Дифференцированное применение карбапенемов

Окончание. Начало в № 3 (04) 2006.

Клинические аспекты
На протяжении десятилетий доминирующей схемой применения антибиотиков у тяжелых больных была так называемая восходящая: если не «работали» препараты первого ряда, назначали антибиотики более «мощные» (второго ряда). В условиях низкого уровня резистентности к антибиотикам такой подход к назначению лечения был клинически и экономически оправдан. Но во второй половине 80-х – 90-х годах прошлого столетия человечество столкнулось с проблемой повсеместного роста резистентности клинически значимых микроорганизмов к наиболее употребляемым антибиотикам. До достижения определенного порога (для каждой нозологической единицы – разного) резистентность не трансформировалась в клинические неудачи. Однако после преодоления данного порога случаи неуспешной антибактериальной терапии (АБТ) лавинообразно нарастали.
В изменившихся условиях принципиальное значение приобретает своевременное и адекватное применение антибиотиков (по спектру действия, разовой и суточной дозе, своевременности назначения, длительности применения, способности противостоять факторам защиты бактерий и не допускать возникновения новых защитных механизмов). Неадекватная стартовая эмпирическая АБТ по сравнению с адекватной сопровождается статистически значимым повышением смертности (как общей, так и атрибутивной), длительности пребывания больного в стационаре, расходов на лечение. Эти данные, полученные, главным образом, в ходе исследований у больных с тяжелыми инфекциями нижних дыхательных путей и кровотока [18-24], легли в основу концепции «нисходящей» АБТ. Данный подход предполагает первоначальное назначение антибиотиков (или их комбинации), спектр действия которых охватывает практически всех возможных возбудителей заболевания, с последующим переходом (после получения результатов микробиологического исследования) на целенаправленную АБТ препаратом (препаратами) более узкого спектра действия. Подчеркивается необходимость сокращения сроков АБТ до разумной достаточности [25]. Внедрение принципов «нисходящей» АБТ в клиническую практику, вероятно, позволит повысить эффективность терапии при одновременном сокращении расходов на лечение (не столько путем снижения расходов на приобретение и введение антибиотиков, сколько за счет уменьшения длительности пребывания больного в стационаре) и минимизации риска появления резистентности в процессе терапии.

Инфекции у больных, госпитализированных в ОРИТ
Наиболее тяжелые больные, независимо от нозологической формы заболевания, концентрируются в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Именно поэтому рассмотрение аспектов клинического применения карбапенемов целесообразно начать с принципов их использования в ОРИТ: сформулированные подходы впоследствии можно будет применить к отдельным нозологическим формам или их группам.
У больных в критическом состоянии, госпитализированных в ОРИТ, наличие инфекции является независимым фактором риска смертности [22]. Задержка на 24 ч с назначением адекватной АБТ у пациентов с вентилятор-ассоциированными пневмониями (ВАП), госпитализированных в ОРИТ, повышает риск смерти в 7,7 раза по сравнению с больными, у которых адекватная АБТ была назначена сразу же [26].
В связи с этим принципиальное значение имеет неоднократно подтвержденный вывод, что в случае раннего начала адекватной АБТ можно предупредить смерть у больных с тяжелыми инфекциями, даже если они принадлежат к группе повышенного риска смертности [27]. Выбор кандидатов на роль препарата первого выбора для монотерапии инфекций в ОРИТ невелик – это бета-лактамы и фторхинолоны. Следствием широкого использования фторхинолонов стали крайне негативные тенденции в повсеместном росте резистентности к этим препаратам среди P. aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae, в том числе вырабатывающих бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) [28, 29]. Другими неблагоприятными последствиями предшествующего лечения фторхинолонами является возрастание риска колонизации или инфекций, обусловленных метициллинрезистентным Staphylococcus aureus (MRSA), и нозокомиальных инфекций, вызванных C. difficile [30]. Поэтому у больных, госпитализированных в ОРИТ с тяжелыми инфекциями, лучше избегать монотерапии фторхинолонами.
Среди бета-лактамов претендовать на подобную роль могут цефалоспорины III-IV поколений, ингибиторзащищенные уреидопенициллины и карбапенемы. Применение цефалоспоринов III поколения может приводить к чрезмерному росту энтерококков, обладающих природной устойчивостью к этому классу антибиотиков [31]. Кроме того, предшествующее использование цефалоспоринов III поколения ассоциируется с возрастанием риска инфекций, вызванных MRSA, резистентными к бета-лактамам Acinetobacter spp., вырабатывающими БЛРС Klebsiella spp., а также C. difficile [30]. Напротив, в ряде исследований карбапенемов не удалось продемонстрировать связь между повышенным их использованием и ростом резистентности среди P. aeruginosa и Enterobacteriaceae [32]. Как указывалось выше, многие микроорганизмы, вырабатывающие БЛРС, отличаются сниженной чувствительностью к цефепиму [7]. Несмотря на очевидный в последние годы ренессанс интереса к ингибиторзащищенным уреидопенициллинам, чувствительность ключевых возбудителей к ним ниже, чем к карбапенемам.
Согласно результатам российских исследований NPRS-(1-3), наиболее частым грамотрицательным возбудителем инфекций в ОРИТ является P. aeruginosa [33]. Она сохраняет свое лидирующее положение и по итогам исследования РЕЗОРТ. Однако на второе место по частоте встречаемости вышел еще один неферментирующий микроорганизм – Acinetobacter spp. (Р.С. Козлов и Г.К. Решедько, персональное сообщение). С учетом вышеизложенного, основными кандидатами на роль препаратов первого выбора для монотерапии тяжелых инфекций у больных, находящихся в ОРИТ, являются имипенем и меропенем. Эмпирический выбор антибиотика в идеале должен базироваться на локальных эпидемиологических данных или результатах предшествующих исследований у пациента – с учетом того, что спектр действия антибиотика должен включать все вероятные патогены. Карбапенемы – идеальные препараты первого выбора в условиях, когда риск терапевтической ошибки очень велик (например у тяжелых больных, при высоком риске инфицирования множественноустойчивыми бактериями). Поэтому они должны использоваться в качестве препаратов первого ряда для лечения:
• пациентов, принадлежащих к группе высокого риска смерти, реинфекции или экспозиции к госпитальной флоре (включая колонизацию множественноустойчивыми грамотрицательными бактериями, в том числе вырабатывающими БЛРС) – эмпирическая терапия;
• иммуносупрессивных больных или пациентов после трансплантации органов, поскольку больные со скомпрометированным иммунитетом относятся к группе высокого риска инфицирования множественноустойчивыми изолятами бактерий при наличии любого фактора, связанного с возникновением/ приобретением полирезистентности – эмпирическая терапия;
• документированных вспышек инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, – целенаправленная терапия [27].
