Продолжение. Начало в № 1 (60) 2013

Лимфоидная система респираторного тракта

Лимфоидная ткань, ассоциированная с респираторным трактом, представлена в полости носа, во всех отделах глотки в виде лимфоэпителиального глоточного кольца, в гортани и бронхах. A. Kracke et al. (1997) считают, что лимфоидная ткань в дыхательных путях (ДП) сосредоточена преимущественно в гортани (отмечается в 80% наблюдений), при этом у детей она располагается в подскладочном отделе, а у взрослых – в вестибулярном [101]. Принципы ее организации и функционирования во многом схожи с таковыми в пищеварительном тракте (ПТ), однако имеются существенные отличия, преимущественно на уровне молекулярных механизмов, а также процесса закладки и развития [124].

Слизистая оболочка ДП подвергается постоянному антигенному воздействию, но считается, что напряженность мукозального иммунитета в ней является второй в организме после кишечника. Полагают также, что эволюционно лимфоидная система ДП сформировалась таким образом, чтобы обеспечить элиминацию патогена без развития избыточного воспаления, чтобы не нарушать крайне важный для жизни процесс дыхания [137]. Должен сказать, что когда наблюдаешь пациента с острым стенозом гортани воспалительной природы, поверить в это достаточно трудно. Да и при развитии пневмонии не складывается впечатление, что иммунная система ДП как-то «заботится» о физиологии дыхания, включая те или иные механизмы ограничения воспалительной реакции.

Лимфоидная ткань полости носа

Поначалу считали, что лимфоидная ткань на выходе из полости носа у грызунов является аналогом лимфоэпителиального глоточного кольца у человека. Но исследования показали, что у человека помимо глоточного кольца лимфоидная ткань присутствует и в слизистой оболочке носовой полости, при этом в функциональном отношении она является индуктивной зоной для развития иммунных реакций на всем протяжении ДП [114]. Более того, после назальной иммунизации IgA-коммитированные лимфоциты обнаруживаются в отдаленных органах, например в ПТ и мочеполовых органах; уже установлены основные лиганд-рецепторые взаимодей­ствия, обеспечивающие их экстравазацию [113]. До сих пор в англоязычной литературе существует путаница: одни авторы под аббревиатурой NALT (nasal-associated lymphoid tissue) понимают лимфоидную ткань в полости носа, другие – в полости носоглотки.

Как GALT (gut-associated lymphoid tissue) в ПТ, так и NALT представлена лимфоидными фолликулами, состоящими из В-клеток, и всей прочей атрибутикой, характерной для MALT-структур (mucosal-associated lymphoid tissue): околофолликулярными Т-клеточными зонами, надфолликулярным эпителием с М-клетками, специфичным эндотелием в кровеносных сосудах [51]. Расположены они в слизистой оболочке носовых раковин и носовых ходов. Показано, что отдельные патогены, например стрептококки группы А, могут использовать М-клетки как дешевый транспорт для внедрения в ткани [109].

Дендритные клетки (ДК) находятся строго в под­эпителиальном слое и занимаются своей привычной работой: «перевариванием» антигенов для их презентации Т-клеткам межфолликулярного пространства. Отдельные виды ДК уже типированы [51], но сообщения об использовании этих клеточных линий в лечебных целях для усиления антигенпрезентации в полости носа пока не встречались. Наличие хорошей индуктивной зоны в NALT позволяет использовать ее для вакцинации. Установлена, например, более высокая эффективность живых аттенуированных противогриппозных вакцин при назальном применении, чем при парентеральном, за счет меньшего образования нейтрализующих их сывороточных IgG [15].

В индуктивной зоне NALT широко представлены Т-супрессоры, преимущественно экспрессирующие TLR-2, от числа и активности которых зависит поддержание толерантности к условно-патогенной флоре [43]. При появлении агонистов TLR-2 количество супрессоров снижается до критической отметки и развивается классический иммунный ответ. Искусственных агонистов данного рецептора пока что нет.

Особенностью NALT является сильная зависимость ответа на вакцину от используемого адъюванта, что значительно реже наблюдается при пероральной вакцинации. Один и тот же вакцинальный патоген может индуцировать три вида Т-ответа (Th0, Th1, Th2) в зависимости от применяемого адъюванта [54, 77].

