Мультирезистентний туберкульоз легень: епідеміологія, сучасні підходи до діагностики та лікування


Туберкульоз (ТБ), на жаль, залишається провідною причиною захворюваності населення і входить до 10 найбільш поширених причин смерті в усьому світі [174, 175, 182]. Поява лікарсько-стійких штамів мікобактерій туберкульозу (МБТ), виділення яких є характерною рисою мультирезистентного туберкульозу легень (МРТБЛ), стала перешкодою для ліквідації захворювання в ХХІ ст., тому вирішальним заходом в боротьбі з ТБ залишається ефективне лікування хворих для зменшення кількості джерел інфекції та припинення її передачі [19, 51, 103, 179].

Епідеміологічна ситуація з МРТБЛ та ефективність його лікування

вгору

Вкрай важливою складовою сучасної епідемії ТБ є саме МРТБЛ. Так, за оцінками ВООЗ, у 2016 р. на МРТБЛ захворіли 490 тис. пацієнтів та ще 110 тис. захворіли на ТБ легень зі стійкістю до рифампіцину, які також повинні отримувати більш тривале лікування антимікобактеріальними препаратами (АМБП) ІІ ряду. При цьому в 2012 р. було зареєстровано 450 тис. випадків МРТБЛ, що говорить про зростання кількості таких хворих. З числа цих 600 тис. випадків захворювання на Індію, Китай і Російську Федерацію припадає майже [115]. Слід відзначити, що серед хворих на МРТБЛ 6,2% осіб мають ще тяжчий за прогнозом розширено-резистентний туберкульоз легень (РРТБЛ).

Поширенню МРТБЛ сприяє висока репродуктивна здатність мультирезистентних штамів МБТ [103, 113]. На сьогодні за допомогою молекулярно-біологічних методів проводиться типування МБТ та виявлено понад 2 000 різних генотипів, деякі з них поширені повсюдно, інші зустрічаються рідше або характерні для конкретного регіону. Так, найпоширенішим генотипом є Beijing, дещо рідше зустрічається LAM і Haarlem. Найбільшу епідемічну та клінічну значимість має генотип Beijing, який часто пов’язаний з мультирезистентністю і може бути її маркером. Поряд з ним так само широко поширені генотипи LAM, Haarlem, але більшість авторів не виявили будь-яких клініко-епідеміологічних особливостей цих штамів [40].

Встановлено, що МБТ генотипу Beijing домінують в усьому світі, їм притаманна висока вірулентність. Клінічна характеристика ТБ, обумовленого штамами родини Beijing, відрізняється тяжчими проявами та прогресуючим перебігом захворювання, більшою кількістю ускладнень та низькою ефективністю лікування пацієнтів [138, 140, 142].

Також доведено, що 90% штамів з мультирезистентністю МБТ та половина штамів з полірезистентністю МБТ належали до генетичної родини Beijing, що характеризується мутацією 531 TCG→TTG гена pro B, котрий обумовлює високий рівень резистентності до рифампіцину (R) та крос-резистентність до рифабутинів [101, 106, 119, 120].

Зрозуміло, що епідеміологічну ситуацію з ТБ неможливо покращити без застосування сучасних швидких методів діагностики. На сьогодні єдиним діагностичним експрес-тестом на ТБ і стійкість до рифампіцину, який рекомендований ВООЗ, є GeneXpert MTB/RIF [50]. Наразі бактеріологічно підтверджених нових і раніше лікованих хворих на ТБ, які були заявлені у всьому світі, протестованих на чутливість до рифампіцину, лише 41%, причому охоплення нових хворих на ТБ становить 33%, а раніше лікованих хворих на ТБ – 60%. У 2015 р. розрив у 4,3 млн випадків між заявленими випадками захворювання і їх передбачуваною кількістю відображає неповну звітність про виявлення хворих на ТБ в поєднанні з неповним діагностуванням, особливо в країнах, де є серйозні географічні або фінансові перешкоди для доступу до медичної допомоги [115, 181].

На сьогодні в Україні, як і в усьому світі, зберігається тенденція до збільшення кількості хворих на МРТБЛ, який є однією з найбільш несприятливих форм захворювання через власну епідеміологічну небезпеку [1, 6, 7, 19, 46, 47, 130]. Особливе занепокоєння викликає збільшення кількості хворих на нові випадки МРТБЛ на тлі зменшення кількості хворих зі збереженою чутливістю МБТ загалом.

За даними звіту ВООЗ, у 2013 р. в 27 країнах світу було сконцентровано 85% випадків МРТБЛ, при цьому Україна посіла 4-те місце серед них за кількістю випадків МРТБЛ/РРТБЛ та останнє місце – за ефективністю лікування відповідної категорії пацієнтів у світі [115, 175].

Частково такі показники пояснюються впровадженням сучасних молекулярно-генетичних і фенотипових методів у практику роботи бактеріологічних лабораторій протитуберкульозних диспансерів України, що дало змогу істотно покращити ранню діагностику ТБ у хворих, у тому числі з малими формами захворювання і позалегеневим ТБ [3].

Використання стандартизованих методик діагностики ТБ та інноваційних методів досліджень дало змогу виявити та зареєструвати зростання кількості випадків МРТБЛ з 3 482 осіб у 2009 р. до 8 440 у 2015 р., що підтверджує високу ефективність такого підходу [6]. Окрім того, їх використання є доцільним при обстеженні дітей, контактних осіб і олігобацилярних хворих [3]. З іншого боку, зростання частки хворих з резистентністю МБТ до АМБП значною мірою обумовлено неналежною організацією лікування хворих на ТБ з переважним лікуванням в умовах стаціонару, дефіцитом у забезпеченні АМБП хворих на МРТБЛ/РРТБЛ, недостатнім безпосереднім контролем лікування, відсутністю системи соціально-психологічної підтримки хворих під час лікування та управління побічними реакціями (ПР) на АМБП [5, 61, 65].

