1. Погляд на сучасну пульмонологію очима практикуючого лікаря

   О.К. Яковенко, Т.Л. Яковенко

2. Особливості епідеміології, клінічного перебігу та лікування туберкульозу у медичних працівників

   С.В. Зайков, О.П. Литвинюк

3. Алергія до кліщів хатнього пилу

   Т.Р. Уманець, В.Ф. Лапшин, Т.В. Кондратенкова

4. Роль атипичных и других патогенов в диагностике и терапии негоспитальной пневмонии

   Э.М. Ходош

5. Кишенькове керівництво Глобальної стратегії діагностики, лікування та профілактики хронічного обструктивного захворювання легень

6. Глобальна стратегія лікування та профілактики бронхіальної астми

Кліщі хатнього пилу (КХП) є основним джерелом алергенів у помешканні людини і фактором ризику формування респіраторних алергічних захворювань, а саме алергічного риніту (АР) та бронхіальної астми (БА). Згідно з існуючими епідеміологічними дослідженнями, до КХП сенсибілізовані 1-2% населення в світі, що еквівалентно 65-135 млн людей [15].

Показники поширеності сенсибілізації до КХП залежать від гетерогенності популяцій різних країн, і тому дуже відрізняються [5, 7, 20]. Сам рівень експозиції КХП впливає на дані показники. Так, згідно з German Multicentre Allergy Study, в якому взяли участь 1 314 дітей, поширеність сенсибілізації до КХП зростала з віком відповідно до концентрації пилу. При концентрації Der p 1 і Der f 1 > 10 мкг в 1 г килимового пилу сенсибілізація до КХП визначалась у 5,5% дітей з обтяженим сімейним алергологічним анамнезом та у 3,0% дітей без нього, а при значеннях < 0,1 мкг/г ризик сенсибілізації був низьким [12]. Згідно з іншими дослідженнями, висока експозиція КХП асоціювалась з розвитком «толерантності до високих доз алергенів» і низьким ризиком атопії, формування «кліщової» БА [19]. Хоча дотепер порогова доза алергенів КХП остаточно не визначена, концентрація < 2,0 мкг/г вважається «безпечною» в аспекті первинної профілактики розвитку даної сенсибілізації у дітей з атопією [18].

Рис. 2 Спрощена модель активації вродженої імунної відповіді, яка індукована КХП. Протеази КХП специфічно впливають на протеазо-активовані рецептори (PAR)-2, порушують епітеліальний бар’єр для взаємодії з дендритними клітинами (DC) та спричиняють тканинне пошкодження з викидом небезпечно асоційованих молекулярних патернів (DAMP), таких як аденозинтрифосфат (АТР) та сечова кислота. Mікробні патоген-асоційовані молекулярні
патерни (PAMP), які контаміновані та асоційовані (або ні) з ліпід-зв’язувальними алергенами КХП, активують патоген-розпізнавальні рецептори (PRR) з викидом різних цитокінів і хемокінів (IL-β, IL-6, TSLP, IL-25, IL-33, GM-CSF, CCL20), які залучають та активують запальні клітини з наступною диференціацією Th2-клітин і відповідною імунною відповіддю з секрецією IgE [15]

Рис. 2 Спрощена модель активації вродженої імунної відповіді, яка індукована КХП. Протеази КХП специфічно впливають на протеазо-активовані рецептори (PAR)-2, порушують епітеліальний бар’єр для взаємодії з дендритними клітинами (DC) та спричиняють тканинне пошкодження з викидом небезпечно асоційованих молекулярних патернів (DAMP), таких як аденозинтрифосфат (АТР) та сечова кислота. Mікробні патоген-асоційовані молекулярні
патерни (PAMP), які контаміновані та асоційовані (або ні) з ліпід-зв’язувальними алергенами КХП, активують патоген-розпізнавальні рецептори (PRR) з викидом різних цитокінів і хемокінів (IL-β, IL-6, TSLP, IL-25, IL-33, GM-CSF, CCL20), які залучають та активують запальні клітини з наступною диференціацією Th2-клітин і відповідною імунною відповіддю з секрецією IgE [15]

Оцінка рівня експозиції КХП є складним завданням. У клінічних дослідженнях рекомендовано досліджувати акарофауну приміщень, застосовуючи різні підходи: реєстрація максимальної концентрації КХП, відсоток місць у помешканні з концентрацією КХП > 2,0 мкг/г, середнє значення максимальних концентрацій КХП з різних місць приміщення з визначенням його вологості, підрахунок числа особин КХП у зразках хатнього пилу, концентрації гуаніну та імунохімічні методи визначення кількості алергенів КХП за допомогою моноклональних антитіл [3, 23].