Если устойчивость к той или иной респираторной инфекции определяется преимущественно продукцией sIgA, то степень тяжести заболевания и скорость выздоровления обусловлены наличием в слизистой оболочке уже не IgA-, а IgG-продуцирующих клеток.

В условиях острого воспаления проницаемость слизистой оболочки полости носа значительно повышается, что приводит в выходу на ее поверхность IgG, которые в здоровом состоянии или при хроническом воспалительном процессе на поверхность слизистой оболочки не транспортируются [11].

Важным различием GALT и NALT является процесс экстравазации лимфоцитов. Специальный венулярный эндотелий NALT экспрессирует PNAd (peripheral node addressin) в отличие от лимфоидной ткани ПТ, а для попадания в NALT лимфоциты используют рецептор CD62L [49].

Процесс образования NALT изучен мало: не только фенотип клеток-индукторов, но и вообще их роль неясна. На эту роль одно время претендовали лимфоциты CD4+CD3–, но убедительных данных, что это действительно так, пока нет [104]. Установлено, что у трансгенных мышей, которые как бы вообще не должны иметь вторичных лимфоидных органов (ВЛО; например, у которых нет ретиноидного рецептора-γ из семейства ядерных рецепторов), отмечается, несмотря ни на что, наличие функционально активной NALT [51]. Кстати, этот рецептор, как сообщала российская газета «Фармацевтиче­ский вест­ник», недавно избрали мишенью для фармакологической атаки два гиганта фарминдустрии: шведская фирма Karo Bio и Pfizer объединились в разработке его модуляторов для лечения аутоиммунной патологии.

С другой стороны, у трансгенных мышей, лишенных такого же значимого для развития ВЛО транскрипционного фактора Id2, NALT отсутствует, но перенос клеток-индукторов от нормальных мышей способен ее восстановить, если он совершен в течение первой недели жизни [92]. Получается, что для формирования NALT нужны либо не все клетки-индукторы, необходимые для образования других лимфоидных органов, либо какие-то другие, которых нет у Id2-отрицательных мышей, например NK-клетки [148]. Установлено, что в структурах NALT очень слабая экспрессия таких важных для образования других ВЛО хемокиновых рецепторов, как CCR7, CXCR5, а также IL-7 и его рецептора [52, 65]. Поэтому трансгенные мыши, лишенные этих элементов, имеют более-менее развитую NALT.

Для образования и развития лимфоидных фолликулов в кишечнике необходимо присутствие молекул из группы лимфотоксинов. Для образования NALT не требуется ни самих лимфотоксинов, ни рецепторов к ним. Даже те мыши, у которых нет ни GALT, ни лимфоузлов, имеют вполне удовлетворительную NALT [92, 166]. Это же касается и NF-κB-пути: при наличии его дефектов у трансгенных животных ВЛО не образуются, но NALT присутствует [185].

По-видимому, подобные отличия обусловливаются тем, что NALT образуется после рождения. До рождения лимфотоксины экспрессируются только отдель­ными видами лимфоцитов, которые легко становятся клетками-индукторами. В постнатальный период практически все лимфоциты начинают что-то экспрессировать из этого семейства, поэтому для индукции фолликулов в NALT организм может использовать более широкий перечень потенциальных клеток-индукторов, поскольку, как бы там ни было, лимфотоксины все-таки необходимы, если не для образования, то для поддержания NALT в рабочем состоянии. От присутствия лимфотоксинов зависят способности ДК строить сети, а также экспрессировать молекулы адгезии [25]. Поэтому у мышей без лимфотоксина-α в NALT плохо дифференцированы Т- и В-зоны и маловато фолликулярных ДК [146]. Не очень хорошо функционирует и венулярный эндотелий, преимущественно из-за проблем с ферментом сульфотрансферазой, который производит PNAd [104]. Дефекты, связанные с отсутствием лимфотоксина-α, не являются конституциональными: они легко устраняются при пересадке костного мозга от обычных мышей, после чего NALT дает обычную реакцию на назальную вакцинацию [51]. И это обстоятельство является очень существенным отличием NALT и BALT от всех остальных ВЛО, поскольку у трансгенных мышей, лишенных лимфотоксина-α, ни одна структура MALT (кроме тех, которые связаны с ДП) не может быть восстановлена путем пересадки костного мозга от их «диких» собратьев [166].

