Бронхолегочная дисплазия: подходы к дифференциальной диагностике отдаленных последствий

Вопрос о взаимосвязи бронхолегочной дисплазии (БЛД) и бронхиальной астмы (БА) очень сложен. С одной стороны, имеются указания на высокую частоту астмы в семейном анамнезе детей с развившейся после рождения БЛД. В этой связи наличие БА является фактором риска тяжелого течения БЛД. В литературе описываются случаи эволюции БЛД в БА. Наличие гиперреактивности бронхов позволяет отнести детей с БЛД к группе риска по развитию астмы [29]. C другой стороны, БЛД, согласно рекомендациям Национальной программы «Бронхиальная астма у детей» (2008) и Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINА, 2002), включена в группу заболеваний, с которыми проводится дифференциальная диагностика при подозрении на астму у детей с анамнезом очень низкой массы тела при рождении (ОНМР). Однако имеются и другие наблюдения, свидетельствующие о том, что дети, перенесшие БЛД, подвержены возникновению аллергических заболеваний, в том числе и БА, не чаще, чем их здоровые сверстники [30].

В настоящее время считается доказанной нозологическая самостоятельность БЛД, несмотря на наличие некоторого ее сходства с тяжелой БА. Это два отдельных заболевания с некоторыми похожими симптомами, но с различными факторами риска, механизмами развития, ответом на лечение и естественным течением. БЛД относят к так называемым астма-подобным состояниям [31].

Для БЛД характерна определенная патогенетическая последовательность. Так, при «старой» форме БЛД после периода острого повреждения легкого (первые 2-3 дня жизни) некроз и воспалительные изменения в эпителии дыхательных путей (ДП) и интерстициальный отек эволюционируют в облитерирующий бронхиолит и перибронхиальный фиброз. Повреждение эпителия и гипертрофия мышечного слоя бронхиол вызывают нарушение распределения газа в легких, образование «воздушных ловушек», развитие ателектазов и эмфиземы. В основе этих процессов лежит генерализованная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышением уровня свободных радикалов кислорода, провоспалительных цитокинов (интерлейкинов – IL-1b, IL-6 и IL-8; фактора некроза опухоли-α – TNF-α), медиаторов воспаления и под их влиянием – матриксных металлопротеиназ (ММП) 2-го и 9-го типов, определяемых в бронхоальвеолярной лаважной (БАЛ) жидкости и сыворотке крови. Активный протеолиз, осуществляемый ММП, приводит к распаду коллагена в интерстиции легких с дальнейшим его замещением соединительной тканью – развитием пневмофиброза.

Для «новой» формы БЛД больше характерна остановка или замедление процесса альвеолизации и васкуляризации паренхимы легких, что приводит к диффузионно-перфузионным нарушениям различной степени. В отличие от классической формы БЛД, при которой ацинус перерастянут или атрофирован, при «новой» БЛД отмечается уменьшение числа альвеол с истонченными септами, а фиброз выражен минимально. Основной причиной нарушения процесса альвеоляризации является недоношенность. Факторами, которые замедляют процессы альвеоляризации и васкуляризации легких, являются волюмо- и баротравма (повреждение легких в ходе искуственной вентиляции легких (ИВЛ) объемом и давлением), кислородотерапия (гипероксия или гипоксия), высокий уровень цитокинов, ММП, перенесенные пренатальные (хориоамнионит) и постнатальные инфекции, неадекватное питание, стероидная терапия, недоразвитие микроциркуляторного русла легких. Сужение просвета легочных капилляров и гипертрофия мышечного слоя стенки сосудов ведут к формированию легочной гипертензии и легочного сердца [14, 32].

Гистологическими особенностями БЛД считаются чередование ателектазов с эмфизематозно расширенными участками легочной ткани, тяжелые повреждения респираторного эпителия (гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия), выраженная гладкомышечная гиперплазия периферических бронхов, диффузная фиброзная пролиферация, гипертензивное ремоделирование легочных артерий, снижение альвеоляризации и дыхательной поверхности легких (рис. 1, 2).

Рис. 1. Морфологическая картина легких на аутопсии умерших от БЛД детей (средняя масса тела при рождении – 759 г, срок гестации – 27 нед) и без легочной патологии (тонкие альвеолярные перегородки и минимальное окрашивание коллагена)   Рис. 1. Морфологическая картина легких на аутопсии умерших от БЛД детей (средняя масса тела при рождении – 759 г, срок гестации – 27 нед) и без легочной патологии (тонкие альвеолярные перегородки и минимальное окрашивание коллагена) Рис. 2. Срезы ткани легких новорожденных мышей, дышавших после рождения воздухом помещения (слева) и 100% кислородом (справа): толстой стрелкой отмечено утолщение стенки альвеол и тонкими стрелками – воспалительная инфильтрация [33]   Рис. 2. Срезы ткани легких новорожденных мышей, дышавших после рождения воздухом помещения (слева) и 100% кислородом (справа): толстой стрелкой отмечено утолщение стенки альвеол и тонкими стрелками – воспалительная инфильтрация [33]

Для «новой формы» БЛД характерны меньшая регио­нальная гетерогенность болезни легких, редкое повреждение респираторного эпителия, небольшое утолщение гладкой мускулатуры дистальных отделов ДП, слабо выраженный фиброз межальвеолярных перегородок и перибронхиальных зон, меньшее количество артерий, их дисморфичность, «упрощение» альвеол [14].

Бронхообструктивный синдром у детей с БЛД обусловлен морфологическими изменениями преимущественно в дистальных отделах бронхов и связан с:

• сокращением числа альвеолярных соединений с бронхиолами и утолщением переходных структур в виде муфты за счет мышечно-фиброзных изменений;

• плоскоклеточной метаплазией бронхиального эпителия;

• развитием облитерирующего бронхиолита;

• гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры бронхиол и мелких бронхов;

• перибронхиальной клеточной инфильтрацией.

При обострении БЛД бронхообструкция усиливается за счет отека слизистой оболочки и гиперсекреции слизи.

Формирование гиперреактивности слизистой оболочки бронхов у детей, перенесших БЛД, происходит за счет незрелости регуляции и возможных нарушений кровообращения (в том числе кровоизлияний) в центрах вегетативной нервной системы (ВНС), регулирующих тонус мышц и секрецию слизи железами бронхов; кортикостероидной недостаточности и адренергического дисбаланса по тем же причинам.

БА является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением ДП, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, ощущением «заложенности» в груди и кашлем, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией ДП [69].

