Вирусные гепатиты у детей

История изучения вирусных гепатитов (ВГ) начинается с 1965 г., когда Б. Бламберг с соавторами при исследовании сыворотки крови австралийского аборигена обнаружил антиген, образующий линии преципитации при реакции с сывороткой крови больного гемофилией. Последующие работы показали, что данный антиген, получивший название «австралийский», часто выявляется среди больных лейкозом, гепатитом, детей с синдромом Дауна. Достоверная связь «австралийского» антигена с сывороточным гепатитом была установлена в 1970 году, когда Д. Дейн и соавторы методом электронной микроскопии в сыворотке крови больных гепатитом, ассоциированного с «австралийским» антигеном, обнаружили вирусоподобные частицы.

В 1973 г. С. Файстоун и соавторы впервые идентифицировали вирус гепатита А, а в 1979 г. он был адаптирован к выращиванию в клеточной культуре.

В 1977 г. М. Риццето и соавторы при изучении систем антиген-антитело у больных хроническим гепатитом В описали дельта-антиген, который со временем был охарактеризован как вирус гепатита дельта.

В последующие годы клинико-лабораторные исследования позволили установить, что существуют как посттрансфузионный, так и эпидемический гепатиты, не связанные ни с гепатитом В, ни с гепатитом А. В конце 1990 г. из плазмы крови больных хроническим гепатитом ни А, ни В удалось выделить геном вирусного гепатита С, а в конце этого же года иммунно-электронные исследования помогли расшифровать структуру вируса гепатита Е.

В 1993 г. с помощью молекулярно-биологических методов удалось идентифицировать новый вирус с парентеральным механизмом передачи, названный впоследствии вирусом гепатита G.

В 1997 г. Окамото был выделен ДНК содержащий вирус, названный затем ТТ-вирус, который передается парентеральным путем при переливании крови и ее препаратов, и который связывают с возникновением тяжелых форм гепатитов, протекающих с выраженным холестазом. 

В 2000 г. Д. Прими в мае 2000 г. на Х Европейском конгрессе гепатологов представил данные об открытии еще одного вируса (SEN-вирус), вызывающего гепатиты. Его выделяют из сыворотки крови людей после трансфузий препаратов крови.

Распространенность вирусных гепатитов огромна. По разным оценкам, на земном шаре насчитывается 300-400 млн только носителей вируса гепатита В, ежегодно погибают 2 млн человек от заболеваний, связанных с вирусом гепатита В. В США ежегодно вновь заражаются гепатитом С до 28 тыс. человек, в России – до 30 тыс. Распространенность ВГС среди детей США относительно невысокая — 0,2-0,4%. Распространенность ВГС среди детей России составляет 0,3-0,7%. Распространенность вирусного гепатита А среди детей превалирует по сравнению с другими ВГ. Однако возрастная структура заболевших ВГА в развитых странах в последние десятилетия существенно меняется. Если в конце 60-х годов среди заболевших дети составляли примерно 50-80%, то в 80-90-е годы – уже около 20%. В Украине ВГА можно по праву назвать детской инфекцией. Так, по данным официальной статистики (2004 г.) среди детей, заболевших вирусными гепатитами, у 96,3% был диагностирован ВГА, 2,7% – ВГВ и около 1% – ВГС.

По данным российских исследователей, вирусный гепатит А встречается у 43,7% взрослого населения, ВГВ – у 44,3%, гепатит С — у 10,1%. У детей ВГА диагностируется у 93,8% больных ОВГ, ВГВ – у 5,3%, ВГС – у 0,7%. 

Иная этиологическая структура вирусных гепатитов у детей 1-го года жизни. На ВГА в этом возрасте приходится 8,8% случаев, ВГВ – 57,8%, ВГС – 20,6%, цитомегаловирусный гепатит – 5,8% и в 7% случаев расшифровать этиологию заболевания не удается. У 38% из этих детей развивается первично хронический гепатит.

Одним из наиболее тяжелых исходов острых вирусных гепатитов являются фульминантные формы, проявляющиеся острой печеночной недостаточностью. Частота развития фульминантных форм при различных вирусных гепатитах различна. При вирусном гепатите А она составляет 0,01%, вирусном гепатите В – 1%, вирусном гепатите С – до 15%, вирусном гепатите D – до 30%, вирусном гепатите G – до 50%, вирусном гепатите Е у беременных – до 25%.

Вторым серьезным исходом вирусных гепатитов является развитие хронических поражений печени с последующим переходом в цирроз печени и гепатокарциному.