Назальная вакцинация представляется заманчивой возможностью для стимуляции мукозального иммунитета в ДП. Живая ослабленная назальная вакцина против гриппа А была разработана еще в 60-х годах прошлого столетия, однако получила одобрение FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) только в 2003 г. (вакцина FluMist американской фирмы MedImmune). При этом исследователи подчеркивают, что эффективность назальной вакцинации в большой степени зависит от иммунного статуса вакцинируемого [153]. За последние 40 лет предлагалось несколько вариантов комбинированных назальных вакцин против пара­гриппа и инфекции, обусловленной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), однако до практиче­ского использования они не дошли из-за большого числа РСВ-пневмоний.

Недавно фирма MedImmune презентовала новую разработку MEDI-534, содержащую смесь отдельных антигенов вируса парагриппа и РСВ, полученных методами генной инженерии, которая проходит клинические испытания [56]. Параллельно фирма Wyeth проводит испытания своей вакцины против парагриппа HPIV3cp45, которая получена в культуре клеток при температуре 20 °С (ср – cold passaged; пассируемые при низких температурах). Уже около 10 лет ведется разработка назальной вакцины против синегнойной палочки с целью профилактики обострений хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) [83].

Лимфоидная ткань нижних ДП

Впервые BALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой бронхов) была описана у кроликов и свиней как скопления лимфоидной ткани, лежащие непосредственно под эпителием бронхов, как правило, рядом с артериальной веточкой [18, 161]. В бронхолегочной системе, так же как и в кишечнике, лимфоциты распределены на несколько сегментов: интраэпителиальные, интерстициальные и находящиеся в регионарных лимфоузлах.

Важной особенностью легких является наличие значительного пула внутрисосудистых (пристеночных) лимфоцитов, которые могут быть легко мобилизованы при развитии воспаления. Часть интер­стициальных лимфоцитов может мигрировать в бронхоальвеолярное пространство и теряется с мукоцилиарным транспортом [126]. А некоторые из лимфоидных клеток, вышедшие на поверхность слизистой оболочки бронха, в частности CD8+, могут возвращаться обратно в ткань, используя в качестве ворот М-клетки, осуществляющие захват антигена [127].

Уже через 30 мин после внутривенной инъекции меченных лимфоцитов около 10% из них оказываются локализованными пристеночно в легочных сосудах [124]. Эти же лимфоциты, инстиллированные в бронхоальвеолярное пространство, появляются в интерстиции через несколько часов [127].

Интерстициальные, интраэпителиальные и лимфоциты регионарных лимфоузлов составляют эффекторную зону иммунной системы ДП. Известно, что лимфоциты, примированные в структурах BALT, попадают в кровоток, и через несколько циклов кровообращения большая часть из них оказывается в одном из сегментов эффекторной зоны ДП. Оставшиеся лимфоциты оседают в других слизистых оболочках организма, но эти процессы изучены недостаточно, что затрудняет применение ингаляционной вакцинации. В свой «родной» орган, по мнению R. Binns [23], как правило, возвращаются лимфобласты. Чем более зрелой является лимфоидная клетка, тем меньше у нее шансов вернуться домой. В то же время до сих пор существует мнение, что самостоятельный процессинг антигенов в BALT невозможен [152].

Относительно индуктивной зоны мнения различны. Одни авторы полагают, что слизистая оболочка бронхов имеет ассоциированную лимфоидную ткань [122] по аналогии с пейеровыми бляшками и изолированными лимфоидными фолликулами тонкой кишки. С другой стороны, есть данные, что BALT не является конституциональной структурой, а чаще возникает в результате хронического воспаления, аллергической или аутоаллергической реакции.

Полагают, что у взрослого здорового человека BALT отсутствует [38], хотя у детей и подростков в возрасте до 20 лет она может встречаться в 40% случаев. По мнению A. De­bertin et al. (2003), это различие является одной из принципиальных причин того, что методы лечения заболеваний дыхательной системы, разработанные для взрослых, не могут быть перенесены на детей [114].