Гетерогенность астмы проявляется различными фенотипами болезни, многие из которых возможно выделить в обычной клинической практике. Среди них:

• атопический (аллергический);
• неатопический (инфекционно-зависимый, аспириновый, физического напряжения, нервно-психический, аутоиммунный, дисгормональный, связанный с выраженным адренергическим или холинергическим дисбалансом);
• астма с поздним дебютом: у некоторых пациентов, особенно лиц женского пола, астма развивается впервые уже во взрослом возрасте. Эти больные чаще не имеют аллергии и, как правило, требуют более высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) или являются относительно рефрактерными к ГКС-терапии;
• астма с фиксированной обструкцией ДП: некоторые больные с длительным ее анамнезом развивают фиксированную обструкцию ДП, которая формируется, по-видимому, вследствие ремоделирования бронхиальной стенки;
• астма у больных с ожирением, у которых часты выраженные респираторные симптомы, не связанные с эозинофильным воспалением.

Все представленные фенотипы имеют свои механизмы развития клинических проявлений астмы.

Неблагоприятная динамика болезни чаще наблюдается у лиц с неаллергическим фенотипом. Нередко происходит смена или сочетание фенотипов клинической картины.

У детей чаще встречаются два первых фенотипа, причем аллергический фенотип – наиболее частый (до 70%). У 41% больных астмой детей отмечена нестабильность фенотипа при любой тяжести течения болезни [67, 68].

При аллергической форме БА развитие патологического процесса происходит в результате патохимических реакций 1-го типа по классификации Джелла и Кумбса на поверхности слизистой и подслизистой оболочек ДП [34]:

• поступивший в ДП аллерген посредством образования комплекса «антиген + молекулы HLA II класса» на поверхности макрофагов активирует субпопуляции Т-хелперов (Th2), продуцирующих ряд цитокинов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. Последние начинают синтезировать IgE и IgG₄, интерлейкины и другие биологически активные вещества, что приводит к инфильтрации тканей эозинофилами, тучными клетками (мастоцитами), базофилами и к их активации;
• активированные мастоциты, эозинофилы и базофилы выделяют большое количество медиаторов аллергии и воспаления: гистамин, цистеинил-лейкотриены (ЛТС4, ЛТЕ4), простагландин D2, различные протеазы, эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, тромбоцит-активирующий фактор, лейкотриен В (индуцирующий хемотаксис нейтрофилов), гепарин, калликреин. В результате развивается воспалительная инфильтрация стенки бронха активированными клетками, отек слизистой оболочки, гиперсекреция слизи и бронхоспазм.

Для патоморфологической картины БА характерно: обтурация просвета как крупных, так и мелких бронхов густой, вязкой слизистой мокротой, воспалительная инфильтрация стенки бронхов; появление спиралей Куршмана (спирали из слущенного эпителия и мокроты) и кристаллов Шарко – Лейдена (кристаллы в аггрегатах эозинофилов); гипертрофия слизистых желез; гипертрофия гладкой мышечной ткани бронхов; утолщение базальной мембраны (рис. 3) [34, 35].

Развитие синдрома бронхообструкции при БА обусловлено:

• инфильтрацией клетками воспаления (тучными клетками, эозинофилами, лимфоцитами и другими) стенки всего трахеобронхиального дерева;
• отеком слизистой оболочки в результате воздействия биологически активных веществ, выделяемых активированными клетками воспаления;
• активацией секреции слизистых и подслизистых желез с последующей гиперсекрецией слизи и обтурации просвета бронхов;
• бронхоспазмом за счет активации М-холинзависимой парасимпатической иннервации и блокады β-симпатомиметических рецепторов на мышечной оболочке бронхов.

Гиперреактивность бронхов при БА развивается за счет:

• формирования застойного возбуждения в центрах ВНС, регулирующих мышечный тонус и секрецию слизи железами бронхов;
• ГКС-недостаточности, связанной с аллергическим повреждением коры надпочечников, хроническими инфекциями и интоксикациями, лечением ГКС-препаратами (способствуют формированию гиперреактивности тучных клеток);
• преобладания α-адренорецепции над β-адренорецепцией, нарушения внутриклеточного обмена ионов кальция, изменения уровня внутриклеточных ферментов, обмена системы простагландинов. Адренергический дисбаланс может быть связан с врожденными и приобретенными нарушениями.

Описанные выше механизмы приводят к возникновению приступов удушья под влиянием физической нагрузки, изменяющихся метеорологических условий, от вдыхания холодного воздуха, различных ирритантов и других факторов.

Таким образом, БА и БЛД являются различными нозологическими единицами и возникают в результате различных патогенетических механизмов, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении детей с БЛД препаратами для лечения астмы (ИГКС), так как не было проведено никаких рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности применения этих препаратов у больных, переживших БЛД.

Мнения о влиянии незрелости легочной ткани и БЛД на развитие БА остаются противоречивыми. Как показали многочисленные исследования [36-38], распространенность астмы среди детей школьного возраста с анамнезом преждевременных родов и БЛД несколько выше, чем в популяции здоровых детей того же возраста:

• общая распространенность БА в различных европейских странах колеблется в пределах 2,1-32,2%;
• среди детского населения распространенность БА составляет 4,1-31,1%;
• среди детей с ОНМР этот показатель достигает 30-33%;
• среди детей с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМР; менее1000 г) ее частота колеблется в пределах 26-40%.

Вместе с тем есть предположение о том, что незрелость ребенка является более мощным фактором в формировании и частоте БА в детском и подростковом возрасте, причем в большей степени, чем наличие или отсутствие в анамнезе БЛД [39, 40].

Поэтому чрезвычайно актуальной и сложной является дифференциальная диагностика между последствиями БЛД и БА у детей с ОНМР.

БЛД и БА имеют очень схожую клиническую картину (wheezing-синдром), относятся к заболеваниям с длительным течением, наличием периодов обострения и ремиссии, возможным исходом в хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). Однако существующие различия в патоморфологической картине этих нозологий требуют и различных лечебных стратегий. Ситуация может осложниться наличием двух заболеваний у одного ребенка.

C целью дифференциальной диагностики БА и хронического обструктивного бронхита как варианта отдаленных проявлений БЛД применяли [39]:

• сбор и анализ анамнестических данных и данных анкетирования (опросник программы ISAAC для определения риск-факторов с оценкой индекса предвестников астмы);
• общий анализ крови;
• определение функции внешнего дыхания (ФВД);
• определение диффузионной способности легких (ДСЛ);
• проведение плетизмографии;
• изучение гиперреактивности бронхов;
• проведение аллергологической диагностики с помощью прик-тестов;
• определение частоты использования бронходилататоров;
• проведение и анализ данных компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК);
• исследование жидкости БАЛ;
• исследование концентрации оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе.

