Ефективність і безпека біластину в лікуванні алергічного риніту: систематичний огляд і метааналіз

Вступ

Риніт представляє собою запалення епітелію слизової оболонки носа, що клінічно проявляється ринореєю, закладеністю носа, свербежем і чиханням. Найпоширенішою формою риніту є алергічний риніт (АР) із появою характерних симптомів й алергічної сенсибілізації внаслідок впливу алергенів (Burbach et al., 2009; Braido et al., 2014). Найпоширенішими аероалергенами є пиловий домашній кліщ, пилок бур’янів, дерев і трав, шерсть кішок, собак, а також цвіль (Burbach et al., 2009). Рекомендації щодо алергічного риніту та його впливу на астму (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma, ARIA) відповідно до тривалості симптомів класифікують AР як сезонний (інтермітуючий) або цілорічний (персистуючий), а тяжкість захворювання розцінюють як легку, середню та тяжку відповідно до впливу на якість життя (Bousquet et al., 2008).

У випадку алергічного запалення вирішальну роль у патофізіології захворювання відіграє гістамін. У осіб із генетичною схильністю після контакту з алергеном секретуються специфічні IgE (sIgE), які потім зв’язуються з рецепторами на поверхні опасистих клітин і базофілів. Ця взаємодія спричиняє екзоцитоз гістаміну й інших медіаторів запалення, таких як цитокіни і фактор активації тромбоцитів. Н1, Н2, Н3 і Н4 є чотирма основними підтипами гістамінових рецепторів, але алергічні реакції переважно опосередковуються рецепторами H1 (Zazzali et al., 2012).

Біластин, новий неседативний пероральний антигістамінний препарат (АГП) ІІ покоління, є зворотним агоністом Н1-рецепторів і належить до класу піперидинів (Braido et al., 2014). Цей препарат має високу специфічну спорідненість із H1-рецепторами і зв’язується з різними ділянками на них. Алергічне запалення зменшується шляхом зв’язування H1-АГП із H1-рецепторами, що пригнічує вплив гістаміну на дрібні кровоносні судини та сенсорні нейрони (Church et al., 2013). Хоча він не протидіє безпосередньо зв’язуванню гістаміну, його спорідненість і зв’язування з H1-рецепторами спричинює протилежний ефект.

Основною відмінністю АГП ІІ покоління від І покоління є побічний ефект у вигляді сонливості (Bousquet et al., 2008). АГП ІІ покоління менше проникають через гематоенцефалічний бар’єр, і, таким чином, відбувається мінімальне проникнення в мозок із меншим впливом на центральну нервову систему порівняно з препаратами І покоління. На сьогодні не існує мета­аналізу, який би оцінював ефект біластину як фармакологічне лікування АР. Цей метааналіз спрямований на визначення ефективності і безпеки застосування біластину при лікуванні АР.

Матеріали і методи

Систематичний огляд проводився згідно з протоколом, опублікованим в PROSPERO, з ідентифікаційним серійним номером CRD42019125401. Методи та звітність були засновані на рекомендаціях Cochrane Collaboration, використовувалися бажані елементи звітності для систематичних оглядів і метааналізів (Moher et al., 2009; Cumpston et al., 2019). Оцінку проводили згідно з рекомендаціями Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) (Guyatt et al., 2008).

Критерії включення

У дослідження було включено рандомізовані конт­рольовані дослідження (РКД), у яких порівнювали застосування біластину із плацебо або відсутнім лікуванням. Крім того, були включені, якщо були доступні, дослідження з використанням АГП, інтраназальних кортикостероїдних спреїв і антагоністів лейкотрієнових рецепторів. Окрім того, було включено пацієнтів усіх вікових груп зі встановленим діагнозом АР будь-якої статі та будь-якої етнічної приналежності. Включені дослідження повинні були мати діагноз АР, встановлений клініцистами, а результати повинні були оцінюватись упродовж мінімум 2-тижневого періоду спостереження.

