Розділи: Погляд фахівця |

Особливості лікування псоріатичної хвороби на сучасному етапі

сторінки: 31-36

Я.Ф. Кутасевич, д.м.н., професор, зав. відділом, І.О. Олійник, д.м.н. відділ дерматології, інфекційних та паразитарних захворювань шкіри ДУ «Інститут дерматології та венерології НАМН України»

Kutasevich_Olijnik_1_Spez_2011.jpgПроблема лікування хворих на псоріаз турбує наукове медичне товариство та лікарів-дерматовенерологів протягом багатьох століть. Шкірне захворювання, що супроводжується лущенням та запаленням шкіри було відомо ще з давніх часів. Згадки про це захворювання містяться у трактатах давньої медицини, Біблії, творах середньовічних європейських лікарів, в описах лікарів арабської школи, давніх та середніх віків. Але тільки в 1841 р. F. Hebra остаточно виділив це захворювання в самостійний дерматоз і дав йому назву «псоріаз».
Вивченню етіології і патогенезу псоріазу в усьому світі приділяється велика увага, оскільки від цього залежить вибір правильної тактики лікування. За багаторічний період клінічного спостереження за цим захворюванням численні концепції його етіології та патогенезу дискутувалися, аналізувалися, підкріплювалися лабораторними та клінічними даними. Проте чим більше знань накопичується про дерматоз, тим більшою стає площина різнопланових запитань, які постають перед спеціалістами-дерматовенерологами.
Встановлення діагнозу псоріатичної хвороби у випадках звичайних форм захворювання (папульозна, папульозно-бляшкова, бляшкова, великобляшкова) не завдає складностей, але атипові форми, такі як вегетуючі, інтертригінозні, рупіоїдні, фолікулярні, ексудативні, пустульозні, або еритродермія, що вперше виявилася, завдає лікарям певних труднощів не тільки в діагностиці захворювання, але і при виборі тактики лікування та моніторингу.
Особливої уваги потребують такі тяжкі форми дерматозу, як хвороба Цумбуша – генералізований пустульозний псоріаз, псоріаз Барбера – обмежений долонно-підошовний пустульозний псоріаз, ексудативна форма розповсюдженого псоріазу з торпідним перебігом, псоріатична еритродермія та псоріатичний артрит, а також важкий псоріаз, згідно з «цілісною» оцінкою, що включає:
• клінічну розповсюдженість;
• відповідь на лікування;
• психосоціальну неспроможність.
В Україні страждає на псоріаз близько 2,5 млн осіб.

Останнім часом відмічається зростання захворюваності на псоріатичну хворобу в більш молодому віці: у підлітків, дітей дошкільного віку, навіть у немовлят.

У структурі шкірної патології переважають тяжкі інвалідизуючі форми псоріазу, відмічено більш частий розвиток рецидивів захворювання (понад 4 рази на рік). Серед тяжких форм питома вага належить псоріатичному артриту (13,4%) (рис. 1-3), псоріатичній еритродермії (2,5-3%) (рис. 4, 5), пустульозному псоріазу (близько 2%) (рис. 6-8), ексудативним формам псоріазу (рис. 9) [4].
Псоріаз – це системне захворювання, або псоріатична хвороба, що включає комплекс взаємообумовлених патогенетичних ланок, таких як метаболічні, імунні, нейроендокринні, генетичні та інші порушення. Науковими дослідженнями встановлено, що структурну основу псоріатичної хвороби складають різні форми системного імунного запалення сполучної тканини, судин мікрогемоциркуляторного русла, які мають однотипні морфологічні прояви у шкірі та внутрішніх органах, що в поєднанні з клінічними особливостями цього дерматозу дозволяє віднести псоріаз до групи ревматичних захворювань (хвороб сполучної тканини з імунними порушеннями) [4, 5].
За сучасним визначенням, псоріаз – хронічний папулосквамозний дерматоз мультифакторіальної природи з часткою генетичної (64-72%) та середовищної (28-36%) компоненти, що характеризується незлоякісною гіперпроліферацією епідермальних клітин, порушенням кератинізації, запальною реакцією в дермі, змінами в різних органах та системах [7].