Считается, что хроническое течение ВГВ развивается у 2-10% взрослых, больных острой формой заболевания. Вероятность развития хронического поражения печени при HBV-инфекции резко возрастает при инфицировании внутриутробно, а также в грудном и раннем детском возрасте. При инфицировании на 1-м году жизни частота хронизации достигает 70-90%, в 2-3 года – 40-70%, 4-6 лет – 10-40%, а у детей старше 7 лет – 6-10%.

При ВГС хронизация заболевания происходит у 70-90% больных острой формой заболевания. Большинство авторов указывают на низкий спонтанный клиренс РНК HCV у взрослых (до 20%) и возможность исходов в цирроз печени в 8-24% случаев и гепатокарциному в 0,7-1,3% случаев. 

На сегодняшний день считается, что естественное течение ВГС у большинства детей является более легким и более длительным по сравнению с инфекцией, приобретенной в более зрелом возрасте. Инфицирование детей, произошедшее в результате переливания крови или парентеральных вмешательств, устраняется спонтанно в 20-45% случаев. Вероятность развития цирроза печени при ВГС у детей в период после инфицирования от 3 до 7 лет, по данным разных авторов, колеблется от 0% до 8%.

Основной особенностью HDV-суперинфекции является ее преимущественная циррозогенность. Цирроз печени развивается у 60-70% больных хроническим гепатитом D.

Важным аспектом острых вирусных гепатитов является передача заболевания от матери к плоду. Передача гепатита В через плаценту реализуется в 10-50% случаев. Наиболее активная передача вируса происходит от матери, у которой имеет место активная репликация вируса – до 90-95%. Имеет значение, на каком триместре беременности заболела женщина. Инфицирование плода на I-II триместре беременности составляет 10%, III – 30-60%. Возможно заражение новорожденного при прохождении через родовые пути больной матери, кормлении грудью, при этом HBs Ag может выделяться с кровью из трещин сосков.

В отличие от ВГВ, риск передачи ВГС от матери к плоду не превышает 1-6%. Инфицирование происходит как во время родов, так и при кесаревом сечении.

Течение острых вирусных гепатитов А, как правило, благоприятное. У большинства больных функция печени нормализуется на протяжении 6 месяцев без специального лечения. Вместе с тем имеются сведения, согласно которым ВГА может иметь затяжное, длящееся месяцами, течение. У некоторых больных ВГА (до 6,0%) заболевание может протекать «двухфазно» с развитием на протяжении года рецидива.

В литературе имеются сообщения о возможности трансплацентарного пути передачи вирусного гепатита А от больной матери ребенку. Не исключен парентеральный путь передачи. Наиболее высокий уровень виремии при вирусном гепатите А возникает в безжелтушном периоде и сохраняется в течение первых дней желтушного периода. В это время вирус может передаваться от доноров к реципиентам. При половом контакте, особенно в форме орально-анального секса, также может произойти заражение гепатитом А. У детей более 80% случаев ВГА связаны с контактом детей в детских коллективах или больными из их окружения. В детском возрасте преимущественно реализуется контактно-бытовой путь передачи. Факторами передачи при этом являются грязные руки, предметы обихода, дверные ручки, перила, крышки унитаза, игрушки и др. Контактный путь передачи ВГА может быть реализован благодаря очень низкой инфицирующей дозе вируса гепатита А.

Еще одним вирусным гепатитом с энтеральным путем передачи является вирусный гепатит Е. Передача вируса в основном происходит через инфицированную воду и продукты питания. Болеют чаще молодые люди в возрасте от 15 до 30 лет. В большинстве случаев вирусный гепатит Е имеет благоприятное течение. Возможность хронизации процесса не описана. Однако может наблюдаться фульминантное течение, причем почти исключительно у женщин в III триместре беременности. При этом летальность может достигать 25%. Вирусный гепатит Е в большом проценте случаев у беременных приводит к выкидышу.

Лечение вирусных гепатитов у детей

Этиотропное лечение острых вирусных гепатитов (ОВГ) в настоящее время разработано недостаточно. Учитывая то, что ОВГ является многосторонним патологическим процессом, который протекает циклически с определенной последовательностью возникновения и развития симптомов, на каждом этапе необходимо использовать патогенетически обоснованные и адекватные лекарственные средства. На сегодняшний день существует принцип педиатров-инфекционистов: не перегружать больного лекарствами. Отсутствие конкретных показаний для применения того или иного препарата должно расцениваться как противопоказание к его назначению.

Традиционная базисная терапия вирусных гепатитов включает режим, диету, употребление достаточного количества жидкости.

При всех формах ОВГ больным назначается постельный режим до начала «мочевого криза» – восстановления окраски мочи. 