BALT по-разному представлена у различных животных. Например, у свиней она встречается примерно в 30% наблюдений, а у овец – в подавляющем большинстве случаев [19]. При отсутствии стимуляции респираторными патогенами BALT наблюдается у кроликов, крыс и морских свинок [171] и не обнаруживается у мышей, кошек и людей [181]. Более того, BALT не развивается у тех же самых свиней, если обеспечить вентиляцию легких стерильным воздухом [181]. В связи с этим высказывается вполне обоснованное мнение, что BALT не стоит относить к ВЛО [125]. В то же время при развитии даже един­ственного эпизода воспаления в нижних ДП MALТ-подобные структуры там все-таки появляются. Поэтому одни авторы предлагают называть их индуцибельной BALT [147], другие – считать ее третичным лимфоидным органом, а процесс ее образования – лимфоидным неогенезом [9].

Важной особенностью BALT является ее возникновение не только в субэпителиальном слое, но и в легочном интерстиции без непосредственной связи с эпителием [147]. Ее почти всегда находят при аутопсии у плода, если он перенес амнионит или внутриутробную пневмонию [64]. BALT определяется у людей с рецидивирующими респираторными инфекциями и хроническими воспалительными заболеваниями легких, а также у пациентов, склонных к развитию аутоаллергии [41, 102, 181].

Как и NALT, BALT в целом повторяет структуру остальных ВЛО. Венулярный эндотелий экспрессирует PNAd, как и во всех остальных отделах ДП. К тому же, в отличие от всех остальных ВЛО, венулярный эпителий BALT постоянно экспрессирует еще одну молекулу адгезии VCAM-1 [102], что обычно происходит только в условиях воспаления для облегчения экстравазации всех видов лейкоцитов в очаг поражения. Лимфоциты проникают в BALT из кровотока, используя L-селектин для взаимодействия с PNAd, а интегрины α₄β₁ и LFA-1 – для взаимодей­ствия с VCAM-1.

В эксперименте наиболее «правильная» BALT формируется у мышей, которые перенесли респираторную инфекцию в первый день жизни, что подтверждает концепцию оптимального временнóго окна, необходимого для ее развития [167]. Независимо от того, контактирует или не контактирует структурная единица BALT с эпителием, она снабжается относительно развитой сетью лимфатических сосудов, причем до сих пор не ясно, являются они эфферентными или афферент­ными; не исключено, что они способны выполнять обе функции [91]. Полагают, что по ним транспортируются аутоантигены из глубины легочной ткани, проходящие через BALT, прежде чем оказаться в медиастинальных лимфоузлах [137].

Несмотря на то что формирование BALT почти всегда связано с патологией нижних ДП, исследователи справедливо полагают, что она может играть и положительную роль, усиливая примирование и дифференцировку лимфоцитов. Например, при наличии BALT легочные осложнения гриппа протекают легче, чем при ее отсутствии [131, 147]. Значительная гипертрофия BALT отмечена при инфицировании вирусом Эпштейна–Барр или ВИЧ [129], при ХОЗЛ [177], а также у больных с аутоаллергозами типа системной красной волчанки (СКВ) или ревматоидного артрита [191]. Известно, что белки, модифицированные цитруллином, являются основными аутоантигенами у пациентов с ревматоидным артритом [44]. Они же в избытке определяются и вокруг элементов BALT у этих пациентов, а аутоантитела к цитруллинированным белкам преимущественно образуются в самой BALT [91]. Выделяемые в процессе взаимодействия антител тканевые воспалительные медиаторы активируют фибробласты, что ведет к пневмофиброзу.

Развитие третичных лимфоидных органов, на которые становится все более похожа BALT по мере ее изучения, прочно связано с эктопической экспрессией тех же лимфотоксинов и группы так называемых гомеостатических хемокинов. Это название подчеркивает, что они выделяются тогда, когда машина мукозального иммунитета работает без развития воспаления и процесс «воспитания» наивных лимфоцитов протекает в штатном режиме.

К числу основных гомеостатических хемокинов относят CXCL13, CCL19, CCL20, CCL21 и, соответственно, их рецепторы [53]. Эктопическая экспрессия молекул из группы лимфотоксинов или пакета гомео­статических хемокинов приводит к появлению очага лимфоидной ткани, как, например, это показано для поджелудочной железы [61]. С этой точки зрения лимфотоксины должны быть необходимы для развития BALT как третичной лимфоидной структуры. Однако трансгенные мыши, лишенные лимфотоксина-α, имеют BALT, хотя и несколько дезорганизованную, но все же вполне функциональную [47]. Так же как NALT, BALT может быть восстановлена путем пересадки кост­ного мозга от здоровых мышей [147].