У патогенезі псоріазу ключове значення має тріада: генетичні, імунометаболічні та провокуючі фактори. Стрімке зростання захворюваності зумовлене зрослим навантаженням на організм генно-екологічних факторів, що порушують захисно-пристосувальні механізми і призводить до структурних і функціональних зрушень на всіх рівнях і насамперед нейроендокринної та імунної систем. Серед факторів ризику виділяють провокуючу роль психо-емоціональних, бактеріально-вірусних, токсичних, медикаментозних впливів, що сприяють маніфестації і рецидивам псоріазу [7].
Лікування хворих на тяжкі форми псоріазу включає:
• системну терапію:
• метотрексат;
• лефлуномід;
• циклоспорин;
• ароматичні ретиноїди;
• глюкокортикоїди;
• біологічні препарати (моноклональні антитіла);
• зовнішню терапію;
• фізіотерапевтичні методи лікування, зокрема ПУВА-терапію;
• лікування супутньої патології;
• симптоматичне лікування;
• реабілітацію [2].
Відповідно до сучасної патогенетичної моделі псоріатичної хвороби [6] можна розглядати такі основні напрямки терапевтичного впливу на шкірні прояви захворювання:
• пригнічення проліферації;
• нормалізація порушеного диференціювання епітеліоцитів;
• усунення імунологічних зрушень;
• купірування запального процесу в дермі;
• терапевтична корекція порушень в інших органах і системах організму.
З метою пригнічення проліферації епітеліоцитів використовують цитостатичні препарати або інгібітори клітинного ділення, що мають також імунодепресивну дію (метотрексат, азатіоприн, сандімун, кортикостероїдні гормони).
Показанням до призначення метотрексату є тяжкі резистентні до терапії форми псоріатичної хвороби.
Методики призначення метотрексату досить різноманітні. Рекомендується дотримуватися інтермітуючої схеми по 5 мг через 12 год 3 рази поспіль, один раз на тиждень (3-4 тиж) з наступним призначенням по 7,5 мг 1 раз на тиждень. Тривалість лікування залежить від форми і тяжкості захворювання. Терапія проводиться під контролем показників крові та функціональних проб печінки в комплексі з гепатотропними препаратами й антиоксидантами, такими як карсил, есенціале. У цьому зв’язку ми маємо добрі результати застосування тіотриазоліну, що має антиоксидантну, гепатотропну дію.
Під нашим спостереження перебувало 68 хворих на тяжкі форми псоріазу. У комплексному лікуванні вони одержували метотрексат по 15 мг на тиждень згідно з інтермітуючою схемою призначення препарату та препарати з гепатопротекторною та антиоксидантною дією, а саме есенціалє по 5,0 внутрішньовенно протягом 10 діб та тіотриазолін 2,5% по 2,0 внутрішньом’язово щоденно протягом 20 діб. Курс лікування метотрексатом залежав від клінічної форми та тяжкості дерматозу. Клінічна ремісія досягнута в 29 (42,7%) хворих, значне поліпшення – у 36 (52,9%), поліпшення – у 3 (4,4%) хворих з тривало існуючим великобляшковим псоріазом, що перебігав без ремісій. При клініко-біохімічному спостереженні у хворих не відмічено ускладнень з боку кишково-шлункового тракту та гепатобіліарної системи.
Одним з найбільш перспективних напрямків лікування тяжких форм псоріазу є використання циклоспорину, механізм дії якого полягає в тому, що він інгібує вивільнення гістаміну з тучних клітин, знижує експресію молекул клітинної адгезії, знижує клітинну інфільтрацію як Т-клітинами, так і нейтрофілами, а також інгібує активність антигенпрезентуючих клітин (клітин Лангерганса та дендритичних клітин).
Циклоспорин має імуносупресивну дію, що зумовлена зниженням синтезу інтерлейкінів (інтерлейкіну-2). Він не впливає на основні функції макрофагів і Т-супресорів.
Показанням до призначення циклоспорину є тяжкі форми псоріазу, розповсюджені та резистентні до терапії форми псоріазу та тяжкі форми псоріазу відповідно до цілісної оцінки. Критерієм призначення препарату є ураження шкірного покриву понад 70%, резистентність до проведеної раніше терапії, ураження суглобів.