В остром периоде болезни необходимо придерживаться диеты – стол 5-5а по Певзнеру. Важными в лечебном питании являются растительные жиры, продукты, содержащие белок, имеющие липотропное действие (овсяная каша, творог, нежирные сорта рыбы), легкоусвояемые углеводы (мед, фрукты, компоты, морсы). Употребление жирной, жареной и острой пищи, грибов, консервантов, шоколада, чеснока, кремов могут значительно ухудшить течение болезни в остром периоде.

Незаменимой составляющей в лечении ОВГ является употребление витаминов – активных регуляторов обменных процессов, жизнедеятельности клеток и тканей. Потребность в витаминах при типичном цикличном течении ОВГ несколько увеличивается, страдает их обмен, нарушается их всасывание и образование в печени. При этом достаточно скорректировать диету, добавив в нее свежие соки, фрукты, овощи. К назначению дополнительных витаминных лекарственных препаратов надо относится осторожно, поскольку их избыток может приводить к токсическим и аллергическим реакциям, вызывать дисбаланс витаминов в организме. Витаминные комплексы при ВГА необходимы только в зимне-весенний период, при тяжелых формах болезни, при отсутствии аппетита у больного. 

При легких формах ВГА, ВГВ можно ограничиться указанными рекомендациями, их выполнения в большинстве случаев бывает достаточно для благоприятного течения заболевания. Медикаментозная терапия применяется преимущественно при среднетяжелых и тяжелых формах острого гепатита.

Желчегонные препараты при всех формах ОВГ назначаются только в периоде реконвалесценции, поскольку их раннее использование может усугубить имеющуюся дискинезию желчевыводящих путей.

При наличии симптомов токсикоза при среднетяжелых и тяжелых формах ВГ применяют инфузионную терапию, которая обеспечивает выведение опасных метаболитов, коррекцию водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса. Показанием к ее назначению является нарастание тяжести болезни, усиление желтухи, снижение протромбинового индекса. 5%-й раствор глюкозы и изотонический раствор хлорида натрия традиционно считаются одними из основных инфузионных растворов. Для улучшения капиллярного кровотока применяют реополиглюкин. Его действие потенцируется пентоксифиллином. Используют также инфузионные растворы аминокислот.

Физиологическим и безопасным методом детоксикационной терапии является энтеросорбция. Для этой цели наиболее оптимальными являются препараты кремнийорганического ряда. Они способствуют выделению из желудочно-кишечного тракта токсических продуктов белкового обмена, усиливают эвакуацию желчных кислот, предупреждают всасывание их в кишечнике. 

При тяжелых формах ОВГ у детей рекомендуется назначение преднизолона в течение 7-10 дней. 

Большинство исследователей считают, что при ОВГС показана интерферонотерапия. Это, в первую очередь, связано с высоким риском хронизации заболевания. Интерферон показан всем больным с ОВГС, у которых имеется в крови HCV-РНК и анти-HCV-IgM и повышение АЛТ в 5 раз и более.

При лечении ОВГС наиболее эффективны рекомбинантные формы альфа-интерферона. Лечение интерфероном в дозе 3 млн МЕ/м² проводят в течение 3-х месяцев. При этом возможность хронизации вирусного гепатита С уменьшается на 50-80%. Однако изучение эффективности интерферона в острую фазу вирусного гепатита С проведено лишь у взрослых. У детей этот вопрос требует дальнейшего изучения.

При лечении хронических вирусных гепатитов (ХВГ) предпочтение также отдается рекомбинантным формам альфа-интерферона. 



Показаниями к назначению альфа-интерферона при ХВГ у детей являются:

• Признаки активной репликации вируса у больного.

• Высокая биохимическая активность (повышение уровня активности АЛТ в 1,5 и более раз) на протяжении 6 месяцев.

• Гистологическая картина биоптатов печени с характерными для ХВГ признаками активности воспалительного процесса (желательно).

• Отсутствие противопоказаний.



Критерии назначения альфа-интерферона при ХВГ:

• Уровень гемоглобина более 100 г/л.

• Тромбоцитов более 100.0 х 10 9/л.

• Лейкоцитов более 2.0 х 10 9/л.

• Креатинин, мочевина в границах нормы.

• Уровень сывороточного железа в границах нормы.

• Возраст более 2 лет.

• Согласие родителей на лечение.

• Отсутствие противопоказаний.



Противопоказания к назначению альфа-интерферона при ХВГ:

Абсолютные

• Наличие признаков декомпенсированного цирроза печени.

• Наличие нервно-психических заболеваний, судорог, травм черепа в настоящее время или в анамнезе.