Установлено, что, независимо от наличия или отсутствия лимфотоксина-α, эпизод ОРВИ, протекавший в виде ринита или фарингита (без развития воспаления в нижних ДП), приводит к появлению в отдельных местах слизистой оболочки бронхов группы гомеостатических цитокинов, индуцирующих образование новых лимфоидных структур [147]. Не исключено, что роль отсутствующего лимфотоксина-α может брать на себя какая-либо другая молекула из семейства TNF, например LIGHT [139]. С другой стороны, при развитии воспаления радикально меняется цитокиновая обстановка в тканях, что дает возможность создать BALT вообще без традиционно необходимых для этой цели лимфотоксинов. При этом отдельные особенности воспалительного процесса могут влиять на вероятность и интенсивность развития BALT. В первую очередь, это касается выраженности окислительного стресса или активности Т-супрессоров в слизистой оболочке ДП [13].

Нет ясности также в том, насколько необходимы клетки-индукторы для организации BALT. В первую очередь, на эту роль претендуют клетки, вооруженные рецепторами, необходимыми для экстравазации в бронхи. Однако если рассматривать BALT как третичную лимфоидную ткань, то для ее образования клетки-индукторы не всегда нужны. Например, при экспериментальном тиреоидите эктопическая (третичная) лимфоидная ткань возникает в процессе взаимодействия обычных ДК с CD4-Т-клетками [93].

BALT, возникшая после эпизода ОРВИ, сохраняется в течение нескольких месяцев (до 90 дней), после чего исчезает, но есть обоснованные подозрения, что при следующем эпизоде воспаления она все-таки образуется в том же месте [131]. Установлено, что ответ на ОРВИ может быть представлен исключительно в пределах BALT, что подчеркивает ее полезную приспособительную роль. Получены, мягко говоря, удивительные данные о том, что трансгенные мыши, лишенные вообще всех ВЛО и имеющие только третичные лимфоидные структуры в слизистой оболочке бронхов и развивающие преимущественно Th-2-ответ, выдерживают значительно большую дозу вируса гриппа, чем обычные мыши [147]. Туберкулезные гранулемы в легких тоже можно рассматривать как третичные лимфоидные органы с характерной структурой В-клеточных фолликулов, специальным венулярным эндотелием, фолликулярными ДК и набором экспрессируемых гомеостатических хемокинов [111].

Развитие NALT, и особенно BALT, существенно отличается от развития остальных ВЛО, называемых в западной литературе обычными. К их числу относятся GALT, лимфоузлы и кольцо Пирогова–Вальдейера. Многие авторы настойчиво объясняют особенности функции лимфоидной системы ДП необходимостью элиминации антигена без развития запредельной воспалительной реакции, правда, дополнительной платой за это является повышенный риск развития аутоаллергических реакций в ДП.

Вакцинация в расчете на активизацию BALT пока развита слабо. Основной фактор, останавливающий ее развитие, – возникновение воспалительной реакции в мелких бронхах с тенденцией к бронхоспазму. Тем не менее, ингаляционный путь введения вакцин активно изучается. Легочная аэрозольная вакцина против вируса кори использовалась для массовой вакцинации в Мехико в начале 90-х годов прошлого столетия [76]. ВОЗ планировала внедрить этот метод вакцинации в Индии к концу 2011 г. [120]. Делаются попытки использовать ингаляционную вакцинацию против вируса папилломы человека. Предварительные исследования показали, что этот метод не уступает по иммуногенности парентеральному введению антипапилломавирусной вакцины [84].

Лимфоэпителиальное глоточное кольцо

Кольцо Пирогова–Вальдейера считается очень оригинальным и эффективным изобретением эволюции, так как обеспечивает практически одновременную обработку пищевых и дыхательных антигенов [29]. Общая структура миндалин и особенности деятельности отдельных из них, например глоточной, изучены достаточно подробно. В каждой из миндалин выделены 4 функциональных зоны:

• • ретикулярный криптальный эпителий;
• 
  
• • экстрафолликулярное пространство;
• 
  
• • мантийная, то есть периферическая, зона лимфоидного фолликула;
• 
  
• • центральная зона лимфоидного фолликула, или герминативный центр.
• 
  

Установлены основные межклеточные взаимодействия в каждой из этих зон, а также многие цитокины и сигнальные молекулы, контролирующие эти процессы.