Циклоспорин призначається в дозі 2-2,5-5 мг на 1 кг ваги на добу всередину протягом 12-16 тиж. Доза препарату та тривалість лікування залежить від тяжкості захворювання, нозологічної форми та відповіді пацієнта на призначений препарат. Методика призначення може бути інтермітуючою (короткими курсами) та безперервною.
Ці засоби є препаратами вибору при лікуванні тяжких форм псоріатичної хвороби. Застосування цитостатиків супроводжується ускладненнями і побічними ефектами (зокрема вони виказують мієлотоксичну дію, циклоспорин може призводити до ниркової недостатності, застосування метотрексату – до фіброзного переродження печінки), що обмежують їхнє широке застосування, а також потребують ретельного моніторингу при лікуванні.

Для профілактики розвитку побічних ефектів доза циклоспорину не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Потрібні визначення початкового рівня креатиніну в сироватці, а потім оцінка його кожні 2 тиж упродовж перших 3 міс лікування і щомісячно у подальшому та регулярний контроль рівня артеріального тиску, а також зведення до мінімуму тривалості лікування кожного хворого. Під нашим спостереженням перебувало 42 пацієнти віком від 26 до 69 років, у тому числі 25 чоловіків та 17 жінок. Лікування циклоспорином (сандімун неорал) проводили в дозі 2 мг/кг ваги короткими курсами. Було відмічено високу ефективність лікування у 76,2%, помірну ефективність – у 23,8%. Встановлено, що у 60% пацієнтів у подальшому відзначено зменшення тяжкості клінічної картини та перебігу захворювання.
При використанні циклоспорину в деяких випадках виникає больовий синдром з боку кістково-м’язової системи. Доцільно проводити контрольні дослідження мінерального обміну (визначення кальцію, фосфору в сироватці крові, добову екскрецію кальцію та фосфору) та мінеральну щільність кісткової тканини. При виявленні відхилень з боку визначених порушень проводиться корекція препаратами, що регулюють кальцій-фосфорний обмін та мають антирезорбтивну дію.
Ускладнення і побічні ефекти системних цитостатичних препаратів обмежують їхнє застосування при вульгарному псоріазі. Широко застосовується в даному разі цитостатична дія на епітеліоцити ультрафіолетового опромінення, яке пригнічує синтез ядерної ДНК кератиноцитів, знижує їх мітотичну активність. Крім того, доцільним є застосування ПУВА-терапії – довгохвильового ультрафіолетового випромінювання з довжиною хвилі 320-400 нм із використанням фотосенсибілізаторів. Дія ПУВА-терапії зводиться до пригнічення патологічної кератинізації за рахунок репресій генів, імуномодулюючого ефекту внаслідок впливу на імунокомпетентні клітини безпосередньо на шкіру. ПУВА-терапія – досить ефективний метод лікування, однак відсутність вітчизняних фотосенсибілізаторів обмежує її застосування.
Ефективність селективної фототерапії (випромінювання зі спектром від 280 до 400 нм) складає 70-90% і підвищується при додатковому призначенні дитранолу, сольових ванн, антиоксидантних препаратів.
Для зниження інтенсивності проліферації клітин епідермісу і нормалізації процесів кератинізації найчастіше використовують вітамін А і його похідні (ретиноїди – тигазон, неотигазон). З метою зменшення разової їх дози застосовуються ретиноїди у сполученні з ПУВА-терапією, УФО і зовнішніми засобами.
Кортикостероїдні препарати нині, на жаль, невиправдано широко використовуються в лікуванні хворих на псоріаз не тільки для зовнішнього застосування, але й системно, у ряді випадків у період початкових проявів псоріазу.

Численні спостереження свідчать про те, що системне застосування кортикостероїдів, зокрема пролонгованої дії, особливо неконтрольоване, призводить до погіршення перебігу захворювання, у ряді випадків до розвитку його тяжких форм, таких як пустульозний псоріаз, еритродермія, псоріатичний артрит, стероїд-індукований остеопороз.

Системне лікування кортикостероїдами проводиться лише в особливо важких випадках, при різковиражених запальних, ексудативних проявах і неефективності при цьому інших засобів і методів лікування.
