иммунной системе, но и в других органах и тканях.
В 1970 г. Всемирная организация здравоохранения создала Комитет по классификации и определениям ПИД, и каждые 2 года эта классификация обновляется. С каждым годом все яснее становятся молекулярные основы ПИД. Сегодня в перечне данной группы заболеваний находятся как хорошо известные, так и только недавно открытые заболевания. В настоящее время идентифицировано 120 ПИД, которые классифицированы на 8 категорий (табл. 1-8).
Современная классификация принимает во внимание, что клинический и иммунологический спектр ПИД может быть более изменчивым, чем предполагаемый изначально. Например, генные дефекты, вызывающие Т-В⁺ или Т-В^– ТКИД, могут иногда обеспечивать некоторое развитие Т-клеток или синдром Оменна, который, как сейчас известно, может быть вызван не только дефектами генов RAG 1/2, но и Artemis и рецептора ИЛ-7-α.
Кроме того, дефициты преимущественно антител не классифицированы по степени тяжести снижения уровня иммуноглобулинов и числа циркулирующих В-лимфоцитов, что обусловливает необходимость поиска предполагаемых генных дефектов на основе иммунологического фенотипа. Номенклатура дефектов, затрагивающих переключение синтеза иммуноглобулинов различных классов, ранее известных как гипер-IgМ-синдромы и классифицированных в сквозной нумерации (HIGM1, HIGM2 и т. д.), пересмотрена и теперь прямо определяется дефектом гена-мишени. В основе нынешней номенклатуры – вариабельность уровня IgМ в сыворотке при этих заболеваниях (так что термин гипер-IgМ часто неприемлем), что облегчает понимание патофизиологической сущности каждой из форм. Клинический спектр дефектов, затрагивающих переключение синтеза иммуноглобулинов различных классов, весьма различен и оправдывает включение некоторых форм (дефекты CD40 и лигандов CD40) среди комбинированных иммунодефицитов (см. табл. 1) и В-клеточных дефектов (дефекты цитидиндеаминазы, индуцируемой активацией, и урацил-ДНК-гликозилазы) среди преимущественных дефицитов антител (см. табл. 2).
Пересмотрена классификация тяжелой врожденной нейтропении вследствие гетерогенности этой группы заболеваний (см. табл. 5). По сравнению с предшествующими классификациями, в новой пропущен дефицит миелопероксидазы вследствие пограничной клинической значимости этого состояния. Один из принципов указанной классификации – избежать включения одного и того же дефекта в различные категории ПИД, там где это возможно.
В последние годы распознавание генетических дефектов, ассоциированных с избирательной чувствительностью к специфическим патогенам, послужило толчком к предложению разработки новой классификации ПИД на основе клинических критериев [1]. Это ведет к тому, что нужно разрабатывать новые тщательные подходы к классификационным критериям в будущем. Несомненно, что количество известных ПИД будет постоянно возрастать параллельно с уточнением клинических критериев и детекции генетических нарушений.
За основу излагаемой классификации ПИД взяты материалы, опубликованные Классификационным комитетом Международного союза иммунологических обществ (IUIS) [2, 3]. В данную классификацию включены дефициты, описанные в последние годы и незнакомые широкому кругу клинических иммунологов, детских иммунологов и педиатров. Например, печеночное веноокклюзионное заболевание с иммунодефицитом, вследствие мутации в SP110 гене [4], а также LAD –III, информация о котором опубликована в 2007 г.
Одной из причин, побудившей к написанию данной статьи, является дискуссия, возникшая в ходе обсуждения выступлений на традиционной конференции Украинского общества специалистов по аллергологии, иммунологии и иммунореабилитации (УТІАІ), организованной профессором Г.Н. Дранником в ноябре 2008 г. Часть обсуждаемых вопросов касалась возможных причин развития иммунодефицитов вследствие приобретенных мутаций генов, имеющих отношение к структуре или функциям иммунной системы. Такие мутации могут возникать в процессе жизнедеятельности человека, а также проявляться в условиях неблагоприятных воздействий факторов окружающей среды.
Как видно из табл. 8, пароксизмальная ночная гемоглобинурия является приобретенной Х-сцепленной мутацией, что подтверждает предположение о возможных генетических основах иммунодефицитных состояний, которые проявляются как в детском, так и во взрослом возрасте и носят характер приобретенных мутаций.
Таким образом, становится ясна необходимость совершенствования как диагностики иммунодефицитов на генетическом уровне, так и их классификации на основе молекулярно-биологических подходов.