Общие вопросы гиперчувствительности к местным анестетикам

Применение местных анестетиков (МА) берет свое начало с 1884 г., когда Карл Колер открыл способность раствора кокаина обезболивать роговицу глаза. Возможны следующие реакции на МА:

• психомоторные (вазовагальная атака, гипервентиляция и паническая атака, эндогенная симпатическая стимуляция);
• побочные реакции на вещества, вводимые параллельно (добавки и консерванты, латекс и антибиотики);
• ответ на травму при выполнении анестезии;
• реакции гиперчувствительности замедленного типа [1].

Большинство реакций на МА являются вазомоторными, токсическими, после неожидаемого внутривенного введения, и сопровождаются симптомами, вызванными добавлением адреналина к растворам МА.

Основные данные о химической структуре и фармакологических особенностях МА

В настоящее время применяются две основные группы МА:

• эфиры парааминобензойной кислоты, являющиеся потенциальными аллергенами;
• амиды, практически не имеющие аллергенного потенциала.

Для аллерголога необходимо знание структуры МА для понимания их возможных аллергенных свойств и перекрестной реактивности.

Молекула МА состоит из трех основных компонентов:

• липофильное ароматическое кольцо;
• промежуточная эфирная или амидная цепь;
• концевой амин (рис. 1).

Рис. 1. Химическое строение МА: а – липофильное ароматическое кольцо; б – промежуточная эфирная или амидная цепь; в – концевой амин

 

Рис. 1. Химическое строение МА: а – липофильное ароматическое кольцо; б – промежуточная эфирная или амидная цепь; в – концевой амин

Липофильное ароматическое кольцо улучшает проникновение МА в липидные слои, которая может быть усилена боковыми алифатическими цепями (R). Концевой амин может существовать в третичной (3 связи) или четвертичной (4 связи) форме, которая заряжена положительно и обеспечивает молекуле водорастворимость. Основные МА для стабильности в растворах переводят в форму гидрохлоридных солей, при этом молекула МА существует в четвертичной водорастворимой форме. Промежуточная цепь определяет биотрансформацию молекул МА и используется для их классификации. Эфиры гидролизируются плазменными эстеразами, а амиды биотрансформируются в печени.

МА способны по-разному связываться с белками плазмы крови. Циркулируя в кровеносном русле, они связываются с альфа-1-гликопротеинами (кислые препараты преимущественно связываются с альбумином). Химическое строение основных МА [2] приведено на рис. 2.

Рис. 2. Химическое строение наиболее применяемых МА

 

Рис. 2. Химическое строение наиболее применяемых МА

Данные об аллергенных свойствах МА

Очень часто пациенты не сообщают врачу об аллергии к МА. При тщательном опросе удается установить, что пациенты перенесли синкопaльное состояние, связанное с инъекцией, или сердцебиение, отражающее действие экзогенного или эндогенного адреналина.

В научной литературе приводится немного данных об аллергических состояниях, вызванных МА, еще меньше данных о подтвержденных случаях IgE-зависимой аллергии. Описываются также случаи аллергических реакций на амидные МА [3]. Такие случаи могут быть связаны с реакциями на консерванты (парабены) и антиоксиданты (бисульфаты) в препаратах МА [4].

Рис. 3. Образование комплекса белка-носителя и сульфонамида

 

Рис. 3. Образование комплекса белка-носителя и сульфонамида

Аллергические реакции на МА, согласно общепринятой точке зрения, опосредуются комплексом «гаптен–белок-носитель» (рис. 3) [5]. В ряде случаев в качестве гаптенов выступают метаболиты МА, что характерно для сульфонамидных МА. Фенильное кольцо, содержащее азотную замену, принимает участие в образовании иммуногенного комплекса.

Подобная типичная реакция характерна для других производных парааминобензойной кислоты, таких как метилпарабен и многие эфирные МА. В таких случаях может наблюдаться перекрестная реактивность вследствие схожих химических свойств с такими соединениями, как антибиотики сульфаниламидной группы, метилпарабен, эфиры парааминобензойной кислоты. Именно это объясняет большую потенциальную аллергенность эфирных МА в сравнении с амидными. Но нужно с осторожностью применять это понятие, так как собственно эфирная связь не придает молекуле иммуногенности.