Останнім часом у лікуванні псоріатичного артриту використовують імуносупресивний препарат лефлуномід, який виказує потужну протизапальну та антипроліферативну дію. Дослідженнями, що проводилися в клініці ДУ «Інститут дерматології та венерології АМН України», доведено високу терапевтичну ефективність препарату лефно в лікуванні псоріатичного артриту щодо суглобового синдрому, а також помірну терапевтичну ефективність у перші 4 тиж використання щодо шкірного процесу. При цьому, індекс PASI знижувався на 56,7%, суб’єктивні ознаки суглобового процесу – на 79,7%, а об’єктивні – на 82,4%.
Вивчається терапевтична ефективність та розробляються оптимальні схеми лікування біологічними препаратами, що використовуються в лікуванні тяжких форм псоріатичної хвороби, а саме псоріатичного артриту з використанням препаратів, що блокують прозапальний цитокін (фактор некрозу пухлини – альфа), ремікейду (інфліксимабу), хуміри (адалімумабу), інтерлейкін-12 та інтерлейкін-23 – стелари (устенумабу) [2, 8].
У лікуванні хворих на псоріатичну хворобу проводиться дезінтоксикаційна терапія, такими препаратами, як реосорбілакт, неогемодез, тіосульфат натрію, реополіглюкін.
У прогресуючій стадії псоріатичної хвороби проводять системну терапію препаратами кальцію, що забезпечують протизапальні, гіпосенсибілізуючі ефекти, ущільнюють клітинну мембрану і нормалізують активність аденілциклази й зменшують проникність капілярів.
У хворих на псоріатичну хворобу використовують седативні засоби і транквілізатори. У теперішній час в аптечній мережі України представлені гідазепам, адаптол, мебікар, антистресорний адаптоген – гліцисед, що нормалізує процеси порушення і гальмування в корі головного мозку, не викликає звикання, снотворного і міорелаксуючого ефекту, сприяє нормалізації пам’яті й адаптованим діям.
Позитивний ефект лікування прогресуючої стадії псоріазу відзначається при додаванні до комплексу заспокійливих, гіпотензивних препаратів, протизапальних, ліпотропних препаратів у сполученні з алкалоїдами беладони і фенобарбіталом. До них належать белатамінал, беласпон, белоїд.
Для нормалізації метаболічних процесів використовують неспецифічні протипсоріатичні засоби, що мають широку фармакотерапевтичну дію, до яких належать вітаміни, а саме комплексний препарат нейровітан, що містить вітаміни В1, В2, В6, В12; вітаміни А і С, що виявляють антиоксидантну активність, вітамін Р, кокарбоксилаза, вітамін D3.
У стаціонарній стадії псоріатичної хвороби не втратила свого значення піротерапія, адаптогени.
Заслуговує на увагу, особливо в терапії тяжких форм псоріазу, застосування гепарину, який виказує імунодепресивну, цитостатичну, протизапальну, гіпосенсибілізуючу дію, а також антимітотичну дію за рахунок гальмування мітозу в його заключній стадії.
У терапії псоріазу показано використання інгібіторів фосфодіестерази, препаратів метилксантинової групи – теофіліну, еуфіліну, кофеїну, тренталу, папаверину, АТФ і деяких антигістамінних засобів – тавегілу, фенкаролу, дипразину, супрастину тощо.
У лікуванні хворих, які страждають на псоріатичний поліартрит, у комплексній терапії застосовують нестероїдні протизапальні препарати, які відносно впливу на процеси біосинтезу хряща поділяються на три групи:
• препарати, що виказують стимулюючу дію на біосинтез хряща (сургам, парацетамол);
• препарати, що виказують нейтральну дію (диклофенак, піроксикам, ібупрофен);
• препарати, що виказують пригнічуючу дію (аспірин, індометацин, реопірин).