Стратегія пошуку

Було проведено пошук у Кокранівському центральному реєстрі контрольованих випробувань (CENTRAL), MEDLINE, Science Direct і Google Scholar, до березня 2021 р. Пошук здійснювався лише англійською мовою. Було перевірено список використаної літератури в ідентифікованих РКД та оглянутих статтях, щоб знайти неопубліковані дослідження або дослідження, не ідентифіковані під час електронного пошуку. Також на сайті Всесвітньої організації охорони здоров’я (http://www.who.int/ictrp/en/) і Міжнародній платформі реєстру клінічних випробувань (www.Clinicaltrials.gov) шукали дослідження, що тривають. Усі характеристики учасників дослідження продемонстровано в таблиці.

Таблиця. Характеристики учасників, що їх було включено в дослідження

Результати дослідження

Порівняння та ефективність різних методів лікування

У цьому огляді оцінювали чотири порівняння. Для кожної групи оцінювали первинні і вторинні точки. До чотирьох груп порівняння належали: біластин і плацебо, біластин і цетиризин, біластин і дезлоратадин, а також біластин і фексофенадин.

Загальна оцінка симптомів АР

Біластин і плацебо в тому числі порівнювали в чотирьох дослідженнях (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012; Okubo et al., 2017), у яких повідомлялося про загальну оцінку симптомів. У групі, яка отримувала біластин, було виявлено значне зниження загальної оцінки в порівнянні з плацебо (рис. 1). У загальній оцінці симптомів між біластином і цетиризином (Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012), біластином і дезлоратадином (Bachert et al., 2009), а також біластином і фексофенадином (Okubo et al., 2017) різниці виявлено не було.

Рис. 1. Порівняння біластину і плацебо щодо загальної оцінки симптомів

Оцінка назальних симптомів

У двох дослідженнях порівнювали біластин і плацебо (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009) і повідомляли про результати оцінки назальних симптомів. Біластин продемонстрував значне зниження оцінки назальних симптомів порівняно з плацебо (рис. 2). Різниці щодо оцінки назальних симптомів між біластином і дезлоратадином (Bachert et al., 2009), а також біластином і цетиризином (Kuna et al., 2009) виявлено не було.

Рис. 2. Порівняння біластину і плацебо щодо оцінки назальних симптомів

Оцінка неназальних симптомів

Для порівняння біластину і плацебо було проведено два дослідження (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009), у яких повідомляли про результат оцінки неназальних симптомів. Біластин був значно ефективнішим у порівнянні з плацебо щодо покращення оцінки неназальних симптомів (рис. 3). Між біластином і дезлоратадином (Bachert et al., 2009), а також біластином і цетиризином (Kuna et al., 2009) різниці щодо оцінки неназальних симптомів виявлено не було.

Рис. 3. Порівняння біластину і плацебо щодо оцінки неназальних симптомів

Оцінка дискомфорту, пов’язаного з ринітом

Для порівняння біластину і плацебо у двох дослідженнях (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009) повідомляли про оцінку дискомфорту, пов’язаного з ринітом. При застосуванні біластину спостерігали зниження середньої оцінки дискомфорту, пов’язаного з ринітом, у порівнянні з плацебо (рис. 4). Різниці між біластином і дезлоратадином (Bachert et al., 2009), а також біластином і цетиризином (Kuna et al., 2009) щодо оцінки дискомфорту через риніт виявлено не було.

Рис. 4. Порівняння біластину і плацебо щодо дискомфорту, пов’язаного з ринітом

Якість життя

В одному дослідженні (Okubo et al., 2017) не було виявлено різниці якості життя в пацієнтів, що отримували біластин і плацебо, але у статті не було вказано конкретних даних. В іншому дослідженні (Bachert et al., 2009) повідомлялося, що біластин покращив якість життя пацієнтів порівняно з плацебо. При порівнянні біластину з дезлоратадином різниці якості життя учасників виявлено не було (Bachert et al., 2009).

Побічні ефекти

В усіх п’яти дослідженнях (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012; Novak et al., 2016; Okubo et al., 2017) повідомляли про появу побічних ефектів у пацієнтів, найчастішими з яких були головний біль, сонливість і втома. Частота виникнення головного болю у пацієнтів, що отримували біластин і плацебо (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012; Novak et al., 2016; Okubo et al., 2017), не відрізнялась. Різниці між біластином і цетиризином щодо частоти виникнення головного болю (Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012) виявлено не було. Ще в одному дослідженні не було виявлено різниці частоти виникнення головного болю у пацієнтів, що отримували біластин і дезлоратадин (Bachert et al., 2009), а також тих, що отримували біластин і фексофенадин (Okubo et al., 2017).

У чотирьох дослідженнях не було виявлено різниці частоти сонливості між плацебо та біластином (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012; Okubo et al., 2017) (рис. 5). Біластин рідше спричиняв сонливість у порівнянні з цетиризином (Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012) (рис. 6). Не було виявлено різниці між частотою сонливості в пацієнтів, що отримували біластин і дезлоратадин (Bachert et al., 2009), а також біластин і фексофенадин (Okubo et al., 2017).

Рис. 5. Порівняння біластину і плацебо щодо сонливості

Рис. 6. Порівняння біластину і цетиризину щодо сонливості

У трьох дослідженнях (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012) повідомлялося про відсутність різниці частоти втомлюваності в пацієнтів, що отримували біластин і плацебо. З точки зору появи втоми біластин не відрізнявся від цетиризину (Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012). У ще одному дослідженні (Bachert et al., 2009) не було виявлено різниці щодо появи втомлюваності в пацієнтів, що отримували біластин і дезлоратадин.

У всіх п’яти дослідженнях не було зареєстровано жодного серйозного побічного ефекту або летального випадку.

Обговорення

Підсумок основних висновків

Наскільки нам відомо, це перший метааналіз, який оцінює ефективність і безпеку біластину для лікування АР. У нього було включено п’ять рандомізованих конт­рольованих досліджень, які відповідали критеріям включення. Для оцінки ефективності та безпеки біластину при лікуванні АР у порівнянні з плацебо та стандартними фармакологічними методами лікування було виконано ретельний великий огляд літератури. Діагноз АР було встановлено об’єктивно, було перевірено, що в метааналіз включено всі дослідження, які вивчали АР. Вдалося визначити найпоширеніші побічні ефекти, такі як головний біль, сонливість і втома.

У дослідженнях повідомлялося, що біластин безпечний і добре переноситься навіть упродовж 1 року лікування, препарат був рекомендований для лікування АР (Bousquet et al., 2012). Цей метааналіз підтверджує таку рекомендацію.

Біластин продемонстрував загальну ефективність щодо полегшення симптоми АР у порівнянні з плацебо, що визначалося загальною оцінкою симптомів, оцінкою назальних і неназальних симптомів. З точки зору ефективності між біластином та іншими оральними АГП, такими як цетиризин, дезлоратадин і фексофенадин, щодо первинних результатів різниці не було. В ряді включених досліджень біластин покращив якість життя пацієнтів порівняно з плацебо. І біластин, і дезлоратадин були однаково ефективними щодо покращення якості життя пацієнтів.

Неоднорідності серед випробувань сприяє той факт, що в дослідженнях вивчався різний тип AР. У два зі включених досліджень (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009) було залучено пацієнтів із сезонним АР, тоді як ще два вивчали пацієнтів із цілорічним АР (Sastre et al., 2012; Okubo et al., 2017).

Були виявлені помітні розбіжності в балах загальної оцінки симптомів і тяжкості симптомів. Щодо загальної оцінки симптомів, у одному дослідженні (Bachert et al., 2009) вона охоплювала чотири назальних і шість неназальних симптомів. Ще одне дослідження (Kuna et al., 2009) охоплювало чотири назальні і три неназальні симптоми (свербіж очей, почервоніння і сльозотеча). Одне дослідження (Okubo et al., 2017) охоплювало чотири назальні симптоми та ще одне (Sastre et al., 2012) – чотири назальні і два неназальних симптоми (почервоніння очей і сльозотеча). Оцінюючи тяжкість симптомів, три дослідження (Bachert et al., 2009; Kuna et al., 2009; Sastre et al., 2012) вивчали назальні й очні симптоми на основі чотирибальної шкали Лайкерта, тоді як в одному дослідженні (Okubo et al., 2017) назальні симптоми оцінювали за п’ятибальною шкалою.

Хоча поточний метааналіз показав, що біластин був рівноцінним за ефективністю з іншими АГП, виявлено деякі відмінності, на основі яких можна підібрати ідеальний препарат. Біластин має швидкий початок дії, приблизно через 1 год після прийому, тривалість дії перевищує 26 год (Horak et al., 2010). Схожий профіль має цетиризин у дозі 10 мг. Фексофенадин у дозі 120 мг був ефективним лише впродовж перших 4 год після прийому препарату. Після цього біластин був значно ефективнішим, аніж фексофенадин щодо зменшення симптомів АР.

Ще один аспект – взаємодія між продуктами харчування і лікарськими засобами. Загальновідомо, що абсорбція оральних АГП може змінюватися зі споживанням певних продуктів (Bousquet et al., 2012). Біодоступність біластину зменшується приблизно на 30% при вживанні разом з їжею і грейпфрутовим соком. Таким чином, для того щоб уникнути взаємодії між лікарськими препаратами і харчовими продуктами, рекомендується приймати біластин за 1 год до або через 2 год після прийому їжі або фруктового соку.

Lynde et al. (2020) помітили, що використання АГП І покоління було пов’язано зі значними побічними ефектами, а саме седацією, що негативно впливало на якість життя пацієнтів. При застосуванні біластину, неседативного АГП, вдається оминути седативні ефекти АГП старшого покоління. У метааналізі, проведеному Snidvongs et al. (2017), було підтверджено седативну дію левоцетиризину і цетиризину. Відповідно, наш мета­ана­ліз показав, що цетиризин спричиняє більшу сонливість, ніж біластин. Результати цього метааналізу свідчать про те, що, незважаючи на аналогічну ефективність біластину і цетиризину, якщо пацієнт виконує роботу, яка потребує зосередженості та уважності, наприклад, керує вантажно-розвантажувальною технікою, працює водієм або пілотом, йому слід призначати неседативний АГП, аби уникнути потенційних негативних ефектів.

Було проведено дослідження, яке вивчало використання біластину в більш екстремальних умовах, що потребують високої швидкості реакції і концентрації уваги, шляхом проведення іспиту з водіння на симуляторі високої швидкості Формула-1 (F1), який дає змогу вимірювати здатність утримувати центральне положення і постійну швидкість (Demonte et al., 2018). Було виявлено, що лікування біластином у дозі 20 мг на початку і протягом усього періоду не погіршувало здатність водіїв дотримуватися вимірюваних параметрів.

Висновки

Результати даного метааналізу продемонстрували, що біластин є ефективним і безпечним для лікування АР на основі доказів середньої і високої якості. Біластин є ефективним і безпечним щодо загальних симптомів АР. Безпека препарату є порівнянною з іншими АГП, окрім сонливості. Тоді як ефективність схожа з такою цетиризину, біластин спричиняє значно меншу сонливість.

Реферативний огляд статті Aranjit Singh Randhawa et al. «Efficacy and Safety of Bilastine in the Treatment of Allergic Rhinitis: A Systematic Review and Meta-analysis», Front. Pharmacol., 10 January 2022,
підготувала Христина Ключківська