Для некоторых МА иммуногенность либо ее отсутствие определяется не наличием эфирной или амидной связи, а заменами в ароматическом кольце и боковых радикалах.

Рис. 4. Наличие эфирной связи в прокаине и артикаине. Иммуногенность молекул определяется не наличием эфирной связи, а метаболизмом липофильного ароматического кольца

 

Рис. 4. Наличие эфирной связи в прокаине и артикаине. Иммуногенность молекул определяется не наличием эфирной связи, а метаболизмом липофильного ароматического кольца

Артикаин относится к амидным МА в соответствии со структурой, соединяющей липофильное кольцо с терминальным амином. Тиофеновое кольцо артикаина, содержащее атом серы, не имеет иммуногенных свойств, боковая эфирная цепь после гидролиза делает соединение неактивным. При этом метаболизм артикаина не приводит к образованию парааминобензойной кислоты и появлению у метаболита иммуногенности. И наоборот, прокаин, относящийся к эфирным МА, представляет собой производное парааминобензойной кислоты и является потенциально иммуногенным (рис. 4).

Важное значение имеет присутствие сульфитов в препаратах МА для предупреждения окисления вазопрессора. Неорганический сульфит-ион обладает собственной иммуногенностью, не связанной с производными парааминобензойной кислоты. Сульфиты могут добавляться к фруктам и овощам для сохранения цвета и запаха, поэтому могут проявлять перекрестную реактивность с МА.

Ведение пациентов с возможной гиперчувствительностью к МА

Если пациент сообщает о развитии в прошлом реакции на МА, которая клинически соответствует аллергической, врач не должен вводить подозреваемый препарат до получения заключения аллерголога. Если местная анестезия должна быть проведена до выяснения всех обстоятельств возможной аллергии, то возможным выбором является использование мепивакаина или прилокаина без вазопрессоров [6].

Общепринятой точкой зрения является то, что МА – эфиры парааминобензойной кислоты проявляют перекрестную реактивность, а амидные МА – нет. Ограничение применения препаратов МА с вазопрессорами уменьшает риск развития реакций, вызванных бисульфатами. Повышенная чувствительность к бисульфатам может наблюдаться среди пациентов с бронхиальной астмой и атопией.

Рис. 5. Алгоритм аллергологического обследования пациента с реакцией гиперчувствительности к МА

 

Рис. 5. Алгоритм аллергологического обследования пациента с реакцией гиперчувствительности к МА

Пациенты не должны лишаться преимуществ местной анестезии из-за необоснованных подозрений на аллергию (рис. 5).

Для того чтобы подтвердить непереносимость подозреваемого МА, должно быть установлено, что реакция непереносимости клинически соответствует реакции гиперчувствительности (появление высыпаний на коже, зуд, крапивница, нарушение дыхания). Затем, если препарат, вызывающий реакцию, неизвестен, используют альтернативный амидный МА без вазопрессоров. Если препарат известен, то дальнейшее исследование проводят с ним. При проведении кожных проб используют также положительный (1,8 мг/мл раствор гистамина) и отрицательный (фосфатно-солевой буферный раствор) растворы. При получении отрицательных кожных проб переходят к провокационным пробам [6].

Для профилактики реакций на вазопрессоры следует по возможности избегать их использования. Если вазопрессоры используются, то необходимо измерить артериальное давление и частоту сердечных сокращений через 5 мин после введения первой дозы вазопрессоров. Кроме того, возможно провести регионарную анестезию препаратом МА с вазопрессором, а добавочную инфильтрационную – таковым без вазопрессоров.

Аллергические реакции на МА являются достаточно редкими и развиваются примерно в 1% случаев немедленных реакций гиперчувствительности на медикаменты, назначаемые во время обезболивания [7].

Было проведено исследование 208 пациентов, подвергшихся обезболиванию, у которых развилось 4 реакции гиперчувствительности немедленного и 4 – замедленного типа [8].