За результатами першого національного епідеміологічного дослідження хіміорезистентного ТБ в Україні, рівень МРТБЛ серед хворих, яким вперше в житті встановлено діагноз ТБ, становить 24,3%, серед хворих з повторними випадками ТБ – більш ніш удвічі вище і сягає 58,2% випадків. Крім того, питома вага випадків РРТБЛ становить 13,9% від загальної кількості хворих на МРТБЛ [6].

Ефективність лікування хворих на МРТБЛ майже вдвічі нижча, ніж пацієнтів з новими випадками захворювання, які виділяють МБТ, воно також характеризується значною тривалістю і потребує застосування більш токсичних та достатньо коштовних препаратів з помірною антимікобактеріальною активністю [68, 90, 94, 137, 145]. Так, згідно з останніми даними про підсумки лікування, показник успішного лікування хворих на ТБ у світі становить 83% випадків (когорта 2014 р.), але він значно нижчий для пацієнтів з МРТБЛ та РРТБЛ і становить 54% для МРТБЛ (когорта 2014 р.) і 30% для РРТБЛ (когорта 2014 р.) [115, 181]. В Україні частка ефективного лікування всіх пацієнтів з МРТБЛ, які розпочали терапію у 2013 р., становить 38,6%, а для когорти 2014 р. – 46% випадків [6, 7], тоді як в опублікованому у 2013 р. об’єднаному звіті ВООЗ та Європейського центру контролю за хворобами (ECDC) цей показник становить лише 31,6%, що дорівнює показникам самовиліковування до появи АМБП [103]. На жаль, в багатьох країнах світу триває криза лікування МРТБЛ, у 2015 р. з 580 тис. хворих на МРТБЛ належною хіміотерапією були охоплені лише 125 тис. (20%) осіб [109, 181].

Результат успішного лікування всіх випадків ТБ в Україні має тенденцію до зростання та становить 69,6% випадків у когорті 2014 р. (індикатор ВООЗ – 85%).

Причинами низької ефективності лікування є: перерване лікування (8,5%), невдача лікування (8,9%) та смерть (11,3%), що обумовлюється неналежною організацією лікування хворих на ТБ з переважним лікуванням в умовах стаціонару, що сприяє внутрішньолікарняному інфікуванню хворих на ТБ резистентними до АМБП штамами МБТ, прогалинами у безпосередньому контролі за лікуванням та відсутністю системи соціально-психологічної підтримки хворих під час лікування та управління ПР на АМБП [6].

Так, за даними ретроспективного аналізу, проведеного серед 360 хворих на МРТБЛ в Київській області, у 65 (18,1%) хворих було досягнуто ефективних результатів лікування, тоді як 131 (36,4%) – помер, 115 (31,9%) – перервали лікування, а у 37 (10,3%) – лікування було невдалим [161]. Викликає тривогу те, що МРТБЛ/РРТБЛ в даний час визначається у значної кількості нових пацієнтів, які ніколи не лікувались від ТБ, що свідчить про активну передачу резистентних штамів МБТ [41, 54, 71, 135].

Таким чином, високі показники летальності та низькі – ефективного лікування ТБ в сучасних умовах ускладнюються тим, що дедалі важче застосовувати адекватні режими АМБТ, які б включали не менше 4 дієвих АМБП, оскільки профіль медикаментозної резистентності МБТ постійно розширюється [115, 134]. Тому для покращення епідеміологічної ситуації з ТБ, в тому числі з МРТБЛ, необхідно активно впроваджувати методи його ранньої діагностики, своєчасний початок адекватного лікування, ефективне використання препаратів І ряду для кожного вперше виявленого пацієнта, щоб запобігти майбутній появі МРТБЛ, а також стимулювати пошук нових препаратів і режимів лікування МРТБЛ для запобігання неефективній терапії пацієнтів [11, 74, 152, 156, 170].

Причини неефективного лікування хворих на МРТБЛ

вгору

У доступній літературі опубліковано багато результатів досліджень щодо визначення факторів ризику неефективності лікування у хворих на МРТБЛ, вивчення яких є дуже важливим для визначення прогнозу щодо вилікування [37, 38, 129, 160]. Так, встановлено, що виявлення у геномі хворого на ТБ rpoB-мутацій, навіть за відсутності визначення резистентності до рифампіцину фенотиповим методом абсолютних концентрацій, є фактором ризику невдачі лікування [16, 70, 87]. AlthomsonsS. P. et al. довели, що у хворих, які мають резистентність до рифампіцину, ефективність лікування значно зменшується, а смертність – збільшується [83].

До факторів неефективного лікування пацієнтів слід віднести наступні:

1) рентгенологічні: фіброзно-кавернозний ТБ, площа ураження перевищує одну частку легені;

2) клінічні: масивне бактеріовиділення, фебрильна температура, кашель з гнійним мокротинням, значний дефіцит маси тіла;

3) ускладнення: дихальна недостатність, кровохаркання;

4) супутні хронічні захворювання: бронхіт, інфекції сечостатевої системи та патологія травного тракту [24, 25, 26, 29, 30, 45, 63];

5) соціальні: особи з груп ризику (безробітні, які зловживають алкоголем, мають наркотичну залежність, звільнені з місць позбавлення волі) тощо [11, 22, 31, 57, 58, 100, 150].

Також у багатьох дослідженнях доведено, що попереднє лікування з приводу ТБ є суттєвим несприятливим фактором, що знижує ефективність лікування пацієнтів в майбутньому [27, 28, 36, 63, 73, 124, 151].