При сборе анамнеза детей с ОНМР обращали внимание на наличие или отсутствие БЛД в младенчестве, учитывали ее тяжесть, отягощенное течение беременности и медикаментозную пре- и постнатальную нагрузку, а также семейную предрасположенность к аллергическим заболеваниям.

Опросник ISAAC–риск-факторы включал вопросы:

• наличие отягощенного семейного анамнеза по аллергии, особенно по линии матери;
• курение родителей;
• длительность грудного вскармливания;
• факторы окружающей среды, среди них: проведение влажной уборки, качество полов, использование покрывал и одежды из различных материалов (синтетических и натуральных), наличие возможности грибкового обсеменения воздуха;
• частоту заболеваний ребенка на 1-м году жизни;
• возможности семейного бюджета.

До настоящего времени нет единого мнения среди исследователей по вопросу ведущих факторов риска формирования БА в когорте детей с ОНМР. По данным одних авторов, даже генетическая предрасположенность, вариант вскармливания, курение среди родителей не были достоверно значимыми факторами [39]. В то же время другие авторы [41, 38] отмечали среди риск-факторов БА: курение родителей, отягощенный по атопии семейный анамнез, использование у детей шерстяных одеял на 1-м году жизни и даже семейный бюджет. Некоторые авторы [42] обнаружили связь с уровнем заболеваемости на 1-м году жизни и длительностью (до 2 лет) персистирующего wheezing.

У больных БЛД в отличие от страдающих БА нет никаких доказательств наличия эозинофильного воспаления бронхов. В то же время у детей с астмой достоверно чаще определяли эозинофилию в гемограмме (более 6%) и БАЛ (более 2%) [39].

Основными функциональными нарушениями легких у детей с БЛД являются нарушение бронхиальной проходимости, гиперреактивность ДП, изменение легочных объемов, нарушение эластических свойств и ДСЛ.

Спирометрические исследования часто используют для оценки функции легких у детей школьного возраста и более старших больных, переживших БЛД. Исследования, в основном проведенные у пациентов, родившихся в эпоху до применения препаратов сурфактанта, четко свидетельствовали о наличии значимой обструкции ДП (как правило, со средним значением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ_I) от 70 до 80% от ожидаемых уровней) у школьников. Полученные данные указывали на едва ли обратимый характер изменений в легких. Пациенты, родившиеся преждевременно, но не развившие БЛД, как правило, имели лучшие показатели, но у них также могли быть ограничения скорости воздушного потока в школьном и более позднем возрасте. Так, по данным большинства исследований, значение ОФВ₁ находилось на нижней границе нормы у детей старшего возраста, подростков и молодых взрослых, родившихся недоношенными, с дыхательными нарушениями, но без серьезных респираторных проблем в перинатальном периоде; лишь небольшая часть из них имела умеренную или тяжелую степень снижения ОФВ₁ [31]. Изучение изменений этих показателей у детей, подростков и взрослых проводилось в ряде исследований (см. таблицу) [51].

 

При исследовании ФВД у детей с ОНМР и с положительным или отрицательным анамнезом в отношении БЛД, в дошкольном (5-6 лет), школьном (8-12 лет) и подростковом (15-18 лет) возрасте у большинства обследованных было обнаружено снижение показателей ОФВ₁, МОС_25-75 чаще за счет МОС₇₅ различной степени выраженности. Некоторые исследователи указывают на сохранение этих нарушений и в более старшем возрасте (21 год) [43-45].

L. W. Doyle et al. (2001, 2006) наблюдали изменения показателей, характеризующих проходимость ДП у пациентов, родившихся недоношенными (с массой тела при рождении менее 1 500 г), с БЛД и без БЛД в период новорожденности, в возрасте 8, 11 и старше 18 лет. При отсутствии БЛД скоростные показатели к 18 годам находились в нормальных пределах, хотя имелась тенденция к несколько более низким значениям в сравнении с возрастными нормативами. У больных с БЛД в анамнезе отмечались достоверно более низкие уровни показателей ОФВ₁, МОС_25-75, ОФВ₁/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) в сравнении с пациентами без БЛД во всех возрастных группах, что было расценено как признаки ХОЗЛ. Так, если у детей, перенесших БЛД, значения ОФВ₁ составляли 64-95% от нормы и МОС_25-75 – 40-67% от нормы, то у больных без БЛД в анамнезе данные показатели были выше: ОФВ₁ составлял 83-98% и МОС_25-75 – 75-92% от нормы [47-49].

При сравнении показателей ФВД в динамике (в возрасте 8, 18 лет, 21 года) у конкретных больных с БЛД в анамнезе отмечено более интенсивное с течением времени снижение скоростей воздушного потока и индекса Тиффно, которое статистически отличалось от показателей пациентов без БЛД. Было высказано предположение о более быстром снижении функциональных возможностей легких с возрастом у этих больных по сравнению с нормой, что, по мнению авторов, приведет к клинически значимым респираторным проблемам в зрелом возрасте [46].

A. C. Koumbourlis et al. (1996), оценивая показатели ФВД в динамике у детей в возрасте 8-15 лет с БЛД в анамнезе, выявили признаки обструкции дистальных отделов ДП в 50% случаев без тенденции к нормализации их с возрастом [50]. Однако эта статистика касалась пациентов, рожденных в эру до широкого применения препаратов сурфактанта в медицинской практике.

Ограничение воздушного потока в течение всех лет обучения в школе у детей, рожденных крайне преж­девременно уже в постсурфактантный период, были зафиксированы в ряде иностранных руководств [2, 14]. Указана четкая тенденция к обструктивным изменениям спирометрических показателей у детей с ОНМР, которые даже не развили БЛД. Подчеркнуто, что глубокая недоношенность может сама по себе ухудшать созревание легких и их дальнейший рост с пожизненным пагубным воздействием на функцию легких.

Таким образом, имеется тенденция ухудшения скоростных показателей воздушного потока (ОФВ₁, МОС_25-75, чаще за счет МОС₇₅, индекс Тиффно) у детей школьного возраста в следуюших группах: здоровые дети > дети с ОНМР без БЛД и без БА > дети с ОНМР с БЛД без БА > дети с ОНМР с БЛД и БА.

По мнению зарубежных исследователей [2, 39], в ближайшие годы ожидается формирование нового фенотипа хронического нарушения дыхания, напоминающего ХОЗЛ, но связанного с преждевременным рождением.