На розповсюдження КХП впливає вологість та температура приміщення. Швидке збільшення вологості спостерігається у ліжку в момент, коли людина знаходиться там протягом деякого часу. Цим пояснюється більша кількість КХП у ліжку, ніж у килимах приміщень (1 884 кліщів/г у ліжку проти 601 кліщів/г у килимі) [5]. Оптимальними умовами для розмноження КХП є співвідношення вологості та температури: 60% – при 21 ˚С та 75% – при 16 ˚С. Цікаво, що хатній пил є рихлим гігроскопічним субстратом, який добре аерується. Тому повітря, яке з ним стикається, стає більш вологим. Якщо відносна вологість повітря в приміщенні становить 40%, то в пилу вона підвищується до 70-80%. Загалом, відносна вологість помешкання < 50% суттєво знижує виживання КХП [1, 19].

Основними представниками КХП, які найбільш поширені залежно від кліматичних зон і асоційовані з розвитком алергічних симптомів, є: Dermatophagoides ptero­nyssinus, Dermatophagoides farinae, Euroglyphus maynei, Blomia tropicalis, Chortoglyphus arcuatus, Lepidoglyphus destructor, Glycophagus domesticus, Gohieria fusca, Hirstia domicola, Dermatophagoides microceras, Malayoglyphus intermedius. При цьому домінуюче положення в акароценозі хатнього пилу посідають кліщі сімейства Pyroglyphidae – D. pteronyssinus, D. farinae, які є найбільш поширеними й вивченими.

Всі види КХП дозрівають до стану дорослої особини за 3-4 тиж. Доросла жіноча особина КХП в період між 4- та 6-м тижнями може відкласти від 40 до 80 яєць. Такі репродуктивні можливості КХП забезпечують колонізацію кліщами нового будинку вже протягом року [5].

Хатній пил неоднорідний за своїм складом і вміщує три основні макромолекули в мікрооточенні КХП:

• кератин (злущений епідерміс людини);
• целюлозу (волокна текстилю);
• хітин (міцелій грибів, кутикула кліщів).

Наявність цих речовин впливає на життєздатність кліщів, особливо кератину як основного джерела харчування. Однак КХП можуть споживати волокна, бактерій, пилок, грибковий міцелій і спори мікроорганізмів. Під час травлення клітини стінки кишківника кліща, які також містять алергенні компоненти ферментів травного тракту, зв’язуються з часточками їжі і виводяться у вигляді фекальних кульок [5]. Ці фекальні кульки і містять головний алерген кліщів. Вони легко піднімаються в повітря при прибиранні помешкання та осідають на слизових оболонках дихальних шляхів людини.

Алергічні реакції, спричинені КХП, реалізуються двома основними шляхами: через CD4+-Тh2-клітини, які індукують IgE-залежну імунну відповідь, та клітини вродженого імунітету. Цей комбінований ефект адаптивних і вроджених імунних реакцій робить КХП дуже потужними алергенами. Не лише протеази і імуногенні епітопи активують імунну відповідь, але й структурні полісахариди хітину екзоскелету кліщів, мікробні ад’юванти та асоційовані з компонентами КХП ліганди [8, 16, 28]. Алергенні молекули різних КХП розрізняються за розміром, що впливає на ймовірність проникнення в нижні дихальні шляхі. Крупні за розміром молекули КХП (> 4,7 мкм) можуть спричинювати більш потужну імунну відповідь ранньої фази алергічної реакції і провокувати симптоми в меншій кількості,ніж дрібні (1,1-4,7 мкм), які здатні глибше проникати в дихальні шляхі [13].