Саме тому велике значення для підвищення ефективності лікування має зменшення кількості випадків перерваного лікування та визначення термінів виникнення цього неефективного результату [108]. Так, Ханін А. Л. та співавт. показали, що найбільш значущим чинником неефективності лікування виявилося дострокове припинення лікування (17,8%) та розширення спектру лікарської стійкості до АМБП (7,33%), що було чітко пов’язане з кількістю прийнятих доз, тобто прихильністю пацієнта до лікування. Серед хворих, які прийняли під час основного курсу антимікобактеріальної терапії (АМБТ) менше 50% від запланованих доз, розширення спектру резистентності МБТ відбулося у 20,6% випадків, у більш прихильних до лікування хворих – у 8,6-10% спостережень. Іншою причиною розширення спектру резистентності МБТ був обсяг ураження легеневої тканини як відображення масивності мікробної популяції. Так, при поширеному ТБ з ураженням більше однієї частки ампліфікація виявлена у 24,7% хворих, тоді як при обмеженому ТБ – у 12,5% пацієнтів [66]. Інші медико-соціальні характеристики (стать, вік, спосіб виявлення, вихідний профіль хіміорезистентності) мали другорядне значення або взагалі не мали істотного впливу на ефективність лікування МРТБЛ [67, 68, 89].

У іншому дослідженні доведено, що серед пацієнтів, які достроково припиняють лікування, значну частину становлять вразливі і соціально дезадаптовані групи населення: непрацюючі – 68,2%, зловживаючі алкогольними напоями – 56,2%, ті, що перебували в минулому в місцях позбавлення волі, – 35,1%, без постійного місця проживання – 5,1% осіб. Отже, на прихильність до лікування впливають особливості психологічного та соціального статусу, а такий контингент серед хворих на МРТБЛ становить 43,3% від загальної кількості пацієнтів [10].

У літературі існують різні дані стосовно впливу ПР на переривання лікування. За результатами декількох досліджень доведено, що найчастішою причиною переривання лікування (58%) були ПР на АМБП [15, 42, 43, 56]. Фещенком Ю. І. та співавт. доведено, що ПР не вплинули на ефективність лікування на момент завершення інтенсивної фази АМБТ як у хворих на МРТБЛ, так і на РРТБЛ [21]. Ці дані співпадають з результатами закордонних досліджень, які показали, що частота ПР у пацієнтів, які перервали та не переривали лікування, вірогідно не відрізнялась [39, 42, 44, 77, 123].

З інших літературних джерел відомо, що факторами ризику переривання лікування хворими на МРТБЛ є застосування більше ніж 5 АМБП та більше ніж 2 курсів лікування. Тривалість лікування до переривання у середньому становила 289 діб. На зменшення частоти переривання лікування хворими не вплинули заходи соціального супроводу, забезпечення симптоматичними ліками та стаціонарне лікування. Єдиним заходом, що дав змогу зменшити кількість переривань лікування, стала його децентралізація, тобто забезпечення лікування в медичних центрах біля місця проживання хворого [23, 32, 123].

Таким чином, основними причинами неефективності лікування виявились системні недоліки надання медичної допомоги та низька прихильність хворих до лікування [64, 75, 81, 177].

Проте, як тільки такі предиктори визначені, стратегія протистояння їм повинна бути розроблена, випробувана і, якщо вона довела свою ефективність, реалізована. В іншому випадку, проста ідентифікація предикторів смертності залишиться лише «академічною вправою» без значного впливу на продуктивність програми і, саме головне, на здоров’я хворих на ТБ [85, 149]. Отже, основна концепція реформування протитуберкульозної служби України повинна бути науково обґрунтована та спрямована на оптимізацію ліжкового фонду протитуберкульозних закладів, хірургічних відділень, створення хоспісів та оптимізацію диспансерної тактики і фінансування, використання амбулаторного лікування, денних стаціонарів, залучення лікарів загальної практики, волонтерів до амбулаторного конт­рольованого лікування хворих на ТБ [20].

Сучасні методи та алгоритм діагностики МРТБЛ

вгору

Гарантованої якості бактеріологічне дослідження є важливим елементом діагностики та лікування пацієнтів, інфікованих чутливими або резистентними штамами МБТ. Фенотипові методи залишаються основою для виявлення лікарської стійкості МБТ і засновані на виявленні росту бактерій в присутності АМБП. Традиційні методи культивування на твердих середовищах є надійними і дешевими, але дають змогу отримати результати через 6-12 тиж від моменту забору зразка у пацієнта. Автоматизовані системи на рідкому живильному середовищі швидші (середній час оборотності – 14-21 день) [8, 80, 180] і рекомендуються для використання навіть у країнах з низьким і середнім рівнем доходу [102, 132, 180]. Метод мікроскопічного дослідження кислотостійких бактерій із забарвленням за Цілем–Нільсеном дає змогу протягом доби отримати результати, але він має низьку чутливість, яка становить 33%. Люмінесцентна мікроскопія збільшує чутливість бактеріоскопії на 10-30%. Бактеріологічні методи інформативніші, мають діагностичну специфічність до 100%, а аналітична чутливість методу – 100-200 мікробних клітин в 1,0 мл матеріалу. Труднощі у виявленні МБТ пов’язані, з одного боку, з великим відсотком олігобацилярних хворих, а з іншого – з мінливістю збудника. Крім того, такі біологічні особливості МБТ, як повільний ріст (3-4 тиж), також вносять низку складнощів у діагностику ТБ [60, 92].

Результати, надані мережею наднаціональних референс-лабораторій, свідчать про те, що який би тест не використовувався, тест медикаментозної чутливості (ТМЧ) до рифампіцину, ізоніазиду, фторхінолонів та ін’єкційних АМБП ІІ ряду надійний при використанні твердих і рідких живильних середовищ, тоді як залишається багато суперечок навколо стандартизації ТМЧ для цілої низки АМБП (етамбутол, піразинамід, інші АМБП ІІ ряду) [79, 125, 126, 132, 165, 167, 180].