Наиболее часто встречаются реакции иммунной гиперчувствительности к МА, реализующиеся согласно I типу (IgЕ-зависимые), реже – IV типу (опосредованные сенсибилизированными Т-клетками). Основными реакциями на МА являются реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип) в виде контактного дерматита [8, 9].

Рис. 6. Ведение пациента с подозрением на аллергию к МА

 

Рис. 6. Ведение пациента с подозрением на аллергию к МА

Согласно данным литературы, существует ограниченное число случаев реакций гиперчувствительности с подтвержденным IgЕ-зависимым механизмом [10, 11]. Для установления природы реакции можно использовать алгоритм [12], представленный на рис. 6.

Гиперчувствительность к МА очень распространена, по словам пациентов, но очень редко подтверждается при аллергологическом обследовании [13]. Доказано, что важно контролировать артериальное давление и частоту сердечных сокращений после введения препарата МА. Для анафилаксии характерно снижение артериального давления с компенсаторным развитием тахикардии; вазовагальные и сердечные синкопальные состояния проявляются, как правило, брадикардией или нарушением ритма. Коллектив авторов оценил реакции 2 910 пациентов, которым в их отделе проводили местную анестезию в период 2001–2002 гг. Установлено, что у этих пациентов наблюдались только вазовагальные синкопальные состояния с брадикардией. Все эти состояния проходили после придания пациентам положения лежа на спине. Тревожным пациентам нужно уделять особое внимание, инструктировать их в отношении техники предупреждения гипервентиляции.

При обследовании 48 пациентов, направленных стоматологами и отделениями госпиталя, у которых развивались реакции гиперчувствительности к МА (от высыпаний и отека до анафилаксии), только у 3 (1,44%) были выявлены положительные IgЕ-зависимые кожные пробы. Проблема определения истинной аллергической реакции у пациентов, которые сообщают о развитии реакции гиперчувствительности к МА в анамнезе, остается актуальной. Как правило, после развития реакции гиперчувствительности на пациента «навешивается ярлык» аллергии к МА без последующего аллергологического обследования.

В 2004–2009 гг. в отделении дентальной анестезиологии Университетского госпиталя Окаямы (Япония) было проведено исследование с участием 20 пациентов с гиперчувствительностью к МА. Испытуемым проводили внутрикожную и провокационную (0,1–1 мл в слизистую оболочку полости рта) пробы с растворами лидокаина и мепивакаина (с добавлением адреналина, пиросульфита натрия, метилпарабена и без таковых). У 3 из этих пациентов наблюдались положительные или ложноположительные результаты внутрикожных тестов, и 1 пациент продемонстрировал ложноположительную реакцию провокационной пробы. Эти результаты свидетельствуют об очень низкой частоте истинных аллергических реакций на МА даже среди пациентов, перенесших реакции гиперчувствительности в анамнезе [14].

В настоящее время нет общепринятых протоколов по обследованию и ведению пациентов с аллергией на МА, но существует несколько документов, разработанных национальными обществами, которые могут быть приняты во внимание, несмотря на их сложность и затратность [15–20].

M.V. Bhole с соавт. (2012) провели анализ опубликованных данных за период 1950–2011 гг., которые включали 23 сообщения о 2 978 пациентах. Число пациентов с доказанной истинной IgЕ-опосредованной аллергией на МА составило 29, что соответствует 0,97%. Эти данные обосновывают создание стратегии использования анамнеза жизни при отборе пациентов для проведения кожных и провокационных проб.

Несмотря на то что современные рекомендации требуют серийного определения концентрации триптазы после развития реакции гиперчувствительности, опубликованных данных в контексте МА очень мало [21]. Обследование пациента с реакцией гиперчувствительности к МА в анамнезе должно начинаться с тщательного опроса с последующим проведением кожных проб с подозреваемым лекарственным препаратом [15, 16]. M. Shatz (1984) описал протокол проведения кожной пробы и подкожной провокационной пробы с подозреваемым препаратом. Такие протоколы в литературе значительно разнятся, но объединяет их использование комбинации кожных и провокационных проб для подтверждения диагноза и поиска альтернативного препарата МА.