Згідно з міжнародною номенклатурою (Allergen nomenclature, 2011), всі алергени КХП діляться на 24 групи в залежності від їх біохімічного складу, молекулярної маси і гомологічних послідовностей. Позначення алергену наводиться латинськими буквами – перші три букви роду, перша буква назви виду і число, що позначає порядок, в якому було виявлено алерген. Сьогодні вже визначена тривимірна структура цих протеїнів (рис. 1) [26].

У таблиці представлено компоненти різних груп алергенів КХП і їх імунологічні ефекти.

Молекулярні компоненти груп алергенів КХП та їх імунологічні ефекти

Дві найважливіші з клінічної точки зору групи алергенів КХП (1-ша та 2-га групи) виявляють різні імунологічні ефекти. Алергенні молекули 1-ї групи переважно руйнують щільне з’єднання епітеліальних клітин, в той час як молекули 2-ї групи індукують ко-рецептор MD2 Toll-like рецептора (TLR) 4 [16]. Однак при одночасній експозиції алергенів молекули 1-ї групи полегшують імунну відповідь на компоненти 2-ї групи [9]. Крім того, частинки КХП вміщують патоген-асоційовані молекулярні патерни (PAMPS), такі як ДНК кліщів, бактеріальні ДНК та ендотоксин, які активують клітини вродженої імунної системи та посилюють алергічну відповідь, результатом чого є продукція епітеліальними клітинами Th2-асоційованих цитокінів – тиміко-стромального лімфопоетину (TSLP), IL-25, IL-33 та ін. (рис. 2) [22].

У загальній популяції людей визначається до 80% осіб, які мають в сироватці крові специфічні IgE-антитіла до Der p 1 та/або Der p 2 (існує висока перехресна реактивність між групами). Тому ці молекули можуть вважатися маркерами сенсибілізації до КХП. Однак до 20% пацієнтів, які сенсибілізовані до хатнього пилу, не мають специфічних IgE-антитіл до алергенів 1- і 2-ї груп, що пов’язано з існуванням великої кількості алергенів КХП інших груп. Так, нещодавно вивчений Der p 23 може зв’язуватись з IgE у 74% пацієнтів з алергією на КХП [14].

Особливий інтерес представляє 10-та група, що включає високоперехресні паналергени, які присутні у безхребетних представників тваринного світу [25]. Так, Der p 10 має високу гомологічність з тропоміозином креветок Pen a 1. Потенційно пацієнти з наявністю специфічних IgE-антитіл до Der p 10 мають більший ризик розвитку алергічних реакцій до морепродуктів, паразитів і комах [3, 17].

Cенсибілізація до КХП відбувається через слизову оболонку респіраторного тракту. Однак існують докази того, що екзематозна шкіра є також важливим шляхом сенсибілізації до КХП та механізмом реалізації «атопічного маршу».

Незважаючи на високу сенсибілізацію до КХП, переважно пацієнти з генетичною схильністю до атопічних захворювань формують клінічні симптоми алергії до КХП [21]. Наприклад, існує висока доказова залежність між IgE-гіперчутливістю до D. рteronyssinus та хромосомами 6р21, 2q21–q23, 8p23–p21, 13q32–q34 та 5q23–q33.

Наявність сенсибілізації до КХП у дітей до 5 років (особливо до Der p 1, Der p 23) вважається суттєвим фактором ризику розвитку БА та АР [10].

Крім того, експозиція алергенів КХП у пацієнтів з БА, які сенсибілізовані даними алергенами, підвищує ризик загострення та формування тяжких форм захворювання, впливає на легеневу функцію [6, 24]. Особливо важливу роль у реалізації БА відіграє пептидазна активність алергенів КХП 1-ї групи. Як зазначалось вище, вони руйнують щільне з’єднання епітеліальних клітин і полегшують взаємозв’язок алергенів з клітинами імунної системи. Крім того, алергени КХП 1-ї групи здатні активувати сигнальний шлях трансдукції вродженої імунної відповіді, що індукує залучення ефекторних клітин запалення та Th-2 спрямовану відповідь (див. рис. 2) [15]. Враховуючи роль пептидазної активності алергенів КХП 1-ї групи, Британська група вчених запропонувала новий підхід до лікування алергічної БА із застосуванням специфічних інгібіторів пептидаз КХП [27].