Останніми роками були розроблені декілька молекулярних методів діагностики ТБ та швидкого виявлення медикаментозної резистентності МБТ у клінічних зразках, використання яких дає певні переваги, такі як скорочення часу до отримання результатів до декількох годин або днів. Передумовою для їх успішного використання є знання специфічних генетичних мутацій, які, безсумнівно, пов’язані зі стійкістю МБТ до АМБП. Розвиток лікарської стійкості МБТ ізолює результати від випадкових генетичних мутацій в генах, пов’язаних з механізмом лікарської дії.

Рифампіцин є найважливішим лікарським засобом лікування ТБ і вважається сурогатним маркером мультирезистентності внаслідок частої асоціації стійкості до нього (80-95% випадків) зі стійкістю до ізоніазиду [78, 97]. Стійкість до рифампіцину у 97% резистентних штамів обумовлена міссенс-мутацією (мутантний кодон з новим кодуючим вмістом, в результаті чого в поліпептиді у відповідному місці включається інша амінокислота, що може призвести до порушення функції даного поліпептиду) в бета-субодиниці ДНК залежної РНК-полімерази в ділянці 81 bp. гена rpoB [153]. Все це робить рифампіцин ідеальною мішенню для молекулярного тестування [93].

Ізоніазид потребує активації в природних умовах за допомогою каталази-пероксидази (katG), тому недивно, що мутації в гені katG виникають частіше серед ізоніазид-стійких штамів (у 50-90% випадків) [168]. Мутації в інших ділянках гена також можуть відповідати за розвиток стійкості до ізоніазиду, в першу чергу мутація inhA, мішенню якої є активований ізоніазид. В середньому, у 80-90% ізоніазид-стійких штамів є мутації в будь-якому katG або inhA [128]. Мутації в inhA обумовлюють перехресну резистентність до етіонаміду, в той час як штам, мутований в katG, може, як і раніше, зберігати чутливість до етіонаміду [145]. Різні мутації надають різні рівні стійкості до ізоніазиду. У деяких випадках низький рівень стійкості можна подолати за рахунок використання вищих доз ізоніазиду [163], тому варто визначати рівень стійкості МБТ до ізоніазиду.

Для інших препаратів І ряду існує неоптимальна кореляція в інтерпретації результатів дослідження, оскільки мутації в кодоні 306 embB наявні в 47-62% етамбутол-стійких штамів [114, 147], мутації в RPSL (кодування рибосомних білків S12) – в 54% стрептоміцин-стійких штамів і мутації в pncA (кодування піразинаміду) – в 72-97% піразинамід-стійких штамів [183]. У деяких випадках розбіжність між культуральними і генотиповими результатами пов’язана з неоптимальною продуктивністю ТМЧ в пробірці.

Основні мутації, відповідальні за стійкість, які ідентифікують для АМБП ІІ ряду, в гені gyrA (кодує ДНК-гірази) для фторхінолонів (60-70%) [111, 139], а в rrs (кодують 16S рРНК) і в eis-генах для ін’єкційних препаратів [104, 148].

Визначення генної послідовності є золотим стандартом виявлення мутацій. Існуючі комерційні методи, засновані на полімеразній ланцюговій реакції (ПЛР), в основному зосереджені на виявленні стійкості до рифампіцину. Сучасні молекулярно-генетичні методи, такі як лінійний зонд-аналіз (генотип MTBDRplus (Хайн Lifescience GmbH, Nehren, Німеччина), INNO Ліпа Rif.TB (Innogenetics, Гент, Бельгія) і ПЛР у реальному часі (GeneXpert MTB/Rif (Cepheid, Саннівейл, Каліфорнія), націлені на ділянку мутації в гені rpoB [158]. Окрім того, методика лінійного зонд-аналізу GenoType MTBDRplus дає змогу виявити мутації у генах rpoB, katG, inhA та oxyR-ahpC, які характерні для резистентності до рифампіцину та ізоніазиду. GenoType MTBDRsl тип 1 та 2 виявляють мутації у генах, що відповідають за резистентність до основних АМБП ІІ ряду – фторхінолонів та ін’єкційних АМБП (аміноглікозиди, поліпептиди) [99, 127, 146].

Серед різноманітних генетичних тестів саме лінійний зонд-аналіз найкраще підходить для швидкої діагностики МРТБЛ з мазок-позитивних зразків або штамів, виділених з культури.

Молекулярні аналізи є високоточними для визначення стійкості до рифампіцину, оскільки механізм резистентності до нього добре відомий. Частота виявлення стійкості до ізоніазиду нижча через неоднорідність фону молекулярної біології для цього препарату. Незважаючи на це, лінійний зонд-аналіз схвалений ВООЗ для швидкого виявлення резистентності в мазок-позитивних зразках. Але тест-системи нового покоління показують високу чутливість і для мазок-негативних зразків [162, 183].

Чутливість, специфічність і точність методів лінійного зонд-аналізу для виявлення МРТБЛ (резистентності до ізоніазиду та рифампіцину) у порівнянні зі звичайним культуральним дослідженням становили 95%, 86% і 88% відповідно [9, 13, 55, 116, 121, 154, 155, 162]. Експрес-визначення стійкості до фторхінолонів, аміноглікозидів, капреоміцину та етамбутолу стало можливим з появою GenoType MTBDRsl. Чутливість збудника до цих препаратів визначається безпомилково, однак стійкість – лише в 70-90% випадків [122].