Во всех перечисленных (и нижеследующих) случаях антисинегнойные карбапенемы показаны для лечения больных, госпитализированных в ОРИТ с тяжелыми нозокомиальными и внебольничными инфекциями. В качестве препаратов второго ряда эти антибиотики должны использоваться в случаях:
• неуспешной терапии первоначально выбранными антибиотиками, ставшей причиной перевода пациента в ОРИТ из другого отделения больницы – эмпирическая либо целенаправленная терапия;
• анамнестических указаний на предшествующую АБТ несколькими антибиотиками – эмпирическая либо целенаправленная терапия [27].
Основанием для назначения карбапенемов в качестве препаратов второго ряда в случае неуспеха предшествующей АБТ являются их широкий спектр активности и сохранение последней в отношении грамотрицательных бактерий, резистентных к антибиотикам других классов (например цефалоспоринам и фторхинолонам). В то же время при подозрении на инфекцию, вызванную MRSA, следует использовать гликопептиды или линезолид, поскольку карбапенемы не активны в отношении данного возбудителя [34].
Альтернативой антисинегнойным карбапенемам может быть комбинированная АБТ, например цефепим и/или аминогликозид и/или метронидазол и/или гликопептид. В настоящее время убедительные данные о превосходстве моно- или комбинированной терапии при тяжелых инфекциях разных локализаций (интраабдоминальных инфекциях, негоспитальной пневмонии и др.) в литературе отсутствуют.
Можно ли отдать предпочтение какому-либо из антисинегнойных карбапенемов для лечения тяжелых инфекций в ОРИТ? В обзоре, посвященном использованию меропенема у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, упоминаются 4 сравнительных с имипенемом рандомизированные клинические исследования (РКИ) у больных с инфекциями нижних дыхательных путей (преимущественно), интраабдоминальными инфекциями (ИАИ) и сепсисом, в которых оба антибиотика применялись в дозе 1 г внутривенно (в/в) каждые 8 ч [35]. Клиническая эффективность (выздоровление + улучшение) обоих антибиотиков оказалась сопоставимой и колебалась у меропенема в пределах 76-88%, у имипенема – 68-85%. Бактериологическая эффективность препаратов (эрадикация (в ряде РКИ – хотя бы одного из патогенов) + предполагаемая эрадикация) также статистически не различалась и составила 67-94% для меропенема и 60-88% для имипенема. Был сделан вывод, что меропенем столь же эффективен, как и имипенем, в лечении ряда тяжелых инфекций (включая нозокомиальные) у взрослых и детей, госпитализированных в ОРИТ [35].

Интраабдоминальные инфекции
Основным методом лечения интраабдоминальных инфекций является хирургическое вмешательство. Применению антибиотиков в подобных случаях отводится хотя и чрезвычайно важная, но все же вспомогательная роль.
В 2002 г. Общество хирургической инфекции (SIS, США) опубликовало последние по времени обнародования рекомендации по АБТ ИАИ, а именно вторичного и третичного перитонита и интраабдоминальных абсцессов. Они не распространяются на больных с первичным перитонитом; инфекциями, связанными с внутрибрюшинными катетерами; первичными заболеваниями мочеполовых путей; локализованными инфекциями органов брюшной полости, при которых не производилось оперативное вмешательство. В документе констатируется, что в клинических исследованиях не удалось продемонстрировать превосходства какого-либо режима АБТ, будь то монотерапия или использование комбинации антибиотиков. Карбапенемы, наряду с ингибиторзащищенными пенициллинами (ампициллином/сульбактамом, тикарциллином/клавуланатом) рекомендуются для монотерапии ИАИ. У больных с нетяжелыми внебольничными ИАИ, по мнению авторов документа, предпочтение следует отдавать антибиотикам с более узким спектром действия (ампициллину/сульбактаму, тикарциллину/клавуланату) [36].
Среди больных с ИАИ выделяют группу высокого риска неуспешного лечения и смерти. К сожалению, четкие критерии отнесения пациентов к этой группе не разработаны. Неблагоприятные исходы терапии чаще регистрируются у больных с наличием факторов риска, связанных с пациентом, а также с заболеванием и лечением. К первым относятся высокая сумма баллов по шкале APACHE II, пожилой и старческий возраст, нарушения питания, низкая концентрация альбумина в сыворотке крови, сопутствующие заболевания (в особенности сердечно-сосудистые), ко вторым – возникновение заболевания в условиях стационара, этиологическая роль антибиотикорезистентных патогенов, невозможность адекватного хирургического устранения или дренирования очага инфекции. У больных группы высокого риска перечень антибиотиков для монотерапии ограничивается двумя карбапенемами (имипенемом и меропенемом) и пиперациллином/тазобактамом [36].
Спустя год были изданы рекомендации по АБТ осложненных ИАИ, подготовленные совместно специалистами SIS, Американского общества инфекционных болезней (IDSA), Американского общества микробиологов и Общества фармацевтов по инфекционным болезням. Под осложненными ИАИ авторы понимали инфекции, которые возникают в полых внутренних органах, распространяются во внутрибрюшинное пространство и ассоциируются либо с формированием абсцессов, либо с перитонитом. Опубликованные рекомендации не распространялись на больных с абсцессами паренхимы печени или селезенки; инфекциями, исходящими из мочеполовых путей, и инфекциями забрюшинного пространства (за исключением инфекций поджелудочной железы). Кроме того, рекомендации не охватывали детей в возрасте до 18 лет и случаи первичного перитонита. По сути, данный документ представляет собой уточненную версию рекомендаций SIS (2002), одобренную обществами микробиологов, инфекционистов и фармацевтов.
При лечении больных с внебольничными ИАИ допускается как монотерапия, так и использование комбинации антибиотиков. В качестве средств монотерапии рекомендуются ингибиторзащищенные пенициллины и карбапенемы, причем на выбор конкретного антибиотика влияет тяжесть заболевания. Если ИАИ расценивается как нетяжелая, предлагается использовать ампициллин/сульбактам или тикарциллин/клавуланат, у тяжелых больных – имипенем, меропенем [37].
При эмпирической АБТ нозокомиальных ИАИ рекомендуется использование комбинаций антибиотиков, например сочетания карбапенема с ванкомицином [37].
Независимо от того, является ИАИ осложненной или нет, длительность АБТ в большинстве случаев не должна превышать 5-7 дней. При сохранении или рецидивировании клинических признаков ИАИ после указанного промежутка времени необходимо повторное расширенное диагностическое обследование пациента. Дальнейшая тактика лечения (повторное хирургическое вмешательство, продолжение прежней АБТ или назначение других антибиотиков) определяется исходя из результатов обследования.
Оптимальное время начала АБТ анализировалось в нескольких ретроспективных исследованиях, однако при ИАИ не было выполнено ни одного проспективного РКИ для выяснения этого вопроса (единственное исключение (да и то с оговорками) – метаанализ использования по данному показанию аминогликозидов) [38]. Поэтому рекомендации относительно времени начала АБТ опираются, главным образом, на мнение экспертов. АБТ должна начинаться:
1) уже при подозрении на ИАИ, до постановки окончательного диагноза и получения результатов микробиологических исследований;
2) до начала хирургического вмешательства (чтобы предупредить развитие инфекции в области хирургического вмешательства) и после начала восполнения дефицита жидкости (для улучшения перфузии внутренних органов и лучшего распределения лекарств в организме).
Таким образом, при ИАИ карбапенемы показаны при тяжелом течении заболевания, как внебольничного (монотерапия), так и нозокомиального (несмотря на отсутствие четких формулировок, речь идет об использовании комбинации карбапенема и антибиотика другого класса). Данная рекомендация не дает ответов на многие вопросы и нуждается в детализации.
Во-первых, термин «осложненные ИАИ» в соответствии с определением, данным FDA для клинических исследований, не содержит количественных оценок тяжести инфекции и риска неблагоприятных исходов [39]. В принятых документах по АБТ ИАИ критерии стратификации больных по тяжести заболевания и риску неблагоприятных исходов также отсутствуют.
В рекомендациях по АБТ ИАИ имеются трудности с точной идентификацией больных группы высокого риска. До настоящего времени отсутствуют РКИ с большим числом включенных пациентов, в которых бы сравнивались режимы АБТ у больных с осложненными ИАИ, стратифицированными в группы низкого и высокого риска. В клинической практике сопутствующие заболевания, старческий возраст, нарушения питания можно трактовать как общие факторы риска [36]. Кроме того, невозможность устранить или дренировать очаг инфекции, клинические ситуации, препятствующие достижению оптимальных фармакокинетических/ фармакодинамических (ФК/ФД) параметров, и вероятность инфицирования резистентными микроорганизмами являются более специфическими детерминантами неуспеха лечения. Необходимо отслеживать тенденции резистентности ключевых патогенов на местном (госпитальном) уровне, поскольку рост резистентности к антибиотикам обусловливает снижение эффективности ранее эффективных режимов АБТ. Среди многих причин роста резистентности – лечение воспалительных заболеваний небактериальной этиологии, чрезмерная длительность АБТ, неадекватное (по продолжительности, дозам, выбору антибиотиков) лечение тяжелых инфекций, политика отдельных лечебных учреждений, поддерживающая первоначальное использование предположительно неадекватных антибиотиков вопреки убедительным свидетельствам о высокой резистентности к ним ключевых возбудителей и т.д. [40].
Во-вторых, в опубликованных рекомендациях [36] не проводится грань между внебольничными и нозокомиальными ИАИ. В них формулируются стандарты лечения, но не обсуждаются причины нынешней частоты неуспехов АБТ (например региональная распространенность резистентности или резистентность в отдельных госпиталях). Отсюда вытекает необходимость принимать решение об АБТ не только на основании действующих рекомендаций, но и с учетом факторов риска пациента, распространенности резистентности в регионе и личного опыта хирурга.
В-третьих, авторы рекомендаций не выделяли антибиотики первой и второй линии, мотивируя свое решение сопоставимыми результатами, полученными в РКИ при сравнении различных режимов АБТ ИАИ.
В-четвертых, в ходе РКИ антибиотики (включая карбапенемы) назначают в фиксированных (причем нередко не одинаковых в разных исследованиях) дозах в течение заранее оговоренного промежутка времени. Поэтому вопрос об оптимальных дозах карбапенемов остается открытым. Также не ясно, возможно ли проведение ступенчатой терапии у больных с ИАИ. Наконец, в литературе практически отсутствуют публикации об использовании карбапенемов в качестве одного из компонентов комбинированной АБТ.
Метаанализ 15 сравнительных РКИ имипенема или меропенема и других антибиотиков в лечении среднетяжелых и тяжелых ИАИ позволил заключить, что эффективность монотерапии любым из карбапенемов сопоставима с таковой комбинированной терапии. Под ИАИ подразумевали заболевания, сопровождавшиеся перфорацией полого органа в сочетании с перитонитом или абсцессами (одним или множественными), а именно: осложненный аппендицит, перфорацию или несостоятельность анастомоза в любом сегменте желудочно-кишечного тракта, эмпиему желчного пузыря, холангит, перфорации в колоректальной области вследствие острого дивертикулита, рака или ишемии и др. [41]. В прямых сравнительных исследованиях имипенема и меропенема у больных с внебольничными и нозокомиальными ИАИ (как средней степени тяжести, так и тяжелыми) не было выявлено преимуществ какого-либо из антибиотиков по клинической или бактериологической эффективности [42].
Вместе с тем данные средства неразумно использовать для монотерапии нетяжелых внебольничных ИАИ. Во-первых, они не превосходят по эффективности более дешевые режимы АБТ одним или комбинацией антимикробных препаратов. Во-вторых, следует иметь в виду возможность роста резистентности при чрезмерном «увлечении» карбапенемами. Поскольку в ближайшие несколько лет не ожидается внедрение в клиническую практику ни одного антибиотика нового класса, спектр действия которого охватывал бы проблемные грамотрицательные бактерии, последствия подобного роста резистентности могут быть катастрофическими.
Карбапенемы наиболее разумно использовать для начальной эмпирической терапии в ситуациях, когда пациент относится к группе высокого риска смерти, реинфекции, реоперации или колонизации госпитальной флорой, в особенности множественноустойчивыми грамотрицательными микроорганизмами [43]. Это положение почти дословно повторяет вывод, сформулированный выше, применительно к госпитализированным в ОРИТ больным.
Таким образом, карбапенемы не следует рутинно применять при нетяжелых и тяжелых внебольничных инфекциях (например при неосложненном аппендиците), поскольку многие другие режимы АБТ будут так же эффективны. В качестве антибиотиков первого ряда имипенем и меропенем наиболее целесообразно использовать для эмпирической монотерапии больных с нозокомиальными ИАИ, развившимися спустя 48 ч и более после госпитализации либо в хирургические отделения, либо в ОРИТ хирургического профиля (послеоперационный резидуальный абсцесс; перитонит вследствие несостоятельности анастомоза; любая другая причина вторичной нозокомиальной ИАИ) [43]. Поскольку этиология подобных заболеваний обычно полимикробная, а сами возбудители принадлежат к нозокомиальным (как аэробным, так и анаэробным) патогенам (E. coli, P. aeruginosa, E. faecalis, Enterobacter spp. и Bacteroides spp.), применение антисинегнойных карбапенемов оправдано у больных с тяжелыми ИАИ и может обсуждаться у пациентов со среднетяжелыми ИАИ.
В качестве антибиотиков второго ряда имипенем и меропенем показаны для эмпирической монотерапии больных с персистирующими ИАИ, не ответивших на лечение антибиотиками первого ряда (в особенности фторхинолонами или цефалоспоринами III поколения). Решение о назначении карбапенема следует принимать после исключения неадекватности хирургического устранения или дренирования очага инфекции. Аргументом в пользу применения карбапенемов является высокая вероятность того, что неуспех терапии может быть связан с инфицированием множественноустойчивыми грамотрицательными микроорганизмами (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), способными вырабатывать БЛРС или цефалоспориназы типа AmpC [43].
Эмпирическая комбинированная АБТ карбапенемами в сочетании с гликопептидом показана при ИАИ из любого источника, если это заболевание сочетается с сепсисом. При необходимости проводится неотложное хирургическое вмешательство для устранения или дренирования источника инфекции. Необходимость комбинации антибиотиков обусловлена высокой вероятностью бактериемии, вызванной микроорганизмами, чувствительными к карбапенемам (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др., вырабатывающими БЛРС или цефалоспориназы типа AmpC) и гликопептидам (MRSA). Этот же подход рекомендуется при предполагаемой или подтвержденной ИАИ любого генеза (внебольничной, нозокомиальной) или степени тяжести у иммуносупрессивных больных и пациентов после трансплантации органов [43].
Наконец, целенаправленная комбинированная АБТ карбапенемом, гликопептидом/оксазолидиноном и/или азолом/эхинокандином оправдана у больных с третичным перитонитом в случаях интраабдоминальной суперинфекции. Суперинфекцию может вызвать широкий круг микроорганизмов: MRSA, умеренно устойчивые к гентамицину S. aureus, нечувствительные к ванкомицину S. aureus, продуцирующие БЛРС Enterobacteriaceae, неферментирующие микроорганизмы, филаментозные грибы. Поэтому выбор той или иной комбинации должен производиться в соответствии с антибиотикограммой [43].

Пневмонии
Последняя редакция рекомендаций Американского торакального общества (ATS) по лечению негоспитальной пневмонии (НП) существенно отличается от предыдущей [44, 45]. В прежних рекомендациях ATS утверждалось, что спектр вероятных возбудителей НП можно очертить при оценке следующих трех факторов:
1) степени тяжести заболевания;
2) наличия или отсутствия факторов риска, предрасполагающих к инфицированию теми или иными возбудителями;
3) времени возникновения НП (ранняя или поздняя) [45].
Соответственно, выделялись 3 группы пациентов, для которых были разработаны режимы эмпирической АБТ. В новом консенсусе ATS указывается на отсутствие связи между степенью тяжести заболевания и этиологией НП [44]. Принципиальное значение имеют время возникновения заболевания и наличие или отсутствие факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями (ПРВ) (панель). Алгоритм назначения стартовой АБТ у больных с НП представлен на рисунке и в таблице 1, дозы карбапенемов для лечения больных с поздней НП или наличием факторов риска инфицирования ПРВ (независимо от сроков возникновения заболевания) – в таблице 2.

Панель
Факторы риска развития НП и ВАП, вызванных полирезистентными возбудителями
• антимикробная терапия в течение предшествующих 90 дней;
• текущая госпитализация длительностью 5 и более сут;
• высокая распространенность резистентности к антибиотикам у основных возбудителей во внебольничных условиях или в конкретных отделениях стационаров;
• наличие факторов риска развития так называемых пневмоний, связанных с оказанием медицинской помощи:
• госпитализация на 2 и более дней за последние 90 сут;
• пребывание в домах длительного ухода;
• инфузионная (включая антибактериальную) терапия на дому;
• хронический диализ в течение предшествующих 30 дней;
• лечение ран в домашних условиях;
• наличие члена семьи с заболеванием, вызванным ПРВ;
• наличие иммунодефицитного состояния и/или иммуносупрессивная терапия.

Через 48-72 ч после начала терапии возможны коррекция АБТ и переход на антибиотики более узкого спектра действия (согласно результатам микробиологических исследований). Если больной получал аминогликозиды, их можно отменить через 5-7 дней лечения (при условии хорошего клинического ответа на терапию). Общая продолжительность АБТ – 7-14 сут [44].
Прямые сравнения эффективности имипенема и меропенема у больных с НП свидетельствуют о сопоставимой эффективности обоих антибиотиков [46]. В трех сравнительных РКИ, включавших большое число пациентов с пневмониями, клиническая эффективность при использовании меропенема и имипенема составила 76-88 и 68-85% соответственно, микробиологическая – 67-94 и 60-88% [47-49].
В случаях неэффективности лечения НП первоначально выбранным антибиотиком принципы использования карбапенемов не отличаются от описанных выше (у больных, госпитализированных в ОРИТ в аналогичной ситуации).
Дальнейшее детальное изложение особенностей использования карбапенемов при инфекциях других локализаций представляется излишним: принципы использования имипенема и меропенема просматриваются довольно отчетливо. Но можно ли как-то разделить «зоны ответственности» антисинегнойных карбапенемов?

Метаанализ эффективности меропенема и имипенема в лечении тяжелых инфекций
В 2005 г. опубликован первый систематический обзор, в котором сравнивалась эффективность меропенема и имипенема в лечении тяжелых инфекций [50]. Для анализа отбирались только РКИ у лиц в возрасте 16 лет и старше с инфекциями нижних дыхательных путей, ИАИ, инфекциями кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей и сепсисом. Обязательным условием включения РКИ в последующий анализ были использование равных в весовом отношении разовых доз карбапенемов (например 1 г меропенема и 1 г имипенема) и одинаковый режим дозирования (например каждые 8 ч). При этом любая дополнительная терапия в обеих группах вмешательства не должна была различаться.
Метаанализ 27 сравнительных исследований меропенема и имипенема в терапии тяжелых инфекций не выявил различий в смертности пациентов (ОР=0,98; 95% ДИ: 0,71-1,35). Однако клиническая (ОР=1,04; 95% ДИ: 1,01-1,06) и бактериологическая эффективность (ОР=1,05; 95% ДИ: 1,01-1,08) были выше при лечении меропенемом. Более того, нежелательные лекарственные явления регистрировали реже также в группе больных, получавших меропенем (ОР=0,87; 95% ДИ: 0,77-0,97). Наконец, как утверждают авторы, при использовании предложенного ими метода анализа превосходство меропенема можно было установить уже в 1995 г. В ходе метаанализа доступных в то время (и удовлетворявших критериям включения) 13 РКИ установлено, что клиническая эффективность меропенема статистически значимо превосходила таковую имипенема (ОР=1,03; 95% ДИ: 1,01-1,05).
Так ли это на самом деле? В ходе знакомства с работой возникли некоторые сомнения:
1. Из 27 включенных в анализ исследований 7 работ спонсировались компанией – производителем меропенема и ни одна – производителем имипенема. В остальных случаях спонсор либо не указывался (19 исследований), либо, по-видимому, был незаинтересованной стороной (Sumitomo Pharmaceuticals, 1 исследование).
2. Два первых автора систематического обзора являются сотрудниками компании – производителя меропенема, и лишь третий автор не имеет отношения к коммерческим организациям, занимающихся производством и продажами карбапенемов. При этом заключения по соответствию того или иного исследования критериям включения в систематический обзор принималось независимо друг от друга двумя сотрудниками компании – производителя меропенема, а функция третьего автора сводилась к урегулированию возникших в ходе работы разногласий.
3. Только в двух из 27 исследований разница между сравниваемыми режимами терапии была на грани статистической значимости (в обоих – в пользу меропенема, причем нижняя граница доверительного интервала равнялась 1). Оба исследования выполнены в Италии и опубликованы в 1995 г. В первом из них оценивались клиническая эффективность и переносимость внутримышечного (в/м) введения меропенема у госпитализированных больных с внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей. Вторая работа (у госпитализированных пациентов с инфекциями мочевыводящих путей) опубликована на итальянском языке. Авторы систематического обзора декларировали отсутствие языковых ограничений при отборе исследований и намерение получить перевод на английский язык полного текста работ, опубликованных на других языках. При очевидных трудностях реализации этого намерения применительно к статьям на азиатских языках (японском, китайском) остается неясным, почему авторы удовольствовались всего лишь англоязычным резюме (abstract) работы итальянских ученых.
4. Основным критерием оценки качества исследований был анализ методов рандомизации и «ослепления». Ссылаясь на то, что в систематический обзор следует включать максимальное число пригодных испытаний, к 22 опубликованным статьям с результатами исследований авторы добавили 5 работ, напечатанных в виде резюме (последнее датируется 2000 г.). Суммарное количество пациентов в этих 5 работах составляет почти четверть от включенных в систематический анализ (23,7%). Доказательная сторона подобных публикаций, не прошедших серьезного внешнего рецензирования, вызывает большие сомнения. Например, последняя по времени публикации работа (посвящена применению карбапенемов в терапии септических осложнений у хирургических больных) выполнена в Польше, причем в одном-единственном центре. Количество пациентов в группе меропенема – 80, в группе имипенема – 278. Трудно поверить, что закупочная стоимость двух карбапенемов в этой стране настолько различалась, что вынудила авторов исследования прибегнуть к рандомизации, условно говоря, не 1:1, а примерно 2:7. Скорее всего, имело место так называемое историческое сравнение: сначала в клинике был только имипенем, затем – оба карбапенема. Вряд ли такое исследование можно назвать корректным с научной точки зрения: с течением времени совершенствуются хирургическая техника, аппаратная поддержка, медикаментозная терапия, изменяется микробиологический пейзаж в отделении и т.д.
5. Авторы провели кумулятивный анализ исследований в зависимости от года публикации с целью выяснить, когда именно разница между двумя антибиотиками стала статистически значимой. Оказалось, что метаанализ 13 работ, опубликованных до 1996 г., уже свидетельствовал о преимуществе меропенема. Среди этих 13 исследований было 2, напечатанных в виде резюме (17,3% от числа всех проанализированных больных), и обе упомянутые ранее работы, в которых различия между меропенемом и имипенемом почти достигли статистически значимой разницы (еще 27,5% от числа всех пациентов).
6. В юриспруденции любое сомнение трактуется в пользу обвиняемого. Если воспользоваться аналогией и применить ее к сформулированным авторами выводам, то можно заключить, что превосходство меропенема перед имипенемом убедительно не доказано.

ФК/ФД характеристики
При использовании сопоставимых доз и длительности введения карбапенемов пиковая концентрация в плазме и площадь под фармакокинетической кривой у имипенема выше, чем у меропенема [43, 51]. Однако прогнозировать клиническую эффективность можно на основании ФД, а не ФК характеристик. Поскольку карбапенемы относятся к времязависимым антибиотикам, ключевой ФД параметр (T > минимальной подавляющей концентрации) будет изменяться в зависимости от дозы и времени введения препаратов (болюс, стандартная (30 мин), продленная (3 ч) или постоянная инфузия). В настоящее время предпринимаются попытки оптимизировать схемы применения карбапенемов [52], однако говорить об изменении сложившейся клинической практики преждевременно.

Безопасность применения
Доступные данные РКИ и постмаркетинговых наблюдений позволяют заключить, что все карбапенемы хорошо переносятся. Клинические данные свидетельствуют, что переносимость имипенема и меропенема сопоставима. Тошнота и рвота чаще отмечаются при введении имипенема (особенно при быстром или в больших дозах) [53, 54]. Частота судорог выше также при введении имипенема, прежде всего у больных с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы, низкой массой тела и/или нарушениями функции почек. При коррекции дозы антибиотика с учетом возраста пациента, массы тела и функции почек судороги отмечаются редко. Дозу меропенема следует корректировать только с учетом функции почек [43].
Имипенем нестабилен к действию почечной дегидропептидазы I, в связи с чем применяется одновременно с ингибитором этого фермента циластатином. Добавление циластатина не только не приводит к увеличению числа нежелательных лекарственных явлений, но и оказывает нефропротективное действие. Подобные эффекты циластатина были продемонстрированы как в экспериментальных, так и в клинических условиях [55, 56].

Фармакоэкономические характеристики
Фармакоэкономические аспекты использования антисинегнойных карбапенемов изучались преимущественно за рубежом. При существующих различиях в системах здравоохранения в разных странах мира оценивать их следует с осторожностью. В некоторых из них сравнивалась только стоимость введения препаратов [58-60]. Возможность болюсного введения меропенема, которое дешевле в/в инфузии имипенема, приводила к снижению стоимости одного дня лечения на 30-45% (главным образом за счет меньшего использования расходных материалов). Недостатками перечисленных исследований являются следующие:
• не учитывались длительность пребывания больного в стационаре, стоимость лечения нежелательных лекарственных явлений и т.д.;
• не проводилось сравнений парентерального введения меропенема (болюс и/или в/в инфузия) с последовательной терапией имипенемом (в/в инфузия с последующим переводом на в/м введение);
• болюсное введение может быть менее эффективным, чем в/в инфузия [17].
В единственном исследовании, где проводилась оценка стоимости/эффективности лечения антисинегнойными карбапенемами, выводы оказались прямо противоположными [60]. Следует отметить, что в исследовании A. Basoli et al. [61], на основании которого производились экономические расчеты, использовали неэквивалентные дозы карбапенемов (1,5 г/сут имипенема и 3 г/сут меропенема).

Заключение
Несмотря на сверхширокий спектр активности, в общей популяции больных карбапенемы, по-видимому, не имеют преимуществ перед антибиотиками других классов или комбинациями антибактериальных препаратов. В то же время у отдельных категорий пациентов, прежде всего с тяжелыми инфекциями, как правило, госпитализированных в ОРИТ, превосходство карбапенемов не раз было продемонстрировано в РКИ. Адекватная стартовая АБТ позволяет снизить летальность, сократить расходы на лечение и длительность пребывания в ОРИТ. Данные, полученные в исследованиях, выполненных за рубежом, недавно были убедительно подтверждены и в российском исследовании АСЭТ [62], в котором терапия меропенемом у больных с тяжелыми нозокомиальными инфекциями (пневмониями, ИАИ и панкреонекрозом) по клинической и бактериологической эффективности превосходила стандартную терапию бета-лактамами и фторхинолонами в комбинации с аминогликозидами и/или метронидазолом и/или ванкомицином.
Оба карбапенема могут применяться по следующим показаниям: пневмонии, ИАИ, гинекологические инфекции и инфекции органов малого таза, инфекции мочевого тракта, инфекции кожи и мягких тканей, сепсис.
Основными показаниями для применения карбапенемов являются тяжелые нозокомиальные и внебольничные инфекции у больных, госпитализированных в ОРИТ. Эмпирическую терапию имипенемом и меропенемом прежде всего можно рекомендовать для лечения пациентов, принадлежащих к группе высокого риска смерти, реинфекции или экспозиции к госпитальной флоре, а также иммуносупрессивных больных или пациентов после трансплантации органов. Целенаправленная терапия карбапенемами проводится при документированных вспышках инфекций, вызванных продуцентами БЛРС.
В качестве препаратов второго ряда – эмпирически или целенаправленно – имипенем и меропенем применяются в случаях неуспеха терапии первоначально выбранными антибиотиками, ставшего причиной перевода пациента в ОРИТ из другого отделения больницы, и анамнестических указаний на недавнюю АБТ несколькими антибиотиками.
У большинства больных карбапенемы могут использоваться в виде монотерапии. В то же время при наличии факторов риска инфицирования (или документированной инфекции) ПРВ (например P. aeruginosa) или патогенами, резистентными к карбапенемам (например MRSA, Legionella pneumophila), следует прибегать к комбинации карбапенема с антибиотиками других классов. Хотя доказательная база в пользу превосходства комбинированной АБТ перед монотерапией во многих случаях весьма скудная (это касается как отдельных патогенов, так и нозологических форм), использование комбинаций – пусть и непродолжительное время – представляется логически и психологически обоснованным.
Убедительные клинические данные о превосходстве одного карбапенема перед другим при лечении больных с тяжелыми и среднетяжелыми инфекциями отсутствуют. Имипенем и меропенем могут применяться по одним и тем же показаниям. Выбор того или иного антибиотика в большей степени зависит от личного опыта врача, наличия препарата в больничной аптеке, активности представителей фармацевтических компаний – производителей карбапенемов, политики лечебного учреждения. Исключений немного. У больных с менингитом и, вероятно, у беременных женщин при необходимости использовать карбапенем предпочтение следует отдавать меропенему.
У больных с нормальной функцией почек имипенем назначают по 0,5 г в/в капельно каждые 6 ч (длительность инфузии 20-30 мин) или 1 г в/в каждые 8 ч (длительность инфузии 40-60 мин). Не рекомендуется превышать суточную дозу 50 мг/кг, или 4 г. Существует лекарственная форма для в/м введения антибиотика, который вводят по 500-750 мг каждые 12 ч глубоко в/м. Меропенем у больных с нормальной функцией почек назначают по 0,5-1,0 г в/в каждые 8 ч (болюс в течение 5 мин или инфузия в течение 15-30 мин), у больных с менингитом – по 2 г в/в каждые 8 ч.
Длительность лечения обоими карбапенемами в большинстве случаев составляет 5-14 сут, хотя допускается и существенно более длительное введение (например, до 3 нед – у больных с септическим артритом/бурситом, до 4-6 нед – у пациентов с подострым инфекционным эндокардитом, если первичный очаг находится предположительно в органах желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путях) [13].

Выводы
1. Показаниями к использованию карбапенемов являются тяжелые и среднетяжелые инфекции разных локализаций, в том числе пневмонии, интраабдоминальные, гинекологические инфекции и инфекции органов малого таза, инфекции мочевого тракта, кожи и мягких тканей, сепсис и др.
2. Оба карбапенема можно использовать в педиатрической практике.
3. Основные показания для эмпирической монотерапии имипенемом и меропенемом – тяжелые нозокомиальные и внебольничные инфекции у больных, госпитализированных в ОРИТ, прежде всего у пациентов, принадлежащих к группе высокого риска смерти, реинфекции или экспозиции к госпитальной флоре, а также иммуносупрессивных больных или пациентов после трансплантации органов.
4. Целенаправленная терапия карбапенемами проводится при документированных вспышках инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, прежде всего инфекций кровотока и ВАП.
5. В качестве препаратов второго ряда – эмпирически или целенаправленно – имипенем и меропенем применяются в случаях неуспеха терапии первоначально выбранными антибиотиками, ставшего причиной перевода пациента в ОРИТ из другого отделения больницы, и анамнестических указаний на недавнюю АБТ несколькими антибиотиками.
6. При наличии факторов риска инфицирования (или документированной инфекции) ПРВ или патогенами, резистентными к карбапенемам, имипенем и меропенем следует комбинировать с антибиотиками других классов.
7. У больных с менингитом и, вероятно, у беременных женщин при необходимости использовать карбапенем предпочтение следует отдавать меропенему. Во всех остальных случаях имипенем и меропенем могут применяться по одним и тем же показаниям ввиду отсутствия убедительных доказательств превосходства какого-либо из них.
8. Длительность терапии всеми карбапенемами обычно составляет от 3-5 до 14 сут и определяется исходя из конкретной клинической ситуации.


Литература
1. Pfaller M.A., Jones R.N. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against 30,254 aerobic and anaerobic pathogens isolated world wide. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28: 157-63.
2. Livermore D.M. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 247-50.
3. Turner P.J. Trends in antimicrobial susceptibilities among bacterial pathogens isolated from patients hospitalized in European medical centers: 6-year report 0f the MYSTIC surveillance study (1997-2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51: 281-9.
4. Unal S., Masterton R., Goossens H. Bacteraemia in Europe – antimicrobial susceptibility data from the MYSTIC Surveillance Programme. Int. J Antimicrob Agents 2004; 23: 155-63.
5. Jones R.N., Mendes C., Turner P.J., Masterton R. An overview of the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) Program: 1997-2004. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53: 247-56.
6. Kaye K.S., Engermann J.J., Fraimow H.S., Abrutyn E. Pathogens resistant to antimicrobial agents: epidemiology, molecular mechanisms, and clinical management. Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 467-511.
7. Livermore D.M., Patterson D.L. Pocket guide to extended-spectrum-lactamases in resistance. London: Current Medicine Group Ltd., 2006.
8. Goossens H., Grabein B. Prevalence and antimicrobial susceptibility data for extended-spectrum-lactamase and AmpC-producing Enterobacteriaceae from the MYSTIC Program in Europe and United States (1997-2004). Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53: 257-64.
9. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 7 (4): 323-36.
10. Patterson D.L. Recommendation for treatment of severe infections caused by Enterobacteriaceae producing extended-spectrum-lactamases (ESBLs). Clin Microbiol Infect 2000; 6: 460-3.
11. Colodner R., Rock W., Chazan B. et al. Risk factors for the development of extended-spectrum -lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 163-7.
12. Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M., Sande M.A., editors. The Sanford guide to antimicrobial therapy 2005. 35rd ed. Hyde Park (VT): Antimicrobial Therapy, Inc.; 2005.
13. Cunha B.A., editor. Antibiotic essentials. 4th ed. Royal Oak (Michigan): Physician's Press, 2005.
14. Страчунский Л.С., Дехнич А.В., Козлов Р.С., Кречиков В.А. Справочник по антимикробной терапии. – Вып. 1. – Смоленск: МАКМАХ, 2006.
15. ESC guidelines. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis. Eur Heart J 2004; 00: 1-37.
16. Deaney N.B., Tate H. A meta-analysis of clinical studies of imipenem-cilastatin for empirically treating febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1996; 37 (5): 975-86.
17. Березняков И.Г. Карбапенемы: мифы и действительность. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2003; 5 (2): 126-43.
18. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22: 387-94.
19. Luna C.M., Vujacich P., Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111: 676-85.
20. Rello J., Gallego M., Mariscal D. et al. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 196-200.
21. Kollef M.H., Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator-associated pneumonia. Chest 1998; 113: 412-20.
22. Leibovici L., Shraga I., Drucker M. et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998; 244: 379-86.
23. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Frazer V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462-74.
24. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S., Frazer V.J., Kollef M.H. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55.
25. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections: getting it right the first time. Drugs 2000; 63 (20): 2157-68.
26. Iregui M., Ward S., Sherman G. et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122: 262-8.
27. Colardyn F. Appropriate and timely empirical antimicrobial treatment of ICU infections – a role for carbapenems. Acta Clinica Belgica 2005; 60-2: 51-62.
28. Lautenbach E., Strom B.L., Bilker W.B. et al. Epidemiological investigation of fluoroquinolone resistance in infections due to extended-spectrum-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Clin Infect Dis 2001; 33: 1288-94.
29. Paterson D.L., Mulazimoglu L., Casellas J.M. et al. Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum-lactamase production in Klebsiella pneumoniae isolates causing bacteremia. Clin Infect Dis 2000; 30: 473-8.
30. Paterson D.L. «Collateral damage» from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl 4): S341-5.
31. Jones R.N. Resistance patterns among nosocomial pathogens: trends over the past few years. Chest 2001; 119: 397S-404S.
32. Mutnick A.H., Rhomberg P.R., Sader H.S., Jones R.N. Antimicrobial usage and resistance trend relationships from the MYSTIC Programme in North America (1999-2001). J Antimicrob Chemother 2004; 53: 290-6.
33. Страчунский Л.С. Профиль чувствительности проблемных микроорганизмов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Consilium Medicum (Экстра-выпуск) 2002; 6-9.
34. De Rosa F.G., Craven D.E. Ventilator-associated pneumonia: current management strategies. Infect Med 2003; 20: 248-59.
35. Hurst M., Lamb H.M. Meropenem. A review of its use in patients in intensive care. Drugs 2000; 59 (3): 653-80.
36. Mazuski J.E., Sawyer R.G., Nathens A.B. et al. The Surgical Infection Society Guidelines on Antimicrobial Therapy for Intra-Abdominal Infections: Evidence for the Recommendations. Surg Infect 2002; 3 (3): 175-233.
37. Solomkin J.S., Mazuski J.E., Baron E.J. et al. Guidelines for the Selection of Anti-infective Agents for Complicated Intra-abdominal Infections. CID 2003; 37: 997-1005.
38. Bailey J.A., Virgo K.S., DiPiro J.T. et al. Aminoglycosides for intra-abdominal infections: equal to the challenge? Surg Infect 2002; 3: 315-35.
39. Solomkin J.S., Hemsell D.L., Sweet R. et al. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of intraabdominal infections. Clin Infect Dis 1992; 15 (Suppl 1): S33-S42.
40. Niederman M.S. Appropriate use of antimicrobial agents: challenges and strategies for improvement. Crit Care Med 2003; 31: 608-16.
41. Chang D.C., Wilson S.E. Meta-analysis of the clinical outcome of carbapenem monotherapy in the adjunctive treatment of intra-abdominal infections. Am J Surg 1997; 174: 284-90.
42. Lowe M.N., Lamb H.M. Meropenem. An updated review of its use in the management of intra-abdominal infections. Drugs 2000; 60 (3): 619-46.
43. Tellado J.M., Wilson S.E. Empiric treatment of nosocomial intra-abdominal infections: a focus on the carbapenems. Surg Infect 2005; 6: 329-43.
44. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and health-care associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 (4): 388-416.
45. American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies [consensus statement]. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1711-25.
46. Kollef M.H. Appropriate empiric antimicrobial therapy of nosocomial pneumonia – the role of the carbapenems. Resp Care 2004; 49 (12): 1530-41.
47. Hartenauer U., Kljucar S., Bender H.-J. et al. Meropenem versus imipenem/cilastatin for the treatment of serious bacterial infections at ICU. Antiinfect Drugs Chemother 1997; 15 (2/3): 65-70.
48. Verwaest C.; Belgian Multicenter Study Group. Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2000; 6 (6): 294-302.
49. Colardyn F., Faulkner K.L., Meropenem Serious Infection Study Group. Intravenous m meropenem versus imipenem/cilastatin in the teratment of seriuos bacterial infections in hospitalized patients. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 523-37.
50. Edwards S.J., Emmas C.E., Campbell H.E. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Curr Med Research Opinion 2005; 21 (5): 785-94.
51. Novelli A., Adembri C., Livi P. et al. Pharmacokinetic evaluation of meropenem and imipenem in critically ill patients with sepsis. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-49.
52. Белобородов В.Б. Современные подходы к совершенствованию антимикробной терапии тяжелых инфекций. Клин. фармакол. тер. 2005; 14 (2): 10-15.
53. Norrby S.R., Faulkner K.L., Newell P.A. Mini review. Differentiating meropenem and imipenem/cilastatin. Infect Dis Clin Pract 1997; 6: 291-303.
54. Norrby S.R., Gildon K.M. Safety profile of meropenem: areview of nearly 5,000 patients treated with meropenem. Scand J Infect Dis 1999; 31: 3-10.
55. Birnbaum J., Kahan F.M., Kropp H., MacDonald J.S. Carbapenems, a new class of beta-lactam antibiotics. Discovery and development of imipenem/cilastatin. Am J Med 1985; 78: 3-21.
56. Gruss E., Tomas J.F., Bernis C. et al. Nephroprotective effect of cilastatin in allogeneic bone marrow transplantation. Results from a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant 1996; 18 (4): 761-5.
57. Marquina M.C., Giraldez J., Idoate A. [The pharmacoeconomics of meropenem versus imipenem/cilastatin]. Enferm Infecc Microbiol Clin 1997; 15 (Suppl 1): 45-50.
58. Plumridge R.J. Cost analysis of infusion versus injection delivery of imipenem/cilastatin and meropenem. Clin Drug Invest 1997; 14: 132-6.
59. Smyth E.T.M., Barr J.G., Hogg G.M. An assessment of hidden costs on total prescribing cost of courses of meropenem and imipenem/cilastatin. Br J Med Econ 1996; 10: 325-40.
60. Attanasio E., Russo P., Carunchio G. et al. Cost-effectiveness study of imipenem/cilastatin versus meropenem in intra-abdominal infections. Dig Surg 2000; 17: 164-72.
61. Basoli A., Meli E.Z., Mazzocchi P., Speranza V. Imipenem/cilastatin (1.5 g daily) versus meropenem (3.0 g daily) in patients with intra-abdominal infections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997; 29 (5): 503-8.
62. Яковлев С.В., Белобородов В.Б., Сидоренко С.В. и др. Анализ адекватности стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ). Клин. фармакол. тер. 2006; 15 (2): 14-21.