Кожные прик-тесты используются для начальной диагностики у пациентов с подозрением на аллергию к МА. Выбор препарата МА основывается на анамнестических данных о непереносимости МА. Как правило, нет необходимости тестировать большое число препаратов из обеих групп МА и подозреваемого препарата. Показано, что при правильном тестировании прогностическая ценность кожных проб составляет 97% [22].

Внутрикожная проба может проводиться либо сов­местно с прик-тестом, либо заменять его. Проведение внутрикожной пробы может приводить к получению 8–15% ложноположительных результатов [25]. Применение неразведенных растворов МА определяет высокую степень ложноположительных результатов при внутрикожной пробе по сравнению с раствором 1:10 [26]. Дальнейшее подтверждение положительной внутрикожной пробы провокацией с МА наблюдается лишь в 40% случаев [27]. По-нашему мнению, получение положительных результатов внутрикожной пробы, особенно с неразведенным препаратом МА, не означает окончания диа­гностического процесса и требует подтверждения провокационной пробой.

Подкожная провокационная проба является золотым стандартом для подтверждения истинной IgЕ-опосредованной аллергии на МА [1]. Наибольшим ограничением в проведении этой пробы являются этические моменты. Однако для поиска и назначения альтернативного препарата МА она должна широко использоваться. Провокационная проба должна проводиться в стационарных условиях обученным опытным персоналом, обеспеченным необходимыми средствами неотложной помощи и реанимации.

Протокол проведения провокационной пробы подробно описан [27]. Протоколы могут дорабатываться в зависимости от индивидуальных потребностей [25, 28].

Перекрестная реактивность препаратов МА

Основная задача специалиста, проводящего обследование конкретного пациента, – установление безопасного МА для последующего применения. При этом специалист должен хорошо владеть информацией о перекрестной реактивности МА. Группа амидных МА более предпочтительна, так как вызывает намного меньше реакций, чем аминоэфирные МА. Перекрестная реактивность между амидными и эфирными МА встречается крайне редко, и чаще определяется парабенами, присутствующими в качестве консервантов.

Имеются данные о существовании перекрестной реактивности между амидными МА [29, 30]. Существует очень мало сообщений о развитии аллергии к МА амидной группы, преимущественно к лидокаину. К таким препаратам, как мепивакаин и ропивакаин, гиперчувствительность развивается крайне редко [31].

Иногда описываются достаточно редкие случаи переносимости эфирных МА у пациентов c непереносимостью МА амидной группы [29]. Авторы описали случай пациентки с анафилактической реакцией на неизвестный МА около 20 лет назад и на лидокаин – 12 лет назад. Пять лет назад у нее развилась выраженная крапивница при местном применении лидокаина. При проведении прик-теста получены положительные результаты с лидокаином, бупивакаином и мепивакаином. При тестировании с ропивакаином были получены отрицательные результаты прик-теста, но положительные – внутрикожной пробы. При тестировании с прокаином – отрицательный результат прик-теста. Затем в условиях отделения интенсивной терапии была выполнена провокационная подкожная проба с 1 мл 2% раствора прокаина – результат отрицательный. Для подтверждения диагностической значимости положительных результатов кожных проб была выполнена провокационная проба (слепая, плацебо-контролируемая) с подкожным введением 0,1 мл 0,2% ропивакаина. Получен выраженный положительный результат с тяжелой системной реакцией, ларингоспазмом, что потребовало введения адреналина.

Данный клинический случай уникален, так как ропивакаин является изомером (S-энантиомером) пропилового гомолога бупивакаина, в отличие от рацематных смесей. При этом пациентка хорошо переносила прокаин, который в настоящее время используется реже. Таким образом, возможна перекрестная реактивность среди МА амидной группы, в том числе для ропивакаина, который рекомендуется как препарат выбора при аллергии к МА.

Проблема гиперчувствительности к МА достаточно полно изучена, однако имеется еще недостаточно рекомендаций, основанных на данных доказательной медицины. Использование основных принципов, изложенных выше, в совокупности с тщательным клиническим исследованием пациента помогут врачу разобраться в конкретной клинической ­ситуации.

Список литературы находится в редакции