В отличие от лимфоидной системы остальных отделов ДП, которые формируются после рождения, первичные фолликулы у человека закладываются на 16-й неделе внутриутробного развития [28]. Активация фолликулов происходит сразу после рождения, фактиче­ски после первого вдоха, а появление первых эффективно работающих плазматических клеток в миндалинах отмечается примерно через 2 нед после рождения.

В кольце значительно развита индуктивная зона, а эффекторная – выражена слабо, поэтому эффекторные клетки мигрируют в другие отделы ДП: полость носа, околоносовых пазух, среднего уха, слюнные и слезные железы, трахею и бронхи. Для экстравазации в лимфоидные структуры кольца лимфоциты используют L-селектин–PNAd-взаимодействие [58]. Дальнейшее движение в тканях контролируется пакетом гомеостатических хемокинов, продуцируемых стромальными клетками, как и в других отделах MALT [35].

Процесс обработки антигена практически полностью повторяет аналогичный процесс, наблюдаемый в GALT. Установлено, что образование герминативных центров в лимфоидных фолликулах миндалин можно прекратить, если остановить взаимодействие молекулы CD40 с ее лигандом, которым, как извест­но, является белок gp39 [98]. CD40 – это небольшая белковая молекула семейства TNF, которая экспрессируется на поверхности В-лимфоцитов. Остановка герминативного центра в лимфоидном фолликуле представляется очень интересной идеей, поскольку это могло бы, во-первых, дать технологию консервативного лечения гипертрофии миндалин, во-вторых, помочь значительно продвинуться в лечении дыхательных аллергозов.

Сначала были созданы моноклональные антитела к лиганду gp39, которые оказались проще в изготовлении. Они эффективно блокируют образование герминативных центров, но использование их в клинике невозможно из-за резкой активизации тромбообразования [40]. В настоящее время, если верить англоязычной печати, идет интенсивная работа по созданию моноклональныx антител к другому участнику этого взаимодействия – самой молекуле CD40, которые, по мнению авторов, могут быть более перспективными для клинического использования.

В результате работы герминативного центра образуются фолликулярные плазматические клетки. Большинство из них готово продуцировать IgG (72%) и IgA (до 20%) [28]. Непонятно почему, но между этими двумя типами клеток еще внутри фолликула разгорается жесткая борьба за право производить J-цепь. Без нее невозможна олигомерная структура IgА и IgМ, а значит, невозможно их участие в мукозальном иммунитете. Клеткам, производящим IgG, как и, кстати говоря, IgD-производящим, эта цепь не нужна вообще, и она пропадает где-то в цитоплазме. Непонятно, зачем природа создала такое расточительство. Надо сказать, что способность производить J-цепь у В-клеток миндалин очень высока и может быть сравнима только с В-клетками GALT [31]. Ни цитокиновый профиль, ни какие-либо другие обстоятельства, которые могли бы прояснить вопрос, от чего зависит способность В-клеток производить эту чудо-цепь, неизвестны [29]. Известно только, что В-лимфоциты способны производить ее лишь будучи воспитанными в «молодом» герминативном центре.

Чем больше пролиферационных циклов осуществил герминативный центр, тем меньше шансов у В-клеток, через него прошедших, производить J-цепь и, соответственно, быть полезными для мукозального иммунитета [7].

У детей со здоровыми и воспаленными миндалинами продукция иммуноглобулинов В-клетками и распределение их по классам примерно одинаковы. Однако показательно, что у детей с хроническим тонзиллитом или аденоидитом только 2% интрафолликулярных IgA-производящих клеток, то есть фактически нисколько, способны создавать эту цепь. По мере приближения к криптальному эпителию и в результате обмена информацией с окружающими клетками количество В-лимфоцитов, производящих J-цепь, несколько увеличивается (до 19%), но все равно этого недостаточно для эффективной работы секреторного иммунитета по защите миндалины от инфекции. Такая же тенденция наблюдается у пациентов с гипертрофией миндалин [99], хотя клиниче­ский опыт показывает, что гипертрофия миндалин и их хроническое воспаление – все-таки не одно и то же. У здоровых детей J-цепь производят примерно треть IgA-коммитированных клеток фолликулов, а в зоне криптального эпителия – более 50%.

Утраченные возможности экспрессии J-цепи IgA-производящих лимфоцитов неизвестно зачем переходят к IgG-производящим клеткам [29]. Конкуренция в отношении экспрессии и сама экспрессия этой цепи является если не ключевым, то уж точно одним из ключевых этапов хронизации воспалительного процесса как в миндалинах, так и в других отделах ДП. Есть основания полагать, что в данных процессах значимую роль, причем положительную, играют мигрирующие из кишечника лимфоциты, хотя подробности, конечно, неизвестны. Не исключено, что действие кишечных мукозальных вакцин типа рибомунила тоже затрагивает этот сегмент патогенеза хронического воспаления в ДП.

Еще один интересный момент, оказывающий сущест­венное влияние на устойчивость верхних ДП, – неконтролируемое переключение В-клеток на продукцию IgD. Несмотря на то что история изучения этих иммуноглобулинов скоро приблизится к полувековой отметке, их роль в организме остается по-прежнему непонятной. Ясно, что их перепроизводство ведет к недопроизводству IgА и IgМ, из-за чего активность мукозального иммунитета снижается [110]. Способность IgD легко связываться с моноцитами, макрофагами и базофилами приводит к выбросу пакета провоспалительных цитокинов, что инициирует и длительно поддерживает воспалительную реакцию как в миндалинах, так и в других отделах ДП. Складывается впечатление (возможно, обманчивое), что от IgD чего-то полезного, во всяком случае в деле защиты ДП от инфекции, ждать не приходится. Например, если у больного с селективным IgA-дефицитом в слизистой оболочке носа преобладают плазматические клетки, ориентированные на продукцию IgG или IgM, то такой пациент проявляет значительно большую устойчивость к вирусам гриппа, чем в случае преобладания IgD-коммитированных лимфоцитов [30].

С другой стороны, избыток В-клеток, нагруженных IgD, является фактором, способствующим развитию аутоаллергии и, соответственно, повышает риск появления метатонзиллярных заболеваний [79]. Говорят, что производство IgD возможно только в миндалинах, потому что только там в герминативных центрах присутствуют клетки sIgD+IgM–CD38+, в которых легко происходят мутации, обеспечивающие IgD-генез. Большинство серотипов Hemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, которые часто населяют миндалины, имеют на своей поверхности факторы, легко связывающиеся с IgD, а потом бактерия, нагруженная IgD, привязывается к В-лимфоциту, и эта клетка производит только IgD, практически бесполезный для мукозального иммунитета [158].

Нельзя сказать, что лимфоэпителиальное кольцо дей­ствует как единая функциональная структура, поскольку клеточные миграционные процессы в небных и глоточной миндалинах неодинаковы [170]. Установлено, что в небных миндалинах эпителий не синтезирует секреторный компонент, его в небольших количествах синтезирует только глоточная миндалина [26]. Поэтому попадание IgA или IgG на поверхность криптального эпителия небных миндалин возможно только путем диффузии. Считается, что защиту небных миндалин преимущественно обеспечивает кальпротектин – продукт деятельности нейтрофилов, который обладает антисептическими свойствами. Тот самый кальпротектин, который в качестве лабораторного реактива используется гастроэнтерологами для дифференциальной диагностики синдрома раздраженной кишки и воспалительных заболеваний кишечника. Защищает он эпителий небных миндалин, надо сказать, не очень хорошо, потому что ангина является одним из самых частых заболеваний в практике участкового педиатра и терапевта.

Ряд исследователей полагают, что слизистая оболочка носа, околоносовых пазух, уха, бронхов, слезных и слюнных желез обеспечивается плазматическими клетками, которые в свое время были примированы в миндалинах кольца Пирогова [26, 36]. По данным D. Nadal et al. (1991), В-клетки из миндалин кольца Пирогова обнаруживаются в легких, но не встречаются в кишечнике [59]. По мнению L. Laichalk et al. (2002), возможна миграция В-клеток из миндалин в селезенку и мезентериальные лимфоузлы [173], хотя R. Pabst и E. Nowara в 1984 г. утверждали, что как раз в селезенку из миндалин миграции лимфоцитов нет [128]. Есть мнение, что плазматические клетки из миндалин можно также найти в шейке матки [36]. Что ж, может быть, так оно и есть. Один вывод из этих противоречивых результатов все-таки сделать можно: где начинается лимфоцитарная миграция, там очень сложно получить достоверные данные.

Окончание в следующем номере