GeneXpert MTB/RIF аналіз в даний час є єдиною технологією, яка спрощує молекулярне тестування шляхом повної інтеграції та автоматизації всього процесу, тому ВООЗ рекомендує його як перший тест при підозрі на МРТБЛ і ТБ у ВІЛ-інфікованих осіб [178]. Цей метод має високу чутливість і специфічність для виявлення ТБ і МРТБЛ в легеневих і позалегеневих зразках [76, 88]. Останні дані показали, що тестування на рифампіцин на рідких живильних середовищах можуть давати хибнонегативні результати через низьку швидкість росту штамів, які несуть специфічні мутації в гені rpoB [158, 159]. Ці рідкісні мутації добре визначаються за допомогою системи GeneXpert MTB/RIF, а не культурального методу на рідкому живильному середовищі.

Отже, GeneXpert MTB/RIF є чутливішим методом діагностики ТБ, ніж мікроскопія мокротиння, й так само точним, як культуральне дослідження. Крім того, визначити МБТ можна у негативних за мазком зразках мокротиння, що є значною перевагою методу, особливо для ВІЛ-асоційованого ТБ, який часто лишається недіагностованим, оскільки у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, особливо зі значною імуносупресією, в основному виявляють дуже малу кількість МБТ у біологічному матеріалі [137]. Специфічність та чутливість аналізу GeneXpert MTB/RIF для ранньої діагностики та швидкого виявлення стійкості до рифампіцину у хворих з позитивним і негативним мазком є суттєвим у виборі тактики лікування [105].

За даними проведених досліджень, одночасне використання молекулярно-генетичних і культуральних методів дало змогу скоротити строк виявлення хіміорезистентних штамів МБТ на 63 дні, вчасно ізолювати пацієнта та в найкоротший термін розпочати лікування, що, в свою чергу, сприяло швидшому припиненню бактеріовиділення за культурою з 197 до 62,5 дня [107]. Головна мета молекулярно-генетичних методів діагностики полягає у своєчасному початку адекватного лікування та швидкій ізоляції пацієнта. Слід зазначити, що для практичної фтизіатрії не настільки важливо бактеріологічне підтвердження діагнозу, як спектр та строки визначення медикаментозної резистентності виділеного від хворого штаму МБТ, особливо у випадках вперше діагностованого ТБ легень.

Різні методи бактеріологічної діагностики дають відповідь щодо резистентності МБТ у різні терміни. При проведенні фенотипового дослідження МБТ (посів на рідке середовище) клініцисти отримують результат протягом 19,8-20,7 доби, у разі посіву на щільне середовище – 65 діб, молекулярно-генетичного дослідження на основі ПЛР у реальному часі та визначення резистентності до рифампіцину – всього 2 год [18, 33, 62, 92]. Результат лінійного зонд-аналізу в порівнянні з культурою може бути отриманий набагато швидше, в середньому через 23,4-5,2 дня [99]. При цьому використання тесту GeneXpert MTB/RIF значно скорочує число випадків корекції АМБТ або переходу на інший режим після отримання результатів ТМЧ. При використанні тесту GeneXpert MTB/RIF недовиявлення стійкості МБТ до рифампіцину, в порівнянні з методом Bactec MGIT 960, зафіксовано на рівні 1,5% [14]. Одночасне використання фенотипових і генотипових методів сприяє швидкій діагностиці МРТБЛ, правильній інтерпретації результатів для визначення клінічного значення виявлених мутацій в генах, асоційованих зі стійкістю до відповідних АМБП, що дає можливість більш раннього призначення лікування та підвищення його ефективності [9].

Таким чином, рання діагностика і своєчасний початок адекватного лікування має вирішальне значення для зменшення поширеності ТБ у світі. Мікробіологічна діагностика ТБ, що охоплює посів мокротиння або іншого матеріалу на живильні середовища та проведення ТМЧ МБТ до АМБП І та ІІ ряду, залишається золотим стандартом діагностики. Дослідження на рідких середовищах чутливіші та швидші і потребують більших фінансових витрат [2, 8, 13, 91, 105, 136]. Але середній термін діагностики МРТБЛ культуральними методами становив 56,5 дня (коливається від 43 до 71 дня) та є значно довшим, ніж при використанні GeneXpert та LPA (22,2 дня) [110].

Проведення швидкого молекулярного тесту для виявлення медикаментозної стійкості, рекомендованого ВООЗ (наприклад, GeneXpert або LPA), на первинних зразках скорочує затримку в отриманні результатів тестування фенотипової чутливості. У разі підтвердження стійкості до рифампіцину (за наявності або відсутності стійкості до ізоніазиду) рекомендується розпочати лікування АМБП ІІ ряду і провести LPA-аналіз для препаратів ІІ ряду [96, 171]. Така оптимізація діагностики скорочує затримку початку лікування АМБП ІІ ряду.

Залежно від результатів LPA-аналізу (АМБП І і ІІ ряду) необхідно починати відповідне лікування і за потреби коригувати його після отримання результатів ТМЧ. Результати LPA-аналізу для препаратів ІІ ряду, які ведуть до виключення стійкості до фторхінолонів і ін’єкційних препаратів ІІ ряду, означають можливість застосування коротшого режиму лікування МРТБЛ за умови дотримання інших критеріїв [4]. Поки що даний алгоритм має характер рекомендацій, оскільки на даний час існує багато обмежень. По-перше, дані рекомендації, знову ж таки, спираються переважно на експертну думку, а кількість наукових досліджень з достатнім рівнем доказовості залишається обмеженою. По-друге, сучасні методи молекулярно-генетичної діагностики досить вартісні для рутинного застосування у практиці, потребують додаткового навчання мікробіологів та мають суворі вимоги до якості зібраного матеріалу.

В нашій країні на сьогодні застосовується уніфікований алгоритм діагностики [3], який полягає у одночасному дослідженні мокротиння з одного зразка за допомогою мікроскопії мазка, посіву на рідке середовище та молекулярно-генетичного методу GeneXpert MTB/RIF для всіх осіб з підозрою на ТБ легень, ще до початку їх лікування. У разі отримання позитивного результату GeneXpert MTB/RIF та резистентності до рифампіцину після отримання культури проводиться ТМЧ МБТ одразу до АМБП І та ІІ ряду, а в разі від’ємного результату або відсутності резистентності до рифампіцину – тільки до АМБП І ряду [47].

Доступ до методів LPA-діагностики (GenoTypeMTBDRplus та GenoTypeMTBDRsl) обмежений, в рутинних умовах ці методи не використовують, оскільки відсутні Національні протоколи щодо застосування даних методик, немає достатньої кількості лабораторій з відповідним обладнанням і кваліфікованим персоналом, а також обмежене фінансування для закупки картриджів для проведення даних досліджень. Отже, в Україні рання діагностика МРТБЛ проводиться за допомогою молекулярно-генетичного методу, котрий визначає резистентність лише до рифампіцину.

Таким чином, саме рання діагностика МРТБЛ вкрай необхідна як для раннього початку адекватного лікування хворого, що дасть змогу підвищити ефективність його терапії, так і для зменшення поширення мультирезистентних штамів МБТ серед хворих, особливо у протитуберкульозних стаціонарах [12, 59, 69, 173].

Сучасні рекомендації щодо скорочення термінів лікування хворих на МРТБЛ

вгору

Згідно з рекомендаціями ВООЗ, хворих на МРТБЛ лікують за допомогою стандартизованих режимів АМБТ загальною тривалістю 20 міс, застосовуючи протягом інтенсивної фази АМБТ лише 2 АМБП з бактерицидною дією [176]. Однак застосування таких режимів не призвело до підвищення ефективності лікування, загалом у світі вилікування досягнуто у 52% випадків в когорті 2013 р. В Україні цей показник становить 46% випадків в когорті 2014 р., при цьому «перерване лікування» становить близько 20% [6, 7, 17, 49]. Існуючі режими АМБТ характеризуються значною тривалістю і потребують застосування більш токсичних [48, 52, 53] та достатньо коштовних препаратів з помірною антимікобактеріальною активністю [144].

Тому на сьогодні у світі проводиться розробка та впровадження у практику скорочених режимів АМБТ для хворих на МРТБЛ. Одними з перших були опубліковані результати обсерваційного дослідження застосування 9-місячного режиму АМБТ на основі клофазиміну (так звана Бангладешська схема), в результаті якого показник «ефективне лікування» був досягнутий у 87,0-90,0% випадків [181]. Основними умовами застосування такого режиму є рання діагностика резистентності МБТ до АМБП І–ІІ ряду (за допомогою молекулярно-генетичних методів GeneXpert та лінійного зонд-аналізу LPA), збережена чутливість до АМБП, які застосовують у режимі.

Такі високі показники ефективності лікування були підтверджені в іншому операційному дослідженні скорочення загальної тривалості АМБТ до 12 міс, проведеному у Камеруні протягом 2008-2011 рр. серед 150 хворих з новими випадками ТБ, раніше не лікованими АМБП ІІ ряду. Цей режим був модифікацією Бангладешського, але з тією різницею, що застосовували всі АМБП у середньотерапевтичних дозах. При цьому тривалість інтенсивної фази АМБТ становила 4 міс з канаміцином, а підтримуючої фази АМБТ з використанням етамбутолу, піразинаміду, гатіфлоксацину, протіонаміду і клофазиміну – 8 міс. В результаті застосування Камерунського режиму досягли вилікування у 134 (89,3%) хворих, померло 6 (6,8%) хворих та 1 (1,1%) – вибув зі спостереження [97]. У жодного з вилікуваних пацієнтів протягом 2 років рецидивів ТБ не виникло [82, 98, 166].

У операційному дослідженні, проведеному у Нігерії з 2008 по 2010 р. серед 65 хворих, застосовували Бангладешський режим, збільшивши тривалість лікування до 12 міс, в результаті чого «ефективне лікування» було досягнуто у 58 хворих (89,2%), жодного рецидиву не відзначено протягом 2 років [117]. Отже, усі 3 дослідження показали високу ефективність скороченого режиму лікування у пацієнтів зі збереженою чутливістю до піразинаміду, етіонаміду, фторхінолонів та ін’єкційних АМБП ІІ ряду.

Автори Бангладешського режиму пов’язують успішне скорочення тривалості лікування з введенням клофазиміну і високих доз фторхінолонів ІV покоління (гатифлоксацин, 400-800 мг/добу в залежності від маси тіла). Дослідники вибрали даний режим внаслідок його зпрогнозованої ефективності і кращої переносимості. Окрім того, 9-місячний режим також виявився дуже рентабельним (трохи більше 200 ) в порівнянні з вартістю лікування МРТБЛ в Європі, яка останнім часом, за оцінками, сягає 82 000  [131, 157].

У іншому дослідженні було запропоновано скоротити інтенсивну фазу АМБТ на 3 міс за рахунок застосування ступінчастої терапії лінезолідом, етамбутолом та ПАСКом. Результати на кінець основного курсу АМБТ підвищились (76,6% ефективного лікування), але водночас зберігалась велика кількість переривань лікування (10%) [34]. Отже, впровадження таких заходів виявилося недостатнім, а загальний термін лікування все одно досить тривалий.

Саме тому з метою поліпшення результатів лікування МРТБЛ/РРТБЛ до кінця 2015 р. принаймні 70 країн почали використовувати новий АМБП бедаквілін, а 39 країн запровадили деламанід [181]. Бедаквілін і деламанід є першими новими АМБП за більш ніж 40 років [84, 95]. Поряд з лінезолідом вони в даний час перераховані в групу 5 за рекомендаціями ВООЗ [141, 164]. Без сумнівів, поява нових АМБП дає нові можливості для порятунку пацієнтів, які раніше були невиліковні, але водночас необхідно чітко розуміти, що поява нових засобів створює нові проблеми, пов’язані з їх раціо­нальним використанням з метою запобігання селекції стійких штамів МБТ [172].

Зважаючи на це, ВООЗ нещодавно схвалила перегляд класифікації АМБП на основі наявних даних по кожному препарату. Нова класифікація спрямована виключно на лікування випадків з лікарською стійкістю, а АМБП були перераховані в ієрархічному порядку від групи А до D [86]. Caminero і Scardigli розподілили АМБП наступним чином: фторхінолони – в групі А, ін’єкційні АМБП – в групі В, інші основні АМБП ІІ ряду – в групі C (етіонамід/протіонамід, циклосерин, лінезолід, клофазимін), в групі D АМБП розділені на підгрупи D1 (піразинамід, етамбутол, високі дози ізоніазиду), D2 (бедаквілін, деламанід) і D3 (амоксицилін, карбопенеми) [164, 169].

В Україні також були проведені перші дослідження скорочення тривалості лікування. Так, Литвиненко Н. А. та співавт. запропонували скорочення інтенсивної фази АМБТ до 5 міс та загальної тривалості лікування – до 17 міс, відповідно, за рахунок включення до режиму АМБТ ще одного АМБП з бактерицидною дією – лінезоліду. Але як в основній, так і в групі порівняння ефективність лікування була втрачена за рахунок переважної кількості хворих з результатом «перерване лікування» та «вибув», що говорить про необхідність розробки режимів АМБТ ще меншої тривалості [34]. Черенько С. О. та співавт. запропонували скорочення інтенсивної фази АМБТ на 2 міс із загальною тривалістю основного курсу АМБТ до 18 міс без зміни складу АМБП, а підвищення ефективності відбувалося саме за рахунок зменшення кількості хворих, котрі перервали лікування, особливо у період між 6-8-м місяцями лікування [72]. Але таких заходів виявилось недостатньо для зменшення показників неефективного лікування.

В Україні застосування рекомендованого ВООЗ стандартного скороченого режиму лікування хворих на МРТБЛ неприйнятне у зв’язку з невідповідністю основним критеріям призначення такого режиму: тривалий досвід хаотичного застосування АМБП І–ІІ ряду у минулому у складі неефективних режимів АМБТ, що зумовлює високий рівень первинної резистентності до етамбутолу (58,8%,), піразинаміду (37,3%) та тіоамідів (39,2%), які є складовими скороченого режиму, а також через відсутність доступу у повному обсязі до використання лінійного зонд-аналізу та нових АМБП (бедаквілін, деламанід), досвід використання яких в нашій країні поки що недостатній.

Враховуючи цей факт, в Україні останніми роками були проведені інші дослідження [34, 35] скорочення тривалості лікування пацієнтів з МРТБЛ. Так, застосування 12-місячного удосконаленого режиму АМБТ з включенням лінезоліду порівняно з режимами стандартної тривалості підвищило ефективність лікування хворих з новими випадками МРТБЛ на момент закінчення інтенсивної фази на 11,7% (припинення бактеріовиділення досягнуто у 97,7% проти 86,0%) та на кінець основного курсу АМБТ – на 25,6% (показник «успішне лікування» визначався у 95,4% проти 69,8%). При цьому показник «вартість–ефективність» 12-місячного удосконаленого режиму АМБТ з включенням лінезоліду порівняно з індивідуалізованим 20-місячним режимом на одного ефективно лікованого пацієнта був у 1,5 раза нижчим, а частота виникнення ПР – майже однаковою (69,8% проти 58,2%).

Таким чином, МРТБЛ лишається вкрай актуальним питанням фтизіопульмонології, своєчасна діагностика та ефективне лікування якого шляхом скорочення загальної тривалості лікування пацієнтів і удосконалення режиму АМБТ потребують наступних досліджень і впровадження їх результатів у практику.

Список літератури

1. Актуальні питання щодо хіміорезистентного туберкульозу в Україні / Мельник В. М. та ін. Укр. пульм. журн. 2017. № 2. С. 51.

2. Актуальність використання GenoType MTBDRplus для ранньої діагностики мультирезистентних форм туберкульозу / О. М. Разнатовська та ін. Запорожский медицинский журнал. 2017. № 2(101). С. 210-216.

3. Алгоритм діагностики хіміорезистентного туберкульозу з комплексним використанням гено – і фенотипових методів в бактеріологічних лабораторіях протитуберкульозних закладів України: методичні рекомендації. Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського НАМН України. Київ, 2013. 6 с.

4. Aлгоритм лабораторной диагностики и мониторинга лечения туберкулеза легких и туберкулеза с лекарственной устойчивостью на основе применения современных быстрых молекулярных методов. ВОЗ. 2016. 40 с.

5. Аналіз недоліків організації лікування хворих на хіміорезистетний туберкульоз / В. М. Мельник та ін. Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ–інфекція. 2014. № 3. С. 5-11.

6. Аналітично–статистичний довідник: Туберкульоз в Україні / під ред. Н. М. Нізовой, М. В. Голубчикова. Київ, 2016. 141 с.

7. Аналітично–статистичний довідник: Туберкульоз в Україні / під ред. Н. М. Нізовой, І. В. Кузіна. Київ, 2017. 216 с.

8. Барбова А. І., Журило О. А., Н. М. Алієва. Використання нової молекулярно–генетичної системи Gene Xpert і рідкого живильного середовища в системі вастес mgit для швидкої діагностики туберкульозу / Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. 2015. Вип. 24 (2). С. 423-429.

9. Барбова А. И. Современные подходы к диагностике мультирезистентного туберкулеза. «Укр. пульмонол. журн.» Матеріали науково–практичної конференції «Актуальні питання ведення хворих на хіміорезистентний туберкульоз на стаціонарному та амбулаторному етапах». Київ, 2016. № 2. С. 28-29.