Алергени КХП можуть мати етіопатогенетичне значення при атопічному дерматиті (АД), хоча їх роль залишається невизначеною. На це вказує наявність у пацієнтів з АД: сенсибілізації до КХП, особливо до алергенів, асоційованих з тілом кліщів, – Der p 10, 11, 14, 18); проявів респіраторних алергозів; а також висока розповсюдженість кліщів на шкірі (що визначені у зішкрібах); полегшення симптомів захворювання при проведенні елімінаційних заходів; визначення ролі TSLP в КХП-залежній індукції екзематозних уражень у хворих з АД [15].

Висока експозиція КХП може бути причиною системних алергічних реакцій, а саме анафілаксії (оральна кліщова анафілаксія, спричинена вживанням контамінованої КХП їжі).

Для діагностики сенсибілізації до алергенів КХП застосовують два основних методи: in vivo (шкірні прик-тести ) та in vitro (визначення рівнів специфічних IgE-антитіл). У разі невідповідності результатів шкірного тестування і анамнезу рекомендується використовувати провокаційні тести. Однак як шкірні тести, так і визначення рівнів специфічних IgE-антитіл до цільного екстракту не спроможні відрізнити справжню сенсибілізацію від перехресної реактивності. Крім того, цільні екстракти вміщують як алергенні, так і неалергенні компоненти в різних концентраціях, що може призводити до хибнопозитивних або хибнонегативних результатів.

Основними шляхами покращення точності шкірної алергендіагностики є застосування молекулярних біотехнологій (молекулярної алергодіагностики) [2, 15, 23]. Доведено, що застосування рекомбінантних алергенів додатково до алергенних стандартизованих екстрактів значно підвищує чутливість діагностичних методик. Молекулярна діагностика алергії до КХП може бути підготовлена із застосуванням одиничної – ImmunoCAP (Thermofisher, Uppsala, Sweden) або мультичіпової алергічної платформи (ImmunoCAP ISAC Test, Thermofisher) для визначення IgE до nDer p 1, rDer p 2, rDer p 10. Однак слід пам’ятати, що 5% пацієнтів моносенсибілізовані до Der p 23, і тому можуть бути не діагностовані.

Профілактичними заходами, які спрямовані на зменшення експозиції КХП, є: використання спеціальних покриттів та заміна матраців, наявність твердих підлог, центральне опалення, щоденне прибирання помешкання із застосуванням потужних пилососів (включаючи ліжко). Однак існуючі дані щодо ефективності цих заходів та акарицидів, з точки зору доказовості, є сумнівними [11, 15, 23]. Єдиним методом, який здатний змінити перебіг алергічних захворювань, у тому числі спричинених КХП, є застосування алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ; підшкірної або сублінгвальної).

Незважаючи на методологічну та клінічну гетерогенність існуючих досліджень щодо ефективності КХП- АСІТ [23], вважається, що даний метод є високоефективним. Однак міжнародними експертами Всесвітньої алергологічної організації зазначено необхідність індивідуальної оцінки ефективності кожного продукту для АСІТ на підставі їх доказовості, у тому числі враховуючи цільову групу пацієнтів [4].

Cochrane-системний огляд та метааналіз свідчать про суттєвий регрес симптомів та зменшення потреби у застосуванні медикаментів на тлі сублінгвальної АСІТ при індукованому КХП АР порівняно з плацебо. Щодо хворих з кліщовою БА, ефективність та безпека АСІТ залишається предметом дискусій. Однак численні дослідження і системні огляди демонструють перевагу застосування підшкірної та сублінгвальної АСІТ перед плацебо. Лише декілька досліджень стосуються ефективності двох методів АСІТ у хворих з АД. Результати цих досліджень показують позитивний клінічний ефект. Проте автори зауважують, що досить важко виділити значення саме АСІТ серед усього комплексу лікувальних заходів, враховуючи неоднорідність груп за віком та наявність полісенсибілізації. Це обґрунтовує необхідність проведення подальших досліджень з даного напряму.