• Выраженные лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Относительные

• Наличие у больного аутоиммунных заболеваний.

• Наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций. 

• Наличие сердечной, почечной и легочной недостаточности.

• Тяжелые формы сахарного диабета.

• Заболевания щитовидной железы.

• Возраст ребенка до 2 лет.



Побочные эффекты интерферонотерапии:

• Гриппоподобный синдром (повышение температуры тела, головная боль, боль в мышцах, озноб).

• Тошнота, рвота.

• Артралгии.

• Лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

• Повышенная утомляемость или возбудимость.

• Потеря массы тела.

• Алопеция.

• Психические расстройства.

• Аутоиммунный тиреоидит.

• Отставание детей в психическом и физическом развитии.



Общепринятыми дозами альфа-интерферона при лечении хронических гепатитов являются: хронический вирусный гепатит В, вызванный диким штаммом вируса (HBV DNA+, HВe Аg+) – 5-6 млн МЕ/м² (не более 5-6 млн МЕ на введение) 3 раза в неделю в течение 6 месяцев; хронический вирусный гепатит С – 3 млн МЕ/м² (не более 3 млн МЕ на введение) 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. 

Эффективность терапии ХВГ у детей интерфероном, по данным разных авторов, колеблется от 8% до 75%. 

Эффективность терапии ХВГ значительно повышается при комбинированном применении альфа-интерферона с ламивудином. Последний показан не только для комбинированного лечения ХВГВ, но и в виде монотерапии в тех случаях, когда интерферонотерапия не дает ожидаемого эффекта, при внепеченочных проявлениях ХВГВ, у детей в возрасте до 2 лет. Ламивудин назначается детям в дозе 3-4 мг/кг массы тела (не более 100 мг в сутки) 1 раз в день в течение 12-18 месяцев. Противопоказаниями к назначению Ламивудина являются нейтропения, анемия, почечная недостаточность, возраст ребенка до 3 месяцев.

Эффективность лечения ХВГС значительно повышается (до 60-80%), особенно вызванного 1в генотипом вируса С, при комбинированном применении интерферонов с рибавирином. В литературе имеются данные об эффективном и безопасном применении интерферона в комбинации с рибавирином у детей, начиная с 3-летнего возраста.

В литературе содержатся сведения об эффективности комбинациии при хронических вирусных гепатитах В и С интерферона с ремантадином, урсодезоксихолиевой кислотой, эссенциальными фосфолипидами.

Эффективность терапии хронических вирусных гепатитов должна оцениваться по программе «EUROHEP», согласно которой определяют:

• Первичную ремиссию – 2 последовательных нормальных значения уровня АЛТ в процессе лечения с интервалом не менее 2 недель, исчезновение РНК HCV или ДНК HBV в конце терапии.

• Стабильную ремиссию – нормальные значения АЛТ, отсутствие РНК HCV или ДНК HBV в течение 6 месяцев по завершении курса терапии.

• Длительную ремиссию – нормальные значения АЛТ, отсутствие РНК HCV или ДНК HBV в крови в течение 24 месяцев по завершении терапии.

• Исчезновение ремиссии (рецидив) – в течение 6 месяцев после нормализации уровня АЛТ (2 последовательных анализа с интервалом 2 недели), повторное появление в крови РНК HCV или ДНК HBV после их исчезновения.

• Частичную ремиссию – нормализация уровня АЛТ, снижение вирусной нагрузки у больного после курса лечения.

• Отсутствие ремиссии – повышенный уровень АЛТ, наличие в крови РНК HCV или ДНК HBV в конце терапии, но не ранее 3 месяцев лечения.

При ХВГ с отсутствием активности или при минимальной активности воспалительного процесса в печени, в фазе интеграции вируса назначают гепатопротекторы (препараты силимарина, урсодезоксихолиевую кислоту и другие), мембраностабилизирующие препараты (эссенциальные фосфолипиды, витамин Е, адеметионин). Для предупреждения кишечной аутоинтоксикации при ХВГ у детей используют ферментные препараты, пробиотики, препараты лактулозы, энтеросорбенты. 



Литература

1. Балаян М.С. Гепатит А: вчера, сегодня, завтра // Медицина для всех. – 1999. – № 2. – С. 22-25.

2. Виноградова Е.Н., Яковлев А.А., Демиденко Т.П. О некоторых причинах затяжных форм вирусного гепатита А // Клин. мед. – 1996. – № 9. – С. 29-31.

3. Возианова Ж.И., Шкурба А.В., Печенка А.М. Общие принципы лечения острых вирусных гепатитов и терапия цитолитической формы // Журн. практ. врача. – 1998. – № 3. – С. 34-37.

4. Выставкина Г.В., Писарев Г.А., Учайкин В.Ф. и др. Лечение Урсосаном холестаза при острых и хронических вирусных гепатитах у детей // Детские инфекции. – 2002. – № 1. – С. 40-42.

5. Горячева Л.Г., Пономарева М.А., Рогозина Н.В., Шилова И.В. Применение ламивудина при хроническом гепатите В у детей // Детские инфекции. – 2004. – № 1. – С. 30-32.

6. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификация, диагностика и лечение. – Донецк: ООО Лебедь, 2002. – 156 с.

7. Денисова М.Ф., Березенко В.С. Особенности HCV-инфекции у детей // Крым. терапевт. журн. – 2004. – № 2. – С. 38-45.

8. Каганов Б.С. Вирусный гепатит В: достижения и проблемы // Рос. пед. журн. – 1998. – № 1. – С. 50-60.

9. Котович М.М., Камзычаков А.И. Роль этиотропной терапии в клинической и морфологической эволюции хронического гепатита С у детей // Детские инфекции. – 2003. – № 3. – С. 14-18.

10. Крамарєв С.О. Інфекційні хвороби у дітей (клінічні лекції). – К.: Моріон, 2003. – 479 с.

11. Лобзин Ю.В., Жданов К.В. Этиотропная терапия гепатитов В, Д, С // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 1997. – № 6. – С. 42-47.

12. Майер К. Гепатит и последствия гепатита. – М.: Геотер Медицина, 1999. – 423 с.

13. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Дрондина А.К. и др. Клиническая эффективность гептрала у детей, больных гепатитами и с токсическими поражениями печени // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 1997. – № 3. – С. 52. – 55.

14. Рейзис А.Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероном a-2а (Роферон А) // Мир вирусных гепатитов. – 2001. – № 10. – С.2-6.

15. Рейзис А.Р. Принципы интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями // Вопр. гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. – 2002. – № 1. – С. 48-50.

16. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты.- СПб.: Теза, 1998. – 331 с.

17. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты от А до TTV. – М.: Новая волна, 2003. – 432 с. 

18. Учайкин В.Ф., Ковалев О.Б., Чередниченко Т.В. и др. Лечение хронических гепатитов В и С у детей Вифероном в комбинации с Альгиремом (римантадином) // Детские инфекции. – 2003. – № 4. – С. 13-18.

19. Чередниченко Т.В., Московская И.А. Вирусные гепатиты у детей первого года жизни // Там же. – 2003. – 

№ 3. – С. 11-13.

20. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C // Hepathology. – 1997. – 26. – P. 62-65.

21. Christenson B., Wiebe T., Akesson A., Widell A. Interferon-alpha and ribavirin treatment of hepatitis C in children with malignancy in remission // Clin. Infect. Dis. – 2000. – 30. – P. 585-586.

22. Demir H., Saltic-Temisel N., Usta Y. et al. Long-term results of interferon ( treatment in children with chronic hepatitis B // 

J. Hepatology. – 2005. – 42.- Suppl. 2. – P. 174.

23. Dikici B., Ozgenc, Kalayci A. et al. Current therapeutic approaches in chilhood chronic hepatitis B infection // Ibid. – 2003. – 38. – Suppl. 2. – P. 26.

24. Gonzalez-Peralta R., Haber BA, Jonas MM Interferon-alfa-2b in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children // Ibid. – 2002.- 36 – P. 311.

25. Guido M., Rugge M., Jara P. Chronic hepatitis C in children: the pathological and clinical spectrum // Gastroenterology. – 1998. – 115. – P. 1525-1529.

26. Gust I.D. Epidemiological patterns of hepatitis A in different parts of the world // Vaccine. – 1992. – N10 (Suppl. 1). – P. 56-58.

27. Jacobson K.R., Murray K.F., Zellos A., Schwarz K.B. An analysis of published trials of interferon monotherapy in children with chronic hepatitis C // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2002. – 34. – P. 52-58.

28. Kage M., Fujisawa T., Shiraki K. Pathology of chronic hepatitis C in children // J. Hepathology. – 1997. – 26. – P. 771-775.

29. Lebensztein D.M., Skiba E., Kaczmarski M. et al. Effecacy of Lamivudine compared to higher dose interferon alpha retreatment in children with chronic hepatitis unresponsive to previous IFN therapy // Ibid. – 2003. – 38. – Suppl. 2. – P. 151.

30. Minola E., Prati D Age at infection affects tie long-term outcome of transfusion-associated chronic hepatitis C // Blood. – 2002. – 99. – P. 4588-4591.