10. Бойко А. В., Навчук Д. И., Головач Т. А. Некоторые проблемы лечения химиорезистентного туберкулеза в Черновицкой области. Современная наука: актуальные проблемы и пути их решения. 2014. № 7. С. 63-65.

11. Бойко А. В. Тодорико Л. Д. Пути преодоления препятствий для проведения контролируемого лечения больных туберкулезом с низкой предрасположенностью к антибактериальной терапии. Забайкальский медицинский вестник. 2014. № 3. С. 33-36.

12. Варіанти моно- і полірезистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів І ряду у хворих з новими і повторними випадками туберкульозу / А. І. Барбова та ін. Туберкульоз. Легеневі хвороби. ВІЛ–інфекція. 2016. № 1 (24). С. 23-26.

13. Використання нової молекулярно–генетичної системи GenoType і рідкого живильного середовища для швидкої діагностики туберкульозу / А. І. Барбова та ін. ScienceRise. 2015. № 10/3(15). С. 29-36.

14. Влияние экспресс–детекции резистентности м.tuberculosis к рифампицину на эффективность химиотерапии у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя / А. Г. Самойлова и др. Туберкулез и болезни легких. 2016. № 9. С. 18-23.

15. Вольф С. Б. Нежелательные побочные реакции на химиотерапию туберкулеза. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2016. № 3 (55). С. 141-146.

16. Говардовська О. О. Хіміорезистентність як причина невдачі лікування у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень. «ХИСТ. Всеукраїнський журнал студентів та молодих вчених»: матеріали III міжнародного медико–фармацевтичного конгресу студентів і молодих вчених. Чернівці, 2016. С. 466.

17. Гранкіна Н. В Удосконалення інтенсивної фази антимікобактеріальної терапії у хворих на мультирезистентний та туберкульоз легень із розширеною резистентністю: дис. … канд. мед. наук: 14.01.26: захищена 27.11.2017 / Гранкіна Наталія Вячеславівна. К., 2017. 176 с.

18. Дорожкова И. Р., Макарова М. В., Фрейман Г. Е. Ускоренный скрининг туберкулеза и микобактериозов в централизованной микобактериологической лаборатории мегаполиса. Туберкулез и болезни легких. 2011. № 4. С. 131.

19. Епідеміологічна ситуація з туберкульозу в Україні та ефективність лікування хворих на туберкульоз / В. М. Мельник та ін. Матеріали IV з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України. Київ, 2008. С. 159.

20. Ефективність і недоліки функціонування протитуберкульозної служби в україні / Ю. І. Фещенко та ін. Укр. пульмонол. журн. 2016. № 2. С. 5-8.

21. Ефективність стаціонарного лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз на момент завершення інтенсивної фази хіміотерапії / Ю. І. Фещенко та ін. Укр. хіміотерапевтич. журн. 2010. № 2. С. 33-37.

22. Казенный Б. Я., Хорошутина В. В. Лечение больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в дневном стационаре. Смоленский медицинский альманах. 2015. № 3. С. 132.

23. Каркач О. О., Чернов М. Т., Смердин С. В. Организация лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью на стационарном этапе. Туберкулез и болезни легких. 2011. № 4. С. 183-184.

24. Кильдюшева Е. И., Кравченко М. А. Особенности течения туберкулеза у больных с широкой лекарственной устойчивостью. Туберкулез и болезни легких. 2011. № 4. С. 188-189.

25. Клинико–рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно–резистентного туберкулеза / Г. Б. Соколова и др. Пробл. туб. и бол. легких. 2009. № 2. С. 50-52.

26. Клинические проявления и эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий в противотуберкулезных учреждениях ФСИН России / А. С. Кононец и др. Пульмонология. 2008. № 3. С. 67-72.

27. Комиссарова О. Г., Мишин В. Ю., Абдуллаев Р. Ю. Сравнительный анализ эффективности лечения больных туберкулезом легких, выделяющих МБТ с множественной (МЛУ) и обширной лекарственной устойчивостью (ОЛУ) к противотуберкулезным препаратам. XIX нац. конгресс по болезням органов дыхания: cб. трудов конгресса. Москва. 2009. С. 318.

28. Комиссарова О. Г., Мишин В. Ю., Пузанов В. А. Динамика индукции (развития) «обширной» лекарственной устойчивости (XDR) МБТ к противотуберкулезным препаратам при неудачах лечения больных туберкулезом с МЛУ. VII съезд фтизиатров Республики Беларусь: мат. съезда. Минск, 2008. С. 331-333.

29-183: список літератури – у редакції

МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

С.В. Зайков¹, Г.О. Варицкая^2
1 Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, ² ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского НАМН Украины»

Резюме

В статье представлена актуальность проблемы мультирезистентного туберкулеза в мире и в Украине, изложены современные подходы к диагностике и лечению данной формы туберкулеза, обращено особое внимание на необходимость сокращения сроков проведения стандартной антимикобактериальной терапии пациентов.

Ключевые слова: мультирезистентный туберкулез, эпидемиология, диагностика, лечение.

MULTIDRUG-RESISTANT PULMONARY TUBERCULOSIS: EPIDEMIOLOGY, MODERN APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT

S.V. Zaikov¹, G.O. Varytska^2
1 Shupik National Medical Academy of Postgraduate Education, ² SO «National Institute of Phthisiology and Pulmonology named after F. G. Yanovskyi of NAMS of Ukraine»

Abstract

The article presents the urgency of the problem of multidrug-resistant tuberculosis in the world and in Ukraine, presents modern approaches to the diagnosis and treatment of this form of tuberculosis, focuses on the need to shorten the periods of standard antimycobacterial therapy of patients.

Key words: multidrug-resistant tuberculosis, epidemiology, diagnosis, treatment.