Таким чином, резюмуючи все вищевикладене, можна зробити наступні висновки:

• Алергія до КХП поширена в усьому світі і зазвичай маніфестує в респіраторному тракті як АР, БА.
• Алергени КХП є досить потужними і здатні активувати вроджену та адаптивну імунну відповідь залежно від їх групи. Однак взаємозв’язок між алергенами, імунною відповіддю, сенсибілізацією та розвитком алергічного захворювання є складним та не до кінця зрозумілим.
• Рання діагностика алергії до КХП як причинного фактору респіраторних алергічних захворювань є важливою для розробки лікувально-профілактичних заходів.
• Визначення сенсибілізаційного профілю пацієнтів до протеїнів КХП (молекулярна алергодіагностика) дає змогу відрізнити справжню від перехрестної сенсибілізації, підвищити чутливість діагностичних методик, що має важливе значення для раціонального відбору хворих для АСІТ.

Список літератури

1. Беш О.М., Павліченко В.І. Акарофауна житла та сенсибілізація до алергенів кліщів домашнього пилу серед хворих на бронхіальну астму // Астма та алергія. – 2015. – № 1. – С. 27-30.

2. Гогунська І.В., Наумова О.О. Алергія до кліщів домашнього пилу з позицій молекулярної алергології // Здоров’я України. – 2015. – № 21 (370). – С. 40.

3. Коровкина Е.С., Мокроносова М.А. Аллергия к клещам домашней пыли с позиций молекулярной аллергологии / Медицинская иммунология. – 2012. – Т. 14, № 4-5. – С. 279-288.

4. Allergen immunotherapy on the way to product–based evaluation–a WAO statement / Bachert C, Larché M, Bonini S , et al. // World Allergy Organ J. – 2015. – Vol. 8. – P. 29.

5. Colloff MJ. Dust mites (Dordrecht, The Netherlands): Springer, CSIRO Publishing; 2009. Available at:http://www.publish.csiro.au/pid/6022.htm.Accessed February 16, 2014.

6. Correlation between asthma severity and serum IgE in asthmatic children sensitized to Dermatophagoides pteronyssinus / Kovac K, Dodig S, Tjesic–Drinkovi D et al. // Arch Med Res . – 2007. – Vol. 38. – Р. 99-105.

7. Geographical variation in the prevalence of positive skin tests to environmental aeroallergens in the European Community Respiratory Health Survey I. / Bousquet PJ, Chinn S, Janson C, et al. // Allergy 2007. – Vol. 62. – P. 301-309.

8. Gregory LG, Lloyd CM. Orchestrating house dust mite–associated allergy in the lung // Trends Immunol. – 2011. – Vol. 32. – P. 402-411.

9. Gough L. The proteolytic activity of the major dust mite allergen Der p 1 enhances the IgE antibody response to a bystander antigen / Gough L, Sewell HF, Shakib F // Clin Exp Allergy. – 2001. – Vol. 31. – P. 1594-1598.

10. House dust mite sensitization in toddlers predicts current wheeze at age 12 years / Lodge CJ, Lowe AJ, Gurrin LC et al. // J Allergy Clin Immunol. – 2011. – Vol. 128. – Р. 782-788.

11. House Dust Mite Respiratory Allergy: An Overview of Current Therapeutic Strategies / Moisés A. Calderón, Jörg Kleine–Tebbe, Allan Linneberg et al. // J Allergy Clin Immunol Pract. – 2015. – Vol. 3. – P. 843-855.

12. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life / Wahn U, Lau S, Bergmann R, et al. // J Allergy Clin Immunol. – 1997. – Vol. 99. – P. 763-769.

13. Inhaled formaldehyde exposure: effect on bronchial response to mite allergen in sensitized asthma patients / Casset A, Marchand C, Purohit A, et al. // Allergy. – 2006. – Vol. 61. – P. 1344-1350.

14. Identification of Der p 23, a peritrophin–like protein, as a new major Dermatophagoides pteronyssinus allergen associated with the peritrophic matrix of mite fecal pellets / Weghofer M, Grote M, Resch Y, et al. // J Immunol . – 2013. – Vol. 190. – Р. 305930-67.