З великої групи препаратів, діючою речовиною яких є диклофенак, добре себе зарекомендував вольтарен, що існує на фармацевтичному ринку в різних дозах і лікарських формах. Особливу увагу привертає калієва сіль фенілоцтової кислоти (вольтарен рапід), що характеризується негайним всмоктуванням активної речовини після прийому препарату, швидким початком дії (визначається в плазмі крові через 10 хв від початку прийому). Ця форма диклофенаку призначається при псоріатичному артриті, активності ІІ–ІІІ ступеня, виказує сильну анальгетичну дію при помірно вираженому та тяжкому больовому синдромі, швидко усуває як спонтанний біль, так і біль при рухах, не пригнічує біосинтез протеогліканів хрящової тканини (дані in vitro). Вольтарен СР призначається при хронічному болю в суглобах по 1 таблетці (75 мг) 2 рази на добу для тривалого контролю за запальним процесом при артропатичному псоріазі, у тому числі з проявами дегенеративно-дистрофічних процесів. Вольтарен у свічках – при нічних болях та ранковій скутості у суглобах по 1 свічці (100 мг) перед сном [1].
Комбіноване використання вольтарену та сирдалуду у хворих на артропатичний псоріаз у тяжкому ступені важкості виказує високу терапевтичну ефективність, завдяки тому, що сирдалуд сприяє зменшенню м’язового спазма та болю. Сирдалуд є міорелаксантом центральної дії. Основна точка докладання дії знаходиться у спинному мозку. Крім того, він виказує центральний помірно виражений анальгезуючий ефект, дозволяє знизити дозу анальгетиків при поєднаному застосуванні, а також сирдалуд є єдиним міорелаксантом, що захищає слизову оболонку шлунка від дії нестероїдних протизапальних засобів. Сирдалуд виказує незначний седативний ефект, який полегшує засинання, що особливо важливо для пацієнтів, у яких біль посилюється вночі.
У разі сильного болю та тривалій ранковій скутості у суглобах, при артропатичному псоріазі призначається вольтарен у ректальних свічках по 100 мг у пряму кишку в комбінації з сирдалудом по 2 мг на ніч. У тяжких випадках, зокрема при спондилоартрозі шийного або/та поперекового відділу хребта сирдалуд використовують по 2-4 мг 3 рази на добу. При тривалій терапії необхідно контролювати функціональні печінкові проби один раз на місяць.
У пацієнтів, що страждають на захворювання шлунково-кишкового тракту, доцільне використання селективних інгібіторів ЦОГ-2, таких як моваліс, німесил, німесин плюс.
При наявності у хворих на псоріатичну хворобу остеопенічного синдрому, розвитку стероїд-індукованого остеопорозу застосовується препарат міакальцик, що має виражену протизапальну, знеболювальну дію. Препарат впливає на обмін кальцію в кістках і суглобах. При тривалому застосуванні кортикостероїдних і цитостатичних препаратів для профілактики і купірування порушень метаболізму в кістковій тканині патогенетично обґрунтованим є використання міакальцику [9].
Міакальцик – синтетичний кальцитонін лососю виробництва «Новартіс» (Швейцарія). Кальцитонін – гормон, що секретується переважно парафолікулярними С-клітинами щитовидної залози. Основна функція кальцитоніну в організму полягає в підтриманні гомеостазу кальцію і захисті скелета під час росту, вагітності, лактації. Міакальцик характеризується високою біологічною активністю (у 40-50 разів сильніший за кальцитонін людини) і тривалою дією. Не впливає на рівень ендогенного кальцитоніну та інших гормонів. Міакальцик знижує активність остеокластів, контролює функцію остеобластів, розвиток і синтез білкового матриксу кісток, пригнічує розпад колагену. Крім того, взаємодіючи з рецепторами кальцитоніну в центральній нервовій системі і збільшуючи продукцію ендогенних опіатів (β-ендорфіну), виказує швидкий анальгетичний ефект (на 3-5-й день лікування), протизапальний, антигістамінний, антистресорний, гастроінтестинальний.
Міакальцик призначається підшкірно або внутрішньом’язово у добовій дозі 100 МО щоденно або через день. Інтраназально у добовій дозі 200 МО щоденно або через день залежно від відповідної реакції хворого. Тривалість лікування складає щонайменше 3 мес, а за необхідності й більше. Одночасно призначається достатній вміст солей кальцію в дієті або додатково – солі кальцію у вигляді кальций-D3-Нікомед або кальцемін адванс.
Протипоказанням для призначення міакальцику є тяжкі форми гіпертонічної хвороби, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіпертиреоз, гіперпаратиреоз, цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність.