Противоположные данные опубликованы M. Blayney et al. (1991), в исследовании которых было отмечено значимое улучшение показателя ОФВ₁ по мере взросления пациентов, перенесших БЛД в младенчестве, этот показатель не отличался от нормы у детей в возрасте 7-10 лет, в то время как параметры жизненной емкости легких (ЖЕЛ) были снижены на фоне повышения ООЛ и соотношения ООЛ к остаточной емкости легких (ООЛ/ОсЕЛ) [56].

Снижение ЖЕЛ можно объяснить формированием в раннем детстве фиброателектазов, недоразвитием альвеолярных ацинусов, формированием облитерирующего бронхиолита. Однако остаточная емкость легких часто на ранних стадиях снижается в результате развития ателектазов, но увеличивается на дальнейших стадиях формирования БЛД в результате появления «воздушных ловушек» и гиперинфляции. Следствием данных изменений респираторной функции является нарушение газообмена, увеличение частоты и работы дыхания, что объясняет снижение у этих пациентов толерантности к физической нагрузке.

Снижение толерантности к физической нагрузке у детей с БЛД в анамнезе отмечено в ряде работ [57] и характеризовалось нарушением вентиляционной адаптации и снижением диффузии газов во время физической активности.

В развитии нарушений ДСЛ основное значение имеют 4 механизма [58]:

• утолщение альвеоло-капиллярной мембраны, что удлиняет путь прохождения кислорода от альвеолы до просвета легочного капилляра и уменьшает скорость диффузии кислорода, в то время как диффузия углекислого газа, как правило, не нарушается в связи с высокой его растворимостью в тканях альвеоло-капиллярной мембраны;
• уменьшение эффективного (участвующего в газообмене) альвеолярного объема (AО) при увеличении ООЛ в случае обструктивного синдрома и кистозно-буллезных изменений паренхимы легкого;
• уменьшение площади эффективного газообмена при наличии фиброателектазов и недоразвитости альвеолярных ацинусов;
• нарушение легочного кровотока при сосудистых формах легочной гипертензии.

У детей, перенесших БЛД, могут быть значимы все 4 механизма, затрудняющих диффузию газов. Поэтому нарушения ДСЛ больше характерны для пациентов с анамнезом БЛД. Однако наличие аллергических механизмов обструкции может утяжелять диффузионные нарушения за счет формирования синдрома «воздушных ловушек» на выдохе, что в дальнейшем приводит к формированию участков со стабильной эмфиземой (гиперинфляцией) легочной паренхимы, вследствие чего снижается перфузия в этих участках за счет субсегментарного шунтирования крови.

Имеется ограниченное число исследований, изучавших изменения данного показателя у молодых взрослых с БЛД в анамнезе. Исследования E. J. Vrijlant et al. (2006) [59] не выявили снижения ДСЛ у обследованных детей как при наличии БЛД в анамнезе, так и без нее. Противоречат этим данным результаты, полученные P. M. Wong et al. (2008), которые свидетельствуют о том, что у 84% молодых взрослых с анамнезом БЛД в период новорожденности были выявлены сниженные уровни ДСЛ. Различия в результатах исследований авторы объясняют тяжестью БЛД в период новорожденности [52], хотя есть мнение о связи изменений ДСЛ с недоношенностью, независимо от наличия или отсутствия БЛД в анамнезе детей [61].

Плетизмографическое исследование, проведенное у старших детей и подростков с анамнезом БЛД, обычно обнаруживало нормальные уровни общей емкости легких (ОЕЛ) с признаками умеренной гиперинфляции, что проявлялось увеличением ООЛ и их отношения (ООЛ/ОЕЛ). Уровень ЖЕЛ определялся на нижней границе возрастной нормы, показатели функциональной остаточной емкости (ФОЕ) и объема внутригрудного газа (ОВГ) соответствовали возрастной норме или были слегка увеличены [62, 54, 64].

Нормализацию значений ОЕЛ при повышенных значениях ООЛ, ООЛ/ОЕЛ, а также ОВГ можно объяснить потерей эластических свойств легочной ткани и ранними признаками эмфизематозной перестройки легких у данных больных [59].

Наличие ГРБ у детей с ОНМР изучали с помощью провокационных тестов с метахолином, который стимулирует бронхообструкцию. Как выяснилось, эффективная концентрация метахолина была в 2 раза ниже у детей с БА, чем без нее. И напротив, не было обнаружено существенных различий в эффективной концентрации метахолина у детей с БЛД и без нее, но при отсутствии БА [39, 64].

ГРБ также изучали с помощью бронхолитического теста с β₂-агонистами. Дети с БА демонстрировали более значимый ответ на ингаляцию сальбутамола, что подтверждается увеличением показателя ОФВ₁ более 12% [64]. Отсутствие полной обратимости wheezing-синдрома и сохранение нарушений бронхиальной проходимости при лечении бронходилататорами и ингаляционными стероидами указывают на последствия БЛД [39]. В связи с этим частота использования бронходилататоров для купирования wheezing-синдрома была также существенно выше (приблизительно в 2-3 раза) у детей школьного возраста с БА, имеющих ОНМР [39, 64].

Основная тенденция эффективности использования β₂-агонистов имела вид: дети с ОНМР без БЛД с БА > дети с ОНМР с БЛД и БА > дети с ОНМР с БЛД без БА. Эта тенденция объясняется различными механизмами формирования бронхообструкции при БЛД и БА. Поскольку при астме она обусловлена угнетением чувствительности временного характера со стороны симпатических β₂-рецепторов на гладкомышечных волокнах ДП всего трахеобронхиального дерева, сальбутамол у детей с астмой более эффективен. В то же время бронхообструкция при БЛД обусловлена постоянным утолщением мышечного слоя, в основном дистальных отделов ДП, бронхов (бронхиол), достичь которых позволяет только небулизированное введение сальбутамола, но его эффект низкий и непродолжителеный.

Ряд исследований были посвящены изучению результатов аллергологической диагностики с помощью прик-тестов к бытовым и грибковым аллергенам у детей школьного возраста, имеющих ОНМР. Так, в работе E. Goncalves еt al. (2016) [39] прик-тесты проведены у 54 преждевременно рожденных детей в возрасте 9-10 лет с разбросом массы тела при рождении 820-1 300 г. БЛД сформировали 18 младенцев (33,3%), у которых частота БА составила также 33,3% (6 из 18), в то время как среди детей без БЛД (36) признаки астмы имели 30,6% (11 детей). Из 54 детей 36 (66%) имели положительные результаты прик-тестов. Среди 17 (6+11) детей с признаками БА у 13 (76,5%) эти тесты были положительными. У детей без астмы положительный результат прик-тестов был отмечен в 62,2% случаев (23 из 37). Среди пациентов с наличием в анамнезе БЛД 55,1% (10 из 18) имели положительные прик-тесты, а у детей без БЛД – 72,2% (26). Таким образом, частота БА у детей, преждевременно рожденных, школьного возраста не зависит от перенесенной в прошлом БЛД, а прик-тесты не позволяли проводить дифференциальную диагностику между хроническим обструктивным бронхитом и БА, поскольку, согласно объяснению автора, у этой когорты детей имеет место высокая частота других форм атопии. Другие исследования [10] показали более высокую частоту положительных прик-тестов среди доношених детей в сравнении с преждевременно рожденными.

Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки у детей, перенесших БЛД в младенчестве, проводится не у всех детей, а только по показаниям, вместе с тем с ее помощью можно обнаружить отклонения в 80% случаев и получить важную информацию об изменениях в ДП и паренхиме легкого [10, 65].

Значимые находки у детей и подростков, оставшихся в живых после преждевременных родов, включали наличие:

• зон повышенной прозрачности легких (из-за обструкции мелких ДП, ведущих к обструктивной эмфиземе);
• линейных и треугольных затемнений (из-за тракционных ателектазов, простирающихся к плевре);
• мультифокальной эмфиземы;
• утолщения стенок бронхов;
• булл и пузырьков воздуха при сканировании на выдохе (рис. 4, 5).

Рис. 4. КТВР ОГК ребенка 3 лет, перенесшего БЛД (* – симптом «воздушных ловушек»; → – фиброателектаз)   Рис. 4. КТВР ОГК ребенка 3 лет, перенесшего БЛД (* – симптом «воздушных ловушек»; → – фиброателектаз) Рис. 5. КТ ОГК одного ребенка с анамнезом БЛД в динамике: а – в возрасте 1 год 10 мес; б – 4 года 5 мес) [70]   Рис. 5. КТ ОГК одного ребенка с анамнезом БЛД в динамике: а – в возрасте 1 год 10 мес; б – 4 года 5 мес) [70]

Интересно отметить, что существует корелляция между нарушениями на КТВР и продолжительностью неонатального воздействия кислородной терапии, а также значениями ОФВ₁ в когорте детей и подростков с БЛД в анамнезе [2, 14].

Картина КТВР ОГК не дает четких маркеров дифференциальной диагностики между отсроченными последствиями БЛД и БА. Она указывает на наличие морфологических признаков хронического бронхита (утолщение и деформация стенок бронхов, уменьшение их просвета), признаков эмфиземы (участки повышенной воздушности, симптом «воздушных ловушек»). Однако паренхиматозные изменения (тракционные бронхоэктазы, фиброателектазы, утолщение интерстиция, буллы, линейные и треугольные субплевральные затемнения), которые могут наблюдаться в обоих случаях, все же чаще встречаются у детей, перенесших БЛД [65, 70].

Наиболее достоверные отличия между причинными факторами бронхообстукции могут быть получены при исследовании уровня закиси азота (NO) в выдыхаемом воздухе. Маркером эозинофильного воспаления, характерного для БА, считается повышение уровня NO в выдыхаемом воздухе. Исследования, изучавшие этот показатель, подтвердили его низкий уровень у детей, перенесших БЛД в период новорожденности, несмотря на наличие у них повторных эпизодов бронхообструкции [10, 64, 39].

В последнее время в медицинской литературе обсуждается использование в качестве маркера ремодуляции стенки бронха экстрацеллюлярного белка периостина. Утолщение субэпителиальной базальной мембраны является ключевым событием при БА и легочном фиброзе. Этот белок продуцируется фибробластами под действием IL-13, активирующего Т-лимфоциты, натуральные киллеры, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и макрофаги. Повышение уровней IL-13 и IL-5 у больных с БА связано с 3 генами: POSTN, SFRPINB2 и CLCA1. Первый из них отвечает также за синтез периостина. При контакте с IL-13 эпителиальные клетки бронхов экспрессируют информационный протеин mRNA, который стимулирует синтез фибробластами периостина. Уровень последнего повышается при всех аллергических заболеваниях, особенно при БА, и тесно связан с эозинофильным воспалением. Однако исследований, изучающих роль этого маркера в детской практике, очень мало [71].

Таким образом, БЛД и БА являются различными нозологическими формами, которые обусловлены различными механизмами патогенеза, потому необходимо соблюдать осторожность при рекомендации противоастматического лечения (ИГКС) детям с анамнезом БЛД и персистирующим wheezing.

На сегодняшний день зарубежные протоколы ведения младенцев с БЛД в остром периоде (Федеральные клинические рекомендации по ведению детей с бронхолегочной дисплазией (Союз педиатров России, Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины) 2014 [14] и Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2016 [69]) с целью предупреждения развития БЛД рекомендуют проводить:

• профилактику преждевременных родов;
• фармакологическое ускорение созревания легких (пренатальное и кратковременное постнатальное использование ГКС);
• рациональную этиопатогенетическую терапию респираторного дистресс-синдрома (использование препаратов экзогенного натурального сурфактанта);
• подбор оптимальной респираторной помощи ребенку для поддержания целевого уровня сатурации – SaO₂ – 90-95%;
• корректное поддержание водно-электролитного баланса и энергетическое обеспечение;
• восполнение дефицита антиоксидантной защиты (витамины Е, А, в перспективе – оксиддисмутазы и каталазы);
• применение диуретиков (для улучшения легочной эластичности и уменьшения резистентности ДП за счет выведения излишков натрия и воды);
• ингаляционные β₂-адреномиметики (с целью уменьшения дистальной бронхообструкции);
• использование метилксантинов (аминофиллин, теофиллин и кофеин) в качестве лечения апноэ недоношенных. В настоящее время кофеин используется чаще всего, так как он уменьшает продолжительность дополнительной кислородной терапии, механическую вентиляцию c положительным давлением в ДП;
• применение легочных вазодилататоров (нифедипин – блокатор кальциевых каналов в ряде случаев уменьшает сопротивление сосудов легких у детей с БЛД);
• антибиотикотерапию;
• профилактику RS-вирусной инфекции ([Guideline] AAP. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics. 2003 Dec. 112(6 Pt 1):1442-6).

Однако эффективных методов предотвращения эволюции БЛД в хронические заболевания бронхолегочной системы на данный момент не разработано. Так, нет консенсуса по клиническим пограничным значениям насыщения кислорода, с которых должна начинаться оксигенотерапия детей с риском развития и уже развившейся БЛД.

Недавно опубликованные результаты крупных исследований (Австралийское BOOST-исследование («benefit of oxygen saturation targeting»), мультицентровое рандомизированное STOP-ROP-исследование) свидетельствуют о том, что низкое насыщение крови кислородом уже в ранний период жизни у детей с высоким риском может оказаться прогностически благоприятным. Это означает, что практически все дети с высоким риском развития БЛД должны демонстрировать после первых недель жизни уровень насыщения крови кислородом в пределах 90%, что может улучшить исход легочных нарушений, не вызывая негативных воздействий на соматическое и неврологическое развитие, а также без опасения возникновения и прогрессирования ретинопатии.

Рутинное использование ГКС-терапии (дексаметазона) при лечении БЛД в настоящее время не рекомендуется из-за множества негативных побочных реакций. Его назначение оправдано лишь при крайней выраженности легочной симптоматики. Побочные эффекты при назначении стероидов многочисленны и включают сепсис, системную артериальную гипертензию, обратимую гипертрофию желудочков сердца, нередко протекающую с клапанной дисфункцией, интолерантность к глюкозе, гипервозбудимость, перфорацию кишечника, устойчивую в течение 2-4 нед при курсе дексаметазона более 10 дней, супрессию функции надпочечников [2].

Альтернативой системного применения дексаметазона при БЛД являются будесонид (пульмикорт) и другие ингаляционные стероиды (флютиказон, беклометазон), которые назначают коротким 3-дневным курсом, и только у ряда детей возможно до 15 дней. Суточная доза ингаляционных стероидов составляет примерно 400 мкг/кг, дается в два приема через спейсер (аэрочамбер) или небулайзер. Предварительный анализ результатов многоцентровых испытаний показал, что начатая в первые 3 дня жизни профилактическая терапия будесонидом у недоношенных детей менее 32 нед гестации с тяжелым респираторным дистресс-синдромом приводит к достоверному снижению частоты БЛД и укорочению длительности ИВЛ. Однако нет научно доказанной эффективности их применения более длительными курсами. Они не оказывают влияния на тяжесть и продолжительность течения заболевания [2].

До настоящего времени остаются не разработанными рекомендации по ведению детей старше 3 лет, перенесших БЛД. В связи с этим, и учитывая разнообразие форм клинических последствий БЛД у детей, терапия каждой из них должна быть основана на соответствующих международных и отечественных протоколах лечения. Среди них:

• Наказ МОЗ України № 18 від 13.01.2005 «Про затвердження Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча пульмонологія».
• Наказ МОЗ України № 868 від 08.10.2013 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при бронхіальній астмі».
• Validation of the National Institutes of Health consensus definition of bronchopulmonary dysplasia Ehrenkranz R. A., Walsh M. C., Vohr B. R. et al. Pediatrics. 2005 Dec. 116(6):1353-60.

В заключение следует отметить следующее:

• Отдаленными последствиями перенесенной в младенчестве БЛД являются как полное клиническое выздоровление (до 50% всех случаев), так и различные формы поражения дыхательной системы, из которых наиболее частыми являются: рецидивирующий бронхит, хронический бронхит, облитерирующий бронхиолит, БА и локальный пневмосклероз.
• Степень поражения ДП (а следовательно, и клиническая форма) зависит не только от тяжести перенесенной БЛД, но и от преморбидного фона недоношенного ребенка (наличия генетических поломок, врожденных аномалий развития, перенесенных внутриутробных и постнатальных инфекций) и коморбидных состояний.
• У детей, перенесших БЛД, с персистирующим wheezing-синдромом необходимо исключить персистирующий аспирационный синдром, врожденные аномалии развития трахеобронхиального дерева, вирусные и бактериальные трахеобронхиты и бронхиолиты.
• В дифференциальной диагностике рецидивирующего wheezing-синдрома у детей с анамнезом БЛД в младенчестве и БА наибольшую информативность имеют: эозинофилия крови и БАЛ-жидкости, эффективность β₂-агонистов, определение ГРБ методом провокационных проб с метахолином и содержание оксида азота NO в выдыхаемом воздухе; в меньшей степени – исследование диффузионной способности легких и изменения показателей КТ ОГК.
• Учитывая разнообразие клинических форм у детей, перенесших БЛД, терапия каждой из них требует использования соответствующих международных и отечественных протоколов лечения.
• Вместе с тем следует подчеркнуть, что эффективные методы предотвращения эволюции БЛД в хронические заболевания бронхолегочной системы на данный момент еще не разработаны.

Список литературы

1. Российское респираторное общество, Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины, Федерация педиатров стран СНГ, Педиатрическое респираторное общество: научно-практическая программа «БЛД у детей». Москва, 2012.

2. ERS: Handbook of Paediatric Respiratory Medicine: Ernst Eber, Fabio Midulla:460-476.

3. Walsh MC, Szefler S, Davis J, et al. Summary proceedings from the Bronchopulmonary Dysplasia Group. Pediatrics 2006;117:52-56.

4. Wilson-Costello D, Friedman H, Minich N, et al. Improved Neurodevelopmental Outcomes for Extremely Low.

5. «Перинатальная медицина и безопасное материнство». Доклад «Результаты и резервы выхаживания недоношенных новорожденных». Сороколат Ю. В., к. мед. н., доцент; Клименко Т.М., д. мед. н., профессор; Голубова М. А., Коровай С. М., Каратай О. С. Медицинские аспекты здоровья женщин. 2011. № 9-10 (50-51). С. 5-13.

6. Births: final data for 2003. Hyattsville M. D.: National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2005.

7. Lemons J A, Bauer C R, Oh W, et al.: Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, January 1995. Pediatrics 2001;107(1):e1.

8. Thomas W, Speer C O. Universitats-KinderklinikWurzberg. Bronchopulmonale Dysplasie Fruehgeborener Epidemiologie, Pathogenese und Therapie. Monatsschrift Kinder- heilkd. 2005; 53:211-219.

9. Kusuda S. Morbidity and mortality of infants with very low birth weight in Japan: center variation. Pediatrics. 2006;118:1130-1138.

10. Ronkainen E. Early risk factor influencing lung function in schoolchildren born preterm in the era of bronchopulmonaty dysplasia; University of Oulu Box 8000 FI-90014, Finland.

11. Охотникова Е. Н., Шарикадзе Е. В. Бронхолегочная дисплазия у детей. Здоровье Украины. 2011. № 1 (16). С. 36-38.

12. Шунько Є. Є. Неонатологія, 2014.

13. Fanaroff A, Martin R. Neonatal-Perinatal Medicine. V. 2. 7th ed. N.Y., 2002: 287.

14. Федеральные клинические рекомендации по ведению детей с бронхолегочной дисплазией, Союз педиатров России, РАСПМ, 2014, 31 с.

15. Овсянников Д. Ю. Система оказания медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией. Руководство для практикующих врачей. Под ред. профессора Л. Г. Кузьменко. М.: МДВ, 2010. 152 c.

16. Wauer R R, Rogalski M, Schwerecke A, et al. Prophylaxe Therapie des neonatalen Atem not syndroms durchendotracheale Applikation exogenen Surfactants – eine Literaturu bersicht. Z. Klin. Med. 1991;46:985-992.

17. Vermont-Oxford-Database Jahresberichte 1991-2005: Annual NICU Quality Management Reports. Vermont Oxford Network, Burlington Vermont 05401.

18. Вауэр Р. Р. Сурфактант в неонатологии. Профилактика и лечение респираторногодистресс-синдрома новорожденных. М.: Мед. лит., 2011. 96 с.

19. [Guideline] AAP. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics. 2003 Dec. 112(6 Pt 1):1442-6.

20. .Овсянников Д. Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2010.

21. Овсянников Д. Ю. Бронхолегочна дисплазия: естественное развитие, исходы и контроль. Педиатрия, 2011. Т. 90. № 1. С. 141-150.

22. Давыдова И. В. Формирование, течение и исходы БЛД у детей: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2010.

23. Cтаревская С. В. БЛД: результаты длительного наблюдения. XVII Российский нацио­нальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2010. С. 464.

24. Пятеркина О. Г.и др. Течение и исходы БЛД у детей в Республике Татарстан. XIX Национ. конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Дизайн Пресс, 2009. С. 95.

25. Allen J, Zwerdling R, Ehrenkranz R, et al. American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;168:356-396.

26. Богданова А. В., Старевская С. В., Попов С. Д. Хроническая обструктивная болезнь легких у детей. В кн.: Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей. Руководство для врачей. Под ред. А. Н. Кокосова. СПб.: СпецЛит, 2004. С. 263-285.

27. Бойцова Е. В. Облитерирующий бронхиолит у детей. В кн.: Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей. Руководство для врачей. Под ред. А. Н. Кокосова. СПб.: СпецЛит, 2004. С. 285-302.

28. Шабалов Н. П. Детские болезни. Т. 1. СПб.: Питер, 2008. 928 c.

29. Jeng S F, Hsu C H, Tsao P N, et al. Bronchopulmonary dysplasia predicts adverse developmental and clinical outcomes in very-low-birth infants. Dev. Med. Child. Neurol. 2008;50(1):51-57.

30. Eber E, Zach M S. Long term sequelae of bronchopulmonary dysplasia (chronic lung disease of infancy). Thorax. 2001;56:317-323.

31. Baraldi E, Filippone M. Chronic lung disease after premature birth. N. Engl. J. Med. 2007; 57:1946-1955.

32. Shahzad T, et al. Pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia: when inflammation meets organ development. Molecular and Cellular Pediatrics. 2016;3:23.

33. Hilgendorff A, Michael A. O’Reilly Bronchopulmonary dysplasia early changes leading to long-term consequences. Fronties of medicine. February 2015, volum 2, article 2.

34. Балаболкин И.И., Смирнов И. Е. и др. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2006. № 1. С. 26-35.

35. Черняев А. Л., Самсонова М. В. Патологическая анатомия, хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы: сходства и различия. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013;1:55-62.

36. Hacking D F, Gibson A M, Robertson C, Doyle L W. Respiratory function at age 8-9 after extremely low birth weight or preterm birth in Victoria in 1997. Pediatr. Pulmonol. 2013;48:449-55.

37. Palta M, Sadek-Badawi M, Sheehy M, Albanese A, Weinstein M, McGuinness G, et al. Respiratory symptoms at age 8 years in a cohort of very low birth weight children. Am. J. Epidemiol. 2001;154:521-9.

38. Gough A, Linden M, Spence D, Patterson C C, Halliday H L, Mc Garvey L P. Impaired lung function and health status in adult survivors of bronchopulmonary dysplasia. Eur. Respir. J. 2014;43:808-816.

39. Gansalves E, et al. Association between clinical variables related to asthma in schoolchildren born with very low birth weight with and without bronchopulmonary dysplasia. Pev. Paul. Pediatr. 2016;34(3):271-280.

40. Broström E B, Thunqvist P, Adenfelt G, Borling E, Katz-Salamon M. Obstructive lung disease in children with mild to severe BPD. Respir. Med. 2010;104:362-70.

41. Chatkin M N, Menezes A M. The association between low birthweight and asthma: a systematic literature review. Rev. Panam. Salud. Publica. 2005;17:102-109.

42. Kwinta P, Lis G, Klimek M, Grudzien A, Tomasik T, Poplawska K, et al. The prevalence and risk factors of allergic and respiratory symptoms in a regional cohort of extremely low birth weight children (<1000g). Ital. J. Pediatr. 2013;39:4.

43. Doyle L W. Respiratory function at age 8-9 years in extremely low birth weight/very preterm children born in Victoria in 1991-1992. Pediatr. Pulmonol. 2006;41:570-576.

44. Gough A, Spence D, Linden M, Halliday H L, McGarvey L P. General and respiratory health outcomes in adult survivors of bronchopulmonary dysplasia: a systematic review. Chest. 2012;141: 554-1567.

45. Kotecha S J, Edwards M O, Watkins W J, Henderson A J, Paranjothy S, Dunstan F D, et al. Effect of preterm birth on later FEV1: a systematic review and meta-analysis. Thorax. 2013; 68:760-766.

46. Doyle L W, Faber B, Callanan C, et al. Bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight subjects and lung function in late adolescence. Pediatrics, 2006;118:108-113.

47. Northway W H Jr, Moss R B, Carlisle K B, et al. Late pulmonary sequelae of bronchopulmonary dysplasia. N. Engl. J. Med.1990;323:1793-1799.

48. Kilbride H W, Gelatt M C, Sabath R J. Pulmonary function and exercise capacity for ELBW survivors in preadolescence: Effect of neonatal chronic lung disease. J. Pediatr. 2003;143:488-493.

49. Pelkonen A S, Hakulinen A L, Turpeinen M. Bronchial lability and responsiveness in schoolchildren born very preterm. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997;156:1178-1184.

50. Koumbourlis A C, Motoyama E K, Mutich R L, et al. Longitudinal follow-up of lung function from childhood to adolescence in prematurely born patients with neonatal chronic lung disease. Pediatr. Pulmonol.1996;21:28-34.

51. Бойцова У. В., Залеева У. Б., Овсянников Д. Ю. Респираторные, неврологические и структурно-функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей и взрослых. Неонатология. 2014. № 1.

52. Wong P M, Lees A N, French N, et al. Emphysema in yang adult survors of moderate-to-severe bronchopulmonary dysplasia. Eur. Respir. J. 2008;32:321-328.

53. McLeod A, Ross P, Mitchell S, et al. Respiratory health in a total very low birthweight. Arch. Dis. Child. 1996;74:188-194.

54. Halvorsen T, Skadberg B T, Eide G E, et al. Pulmonary outcome in adolescents of extreme preterm birth: a regional cohort study. ActaPaediatr. 2004;93:1294-1300.

55. Parat S, Moriette G, Delaperche M-F, et al. Long-term pulmonary functional outcome of bronchopulmonary dysplasia and birth. Pediatr. Pulmonol.1995;20:289-296.

56. Blayney M, Kerem E, Whyte H, O’Brodovich H. Bronchopulmonary dysplasia: Impro-vement in lung function between 7 and 10 years of age. J. Pediatr. 1991;118:201-206.

57. Mitchel S H, Teague W G. Reduced gas transfer and during and exercise in school-age survivors of bronchopulmonary dyplasia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998;157:1406-1412.

58. Покровский В. М., Коротько Г. Ф. Физиология человека: учеб. пособие для студентов медицинских вузов. М.: Медицина, 2007. 656 с.

59. Vrijlandt E J, Gerritsen J, Boezen H M, et al. Lung function and exercise capacity in young adults born prematurely. Am. J. Respir. Crit. CareMed. 2006;173:890-896.

60. Wong P M, Lees A N, French N, et al. Emphysema in yang adult survors of moderate-to-severe bronchopulmonary dysplasia. Eur. Respir. J. 2008;32:321-328.

61. Koumbourlis A C, Motoyama E K, Mutich R L, et al. Longitudinal follow-up of lung function from childhood to adolescence in prematurely born patients with neonatal chronic lung disease. Pediatr. Pulmonol. 1996;21:28-34.

62. Jacob S V, Coates A L, Lands L C, et al. Long-term pulmonary sequelae of severe bronchopulmonary dysplasia. J. Pediatr.1998;133:193-200.

63. Mieskonen S, Eronen M, Malmberg L P. Controlled trial of dexamethasone in neonatal chronic lung disease: An 8-year follow-up of cardiopulmonary function and growth. Acta Paediatr. 2003;92:896-904.

64. Nordlund B, Ebersio E. A clinical comparison of schoolchildren with bronchopulmonary dysplasia and asthma. ERS. 2014. P4523.

65. Howling S J, Northway W H Jr, Hansell D M, et al. Pulmonary sequelae of survivors: high-resolution CT findings. AJR Am. J. Roentgenol. 2000;174:1323-1326.

66. Official American Thoracic Society Clinical Practice Guidelines: Diagnostic Evaluation of Infants with Recurrent or Persistent Wheezing. Official clinical practice guideline oh the ATS was approved by ATS board of directors, 2016.

67. Ravindran C. Asthma phenotypes. Medicine. 2012;22:367-369.

68. Федосеев Г. Б., Трофимов В. И., Шапорова Н. Л., Александрин В. А., Филиппова Н. А., Крякунов К. Н. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? Пульмонология. 2015;25(1):5-18.

69. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2016. www.ginasthma.com.

70. Шаповалова В. В. «Лучевая диагностика интерстициальных заболеваний легких у новорожденных». Променева діагностика, променева терапія. 2014. № 1-2. С. 33-38.

71. Масальский C. С., Уханова О. П., Калмыкова А. С., Маркарова И. В. Периостин – новый маркер Th2–фенотипа бронхиальной астмы. Школа-конференция «Аллергология и клиническая иммунология», июнь 2016: 143-136.

Бронхолегенева дисплазія: підходи до диференціЙної діагностики віддалених наслідків

О. М. Охотнікова, Т. М. Ткачова, О. В. Шарікадзе, Н. О. Попова

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика

Резюме

Статтю присвячено проблемі бронхолегеневої дисплазії (БЛД) у передчасно народжених дітей і її віддалених наслідків. Викладений матеріал представлений у формі огляду іноземної літератури. Автор знайомить з європейськими епідеміологічними і клінічними дослідженнями, які вивчали причини і фактори ризику виникнення БЛД, а також наслідки на фунціональні можливості легень у дітей старших вікових груп. Дана клініко-інструментальна характеристика можливих респіраторних порушень у школярів і підлітків, які перенесли БЛД в дитинстві. Наведена диференційна діагностика астмаподібного синдрому при БЛД, особливу увагу звернено на відмінності його від бронхіальної астми. Наведений аналіз вкладу різних лабораторних та інструментальних методів дослідження в процес диференційної діагностики. Вказані сучасні підходи до профілактики виникнення БЛД у передчасно народжених дітей.

Ключові слова: бронхолегенева дисплазія, віддалені наслідки, астмаподібний синдром, диференційна діагностика, лабораторно-інструментальні дослідження, дитячий вік.

Bronchopulmonary dysplasia: approaches to differential diagnosis of long-term consequences

O. M. Okhotnikova, T. M. Tkachova, O. V. Sharikadze, N. O. Popova

Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education

Abstract

Article is devoted to the problem of bronchopulmonary dysplasia (BPD) in prematurely born children and its long-term consequences. Material is presented in the form of a review of foreign literature. The author reviewed European epidemiological and clinical trail that studied the causes and risk factors for the occurrence of BPD, as well as the effects on the functional capabilities of the lungs in children of older age groups. Clinical and instrumental characteristics of possible respiratory disorders in schoolchildren and adolescents who have undergone BPD in infancy are given. Differential diagnostics of asthma-like syndrome with BPD is introduced; special attention is paid to its differences from asthma. The contribution of various laboratory and instrumental research methods to the differential diagnosis process is analyzed. Modern approaches to preventing the occurrence of BPD in prematurely born children are indicated.

Key words: bronchopulmonary dysplasia, long-term consequences, asthma-like syndrome, differential diagnosis, laboratory and instrumental studies, childhood.