15. International consensus (ICON) on: clinical consequences of mite hypersensitivity, a global problem / Mario Sánchez–Borges, Enrique Fernandez–Caldas, Wayne R. Thomas, et al. // World Allergy Organization Journal, 2017. Available at: https://waojournal.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s40413-017–0145-4?site=waojournal.biomedcentral.com

16. Jacquet A. Innate immune responses in house dust mite allergy. ISRN Allergy. – 2013; 2013:735031.

17. Lopata A.L., Lehrer S. New insights into seafood allergy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol. 9. – P. 270-277.

18. Mite allergen exposure is a risk for the incidence of specific sensitization / Kuehr J, Frischer T, Meinert R, et al. // J Allergy Clin Immunol . – 1994. – Vol. 94. – P. 44-52.

19. Nonlinear relationship of mite allergen exposure to mite sensitization and asthma in a birth cohort / Tovey ER, Almqvist C, Li Q, et al. // J Allergy Clin Immunol. – 2008. – Vol. 122. – P. 114-118.

20. Prevalence of asthma and severity of allergic rhinitis comparing 2 perennial allergens: house dust mites and Parietaria judaica pollen / Sala–Cunill A, Bartra J, Dalmau G, et al. // J Investig Allergol Clin Immunol. – 2013. – Vol. 23. – P. 145-151.

21. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study / Illi S, von Mutius E, Lau S, et al. // Lancet. – 2006. – Vol. 368. – P. 763-770.

22. Papazian D, Hansen S, Wurtzen PA. Airway responses towards allergens – from the airway epithelium to T cells // Clin Exp Allergy. – 2015. – Vol. 45. – P. 1268-1287.

23. Respiratory allergy caused by house dust mites: What do we really know? / M.A. Calderon, A. Linneberg, J. Kleine–Tebbe, et al. // J Allergy Clin Immunol. – 2015. – Vol. 136. – P. 38-48.

24. Risk factors of frequent exacerbations in difficult–to treat Asthma / Brinke A, Sterk PJ, Masclee AA, et al. // Eur Respir J. – 2014. – Vol. 26. – Р. 812-818.

25. Shafique RH Group 10 allergens (tropomyosins) from house–dust mites may cause covariation of sensitization to allergens from other invertebrates / Shafique RH, Inam M, Ismail M, Chaudhary FR // Allergy Rhinol (Providence). – 2012. – Vol. 3. – P. 74-90.

26. Structural analysis of Der p 1–antibody complexes and comparison with complexes of proteins or peptides with monoclonal antibodies / Tomasz Osinski, Anna Pomés, Karolina A. Majorek, et al. // J. Immunol. – 2015. – Vol. 195. – P. 307-316.

27. The discovery of potent, selective, and reversible inhibitors of the house dust mite peptidase allergen Der p1: an innovative approach to the treatment of allergic asthma / Newton GK, Perrior TR, Jenkins K, et al. // J Med Chem. – 2014. – Vol. 57. – P. 9447-9462.

28. Wang JY. The innate immune response in house dust mite–induced allergic Inflammation // Allergy Asthma Immunol Res. – 2013. – Vol. 5. – P. 68-74.

АЛЛЕРГИЯ К КЛЕЩАМ ДОМАШНЕЙ ПЫЛИ

Т.Р. Уманец, В.Ф. Лапшин, Т.В. Кондратенкова
ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев

Резюме

В статье представлен обзор современных данных о роли клещей домашней пыли в развитии атопических заболеваний, особенности их жизнедеятельности и механизмы сенсибилизации. Дана характеристика молекулярным компонентам групп аллергенов клещей домашней пыли и их иммунологические эффекты; современные подходы к диагностике, лечению и профилактике.

Ключевые слова: клещи, домашняя пыль, аллергия.

ALLERGY TO HOUSE DUST MITES

T.R. Umanets, V.F. Lapshyn, Т.V. Kondratenkova
State Institution «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the NAMS of Ukraine», Kiev

Abstract

The article presents the overview of the current data on the role of house dust mites in the development of atopic diseases, overview of biology and the mechanisms of sensitization. The characteristics of molecular components of allergen groups of house dust mites and their immunological effects are given; modern approaches to diagnosis, treatment and prevention.

Key words: mites, house dust, allergy.