Під нашим спостереженням перебувало 32 пацієнта, що страждали на псоріатичний артрит. При клініко-лабораторному обстеженні у хворих було виявлено підвищення активності лужної фосфатази, зниження кісткової фракції, а також були підвищені параметри, що характеризують запальні прояви сполучної тканини. При проведенні комп’ютерної рентгеностеоденситометрії у цих пацієнтів був визначений остеопенічний синдром різного ступеня тяжкості.
Хворі одержували в комплексній терапії інтраназально міакальцик у дозі 200 ОД щодня 1 раз на день протягом місяця, а також проводилося лікування внутрішньом’язовими ін’єкціями по 100 ОД через день № 15 на курс. Додатково хворі призначали кальцій D3 по таблетці 2 рази на день протягом місяця.
Нами встановлено, що на фоні прийому міакальцику на 8-9-й день лікування відзначалося незначне посилення больового синдрому, більш виражене при парентеральному введенні, однак інтенсивність болю була значно меншої, ніж до початку лікування і не вимагала скасування.
Аналіз біохімічних досліджень у хворих на псоріатичний артрит відзначив достовірне зменшення активності лужної фосфатази і збільшення її кісткової фракції, що відбиває спрямованість змін кісткового моделювання. Зниження активності лужної фосфатази в процесі терапії до нормальних значень може свідчити про нормалізацію мінерального обміну в кістковій тканині у даної групи хворих у результаті використання в терапії кальцитоніну лосося.
При денситометричному дослідженні встановлено, що мінеральна щільність кісткової тканини вірогідно збільшилася. При цьому інтегральний кортикальний індекс збільшився на 1,5 ± 0,1 стандартних відхилень.
Таким чином, результати дослідження показали високу ефективність міакальцику в терапії хворих на псоріатичний артрит. Виявлені антикатаболічний, анальгетичний, протизапальний ефекти препарату. Висока ефективність, зручність у застосування і добра переносимість дозволяють використовувати міакальцик у лікуванні хворих на псоріатичний артрит як при легкому, так і важкому ступенях тяжкості захворювання.
Є перспективи тривалого контролю за кістковим обміном новим препаратом акласта з групи антирезорбтивних препаратів – бісфосфонатів. Акласта, діючою речовиною якої є золедронова кислота, – єдиний бісфосфонат, що застосовується один раз на рік. Вона впливає на остеокласти та інгібує резорбцію кісткової тканини, не виказуючи при цьому негативного впливу на формування, мінералізацію або механічні особливості кісток.
У досягненні позитивної терапевтичної ефективності при лікуванні тяжких форм псоріазу неабияке значення належить виявленню та санації супутньої патології, а також проведенню ад’ювантної терапії.
Зовнішня терапія в лікуванні псоріазу не втратила свого значення і посідає одне з провідних місць у комплексній терапії хворих на псоріатичну хворобу.
Багаторічними дослідженнями Інституту дерматології та венерології АМН України разом з Державним науковим центром лікарських засобів було розроблено алгоритм зовнішнього лікування з використанням низки спеціально розроблених зовнішніх засобів кератолітичної, кератопластичної, протизапальної дії, а саме крем бетаметазон, мазь тримістин, бетасалік, преднікарб та крем карбодерм 10% [3].
До цих алгоритмів доцільно додати препарати, що запропоновані останнім часом, зокрема трансдермальні нестероїдні селективно-клітинні інгібітори цитокінів, імуномодулятори, що не містять кортикостероїди. Це такі препарати як мазь такролімус (протопік) і крем елідел (пімекролімус). Крім того, для лікування псоріатичної висипки «проблемних» локалізацій (обличчя, шия, складки тощо) використовуються нефторовані топічні стероїди (мометазону фуроат) та у випадках резистентної висипки з вираженим лущенням – комбінований топічний стероїд, що містить кератолітичний засіб (елоком С).
Для тривалого контролю псоріазу призначаються препарати, що регулюють множення кератиноцитів (препарати кальципотриолу).
Тільки комплексне лікування хворих з урахуванням різних патогенетичних ланок дозволяє досягти достатньої терапевтичної ефективності і тим самим допомогти цій надзвичайно тяжкій категорії хворих.

Список літератури - в редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология