Анемия при хронических заболеваниях

В клинической практике встречаются случаи, когда выявленную анемию трудно отнести к одному из вариантов, а диагностический поиск не выявляет клинических или инструментально-лабораторных симптомов, характеризующих эту анемию как самостоятельную нозологию.

Анемии при хронических заболеваниях (АХЗ; железо-перераспределительная, цитокин-индуцированная) – группа анемий, развивающихся при хронических воспалительных процессах в различных органах (легких, почках, печени), в том числе вызванных инфекционными агентами, а также при диффузных заболеваниях соединительной ткани, новообразованиях, эндокринной патологии и т. п.

Этиология

АХЗ по распространенности занимают второе место после железодефицитной анемии (ЖДА), а по некоторым данным – опережают их, составляя около 52% анемий, не связанных с потерей крови и гемолизом.

Заболеваниями, вызывающими развитие анемии, являются хронические болезни почек и печени (до 22% из всей группы АХЗ), воспалительные процессы в легочной ткани и поражение пищеварительного тракта (19 и 18% соответственно), эндокринные заболевания (16%), злокачественные новообразования, геморрой и ювенильный ревматоидный артрит (по 5–6% в каждой группе) [2]. У половины пациентов наблюдается сочетанная патология. Собственно анемии как заболевание крови составляют всего 6%. Не удается установить причину анемии у 20% больных.

Среди дополнительных причин развития анемий при инфекционных заболеваниях, особенно обусловленных грамотрицательной флорой, следует отметить уменьшение поступления железа в ткани, что тормозит размножение бактерий, деление которых зависит от наличия железа.

Причины, приводящие к развитию анемии, многочисленны, в связи с этим клиницисту необходимо использовать все диагностические возможности, позволяющие выбрать обоснованную стратегию лечения.

Патогенез

В патогенезе вторичных анемий чаще всего имеет место сочетание нескольких факторов, ведущих к анемизации. Так, например, при лихорадке снижается всасывание железа, а также может быть затруднен переход железа из ретикулоэндотелиальных клеток в эритробласты костного мозга или повышено потребление железа неэритроидными клетками или бактериями.

Известно, что такие цитокины, как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), повышают концентрацию ферритина в плазме, изолируя железо в пуле хранения в макрофагах. В связи с этим макрофаги, обычно транспортирующие железо, не в состоянии высвободить его в тканях, которые в нем нуждаются [5].

Воспалительные процессы, травмы, некроз также могут вызывать повышение уровня ферритина. В определенной степени это можно объяснить тем, что ферритин обладает свойствами «белка острой фазы» [6]. Так, в ответ на травму включаются физиологические репаративные механизмы и активируется синтез ферритина, обладающего противовоспалительными и защитными свойствами. Таким образом, уровень ферритина отражает степень мобилизации внутриклеточных защитных белков и характеризует не только деструктивные, но и репаративные процессы.

Исключительная роль железа в организме определяется уникальными биологическими функциями белков, в состав которых оно включается. Большая часть функционального пула железа входит в состав порфирин-содержащих белков, главным образом гемоглобина и миоглобина. Кроме того, железо входит в состав ряда ферментов: пероксидазы, цитохромоксидазы и каталазы, принимающих участие в синтезе ДНК, делении клеток и нейтрализации активных форм кислорода [9].

Укорочение времени жизни эритроцитов связано с увеличением активности ретикулоэндотелиальной системы и соответствующего усиления фагоцитоза, что проявляется слабым гемолизом, который в норме легко компенсируется обычной активностью костного мозга.

Эритропоэтин оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. Цитокины ИЛ-1 и ФНО-α прямо ингибируют продукцию эритропоэтина in vitro, что, вероятно, обусловлено образованием под их влиянием реактивных кислородных радикалов [6].

Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин обратно пропорционален степени тяжести хронического заболевания и количеству циркулирующих цитокинов: при высокой концентрации ИФН-γ или ФНО-α требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц.

У больных с воспалительными реакциями выработка эритропоэтина снижается в соответствии с выраженностью анемии, и его концентрация оказывается недостаточной для поддержания нормального уровня гемоглобина. Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), ИФН-γ и ФНО-α обладают ингибирующим влиянием на синтез эритропоэтина. Действие ИФН-γ в костном мозге связано с индукцией им апоптоза эритроидных клеток-предшественников и находится, таким образом, в антагонизме с антиапоптотическим действием эритропоэтина [5].

Открытие гепсидина – железорегулирующего острофазового белка – позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ. Именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов, главным образом ИЛ-6, происходят снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. Дисрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема.

ИФН-γ и липополисахарид способны повышать экспрессию на макрофагах транспортера двухвалентных металлов-1 (ДМТ-1) и стимулировать захват этими клетками двухвалентного железа (Fe²⁺). ИЛ-10 регулирует экспрессию трансферриновых рецепторов и повышает поступление через эти рецепторы в моноциты связанного с трансферрином железа. Кроме того, захват активированными макрофагами состарившихся эритроцитов и их деградация с реутилизацией железа увеличивают продукцию ФНО-α через повреждение эритроцитарных мембран и стимуляцию фагоцитоза [6].

В целом, эти процессы ведут к снижению концентрации железа в крови и ограничивают доступное для использования эритроцитарными предшественниками железо.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Клинические проявления АХЗ во многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована. Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания.

Чаще симптомы основного заболевания превалируют в клинической картине, но иногда снижение уровня гемоглобина является ранним признаком существующего первичного заболевания и может служить отправным моментом в диагностическом поиске трудных для распознавания клинических синдромов, например, опухолей, системных васкулитов.

Выявляются следующие нарушения общих лабораторно-гематологических показателей при хронических воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваниях: нормохромная нормоцитарная гипорегенераторная анемия, в 40% случаев – гипохромная микроцитарная анемия. Содержание ретикулоцитов в норме или несколько повышено. Костномозговое кроветворение не нарушено, эритропоэз происходит по нормобластному типу; в некоторых случаях (при гиперспленизме) наблюдается небольшое повышение содержания зрелых клеток гранулоцитопоэза за счет замедления их элиминации из костного мозга, умеренно угнетена отшнуровка тромбоцитов.

Характерны снижение уровня железа в сыворотке крови, снижение насыщения железом трансферрина, причем степень гипоферремии зависит от тяжести основного заболевания. Уровень ферритина у пациентов с АХЗ повышен, при сопутствующем дефиците железа он снижен, но никогда не бывает таким низким, как при ЖДА.

Определение в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА [15]. При АХЗ уровень растворимых трансферриновых рецепторов понижен, при ЖДА он высокий, однако этот тест мало применяется в рутинной практике. В случае диагностической ошибки пациенты с АХЗ получают неэффективную терапию препаратами железа с риском развития осложнений («перегрузка железом») [16].

Уровень сывороточного железа не позволяет провести дифференциацию между ЖДА и АХЗ. Кроме того, считается, что у больных с АХЗ концентрация ферритина не всегда точно отражает величину костномозговых запасов железа, поскольку ферритин является острофазовым показателем [14]. Объективным дифференциальным критерием в этом случае является определение количества костномозговых сидеробластов, позволяющее верифицировать диагноз ЖДА.

Кратковременная ферротерапия может быть использована как тест на определение характера анемии. При ЖДА она приводит к повышению уровня гемоглобина на 25–30 г/л, при анемии других видов – только к незначительному его повышению.

Лечение

Несмотря на появление рекомендаций по диагностике и лечению АХЗ, она часто остается нераспознанной и, соответственно, нелеченной.

Терапия АХЗ включает лечение основного заболевания и гемостимулирующую терапию. Глюкокортикостероиды, угнетая активность ретикулоэндотелиальной системы, способствуют высвобождению заблокированного железа, после чего оно утилизируется нормобластами для синтеза гемоглобина.

В последнее время показано, что лечение АХЗ наиболее эффективно препаратами эритропоэтина. Патогенетический эффект эритропоэтина заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках. Клинический эффект терапии эритропоэтином проявляется в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови.

Несмотря на то что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии препаратами железа этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такой терапии при АХЗ служит тот факт, что размножающиеся микроорганизмы и опухолевые клетки используют железо для своего роста. Кроме того, терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Монотерапия препаратами железа истинной АХЗ неэффективна, а при длительном применении возможно развитие гемохроматоза.

Наряду с этим, у больных с АХЗ, как было указано выше, нередко отмечается абсолютный дефицит железа. Тогда больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа, преимущественно парентерально, поскольку всасывание железа в двенадцатиперстной кишке при АХЗ подавлено гепсидином.

Выводы

Таким образом, достижения в понимании патофизиологии АХЗ позволили определить основные подходы к ее терапии: лечение основного заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз и увеличивающих доступность железа. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения АХЗ необходимы проспективные контролируемые исследования. Стратегию будущего связывают с применением хелатов для усиления выработки эндогенного эритропоэтина, антагонистов гепсидина с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, гормонов или цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении.

Литература

1. Complementary Feeding And The Control Of Iron Deficiency Anemia In The Newly Independent States Presentation By WHO. At A WHO / Unicef Consultation. Geneva, Switzerland, 4 February 1998. Режим доступа: http://www.cdc.gov/mmwr/distrnds.html.
2. Гусева С.А. Анемии, принципы диагностики и лечения / Гусева С.А., Вознюк В.П., Дубкова А.Г. // Справочник. – WORD. – 1999. – С. 150.
3. Гусева С.А. Анемии при хронических и опухолевых заболеваниях / Гусева С.А. // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2003. – № 4. – С. 32–38.
4. Железодефицитная анемия / Выговская Я.И., Мазурок А.А., Лукавецкий Л.М. Режим доступа: http://m-l.com.ua/aid
5. Ihle J.N. Cytokine receptor signaling // Nature. – 1995. – Vol. 377. – P. 591–594.
6. Петухов В.И. Сывороточный ферритин в диагностике железодефицитных состояний / Петухов В.И., Быкова Е.Я., Бондарев Д.К., Строжа И.Л. и соавт. // Гематология и трансфузиология. – 2003. – № 2. – С. 36–41.
7. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Назаренко Г.И., Кишкун А.А. – М.: Медицина. – 2000. – 544 с.
8. Лебедев М.Ю. Определение ферритина для выбора тактики лечения дистрофических костных кист у детей / Лебедев М.Ю., Ивашкина С.Г., Кораблев С.Б. и др. // Бюл. лабораторной службы (Красноярск). – 2000. – № 1 (8). – С. 37–39.
9. Анемии у детей / Под ред. Румянцева А.Г., Токарева Ю.Н. – М.: Макс-Пресс. – 2000. – С. 252.
10. Revised European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure // Nephr. Dial. Transplant. – 2004. – Vol. 19, Suppl. 2. – Р. 89–92.
11. Serrum ferritin and transferrin saturation in patient with chronic alcoholic and nonalcoholic liver diseases / H. Bell, A. Skinningsrud, N. Raknerud, K. Try // J. Intern. Med. – 1994. – Vol. 236. – № 3. – P. 315–322.
12. Дудар І. Корекція еритропоетиндефіцитної анемії у хворих із хронічною нирковою недостатністю / Дудар І., Степанова Н., Величко М. та ін. // Ліки України. – 2003. – № 5. – С. 23–25.
13. The expressions of transferrin receptor on erythroblasts in anemia of chronic disease, Myelodysplastic syndromes and iron deficiency / Kuiper-Kramer P.A., Huisman C.M.S., Van der Molen-Sinke J. et al. // Acta Haematologica. – 1997. – № 3. – P. 127–131.
14. Авцын А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. – М.: Медицина, 1991. – 496 с.
15. Соломатина Т.В. Онкомаркеры как фактор риска в районах экологического неблагополучия / Соломатина Т.В., Капилевич Л.В. // Бюл. сибирской медицины (Томск). – 2002. – № 1. – С. 114–117.
16. Стадник А.П. Влияние беременности на запасы железа у женщин и связь с анемиями у детей раннего возраста / Стадник А.П., Кувшинников В.А., Шенец С.Г. // Достижения медицинской науки Беларуси. – 2000. – Вып. 5. Режим доступа: http://www.med.by/dn00/St17_20.htm.
17. Демихов В.Г. Анемии у беременных: дифференциальная диагностика и лечебная тактика: Пособие для врачей. – Рязань, 2000. – 40 с.
18. Report of the UNICEF/WHO Regional Consultation Prevention and Control of Iron Deficiency Anemia in Women and Children. 3–5 February 1999, Geneva, Switzerland. – Р. 64.