Розділи: Рекомендації |

Нові можливості лікування та профілактики патологічних станів жіночих геніталій, асоційованих з вірусом папіломи людини

Закінчення. Початок у номері 8 (27)/2009

І.І. Хаща, д.м.н., професор кафедри акушерства і гінекології медичного факультету,Ю.В. Андрашко, д.м.н., професор, завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом ВІЛ-інфекції, патоморфології та фтизіатрії медичного факультету Ужгородський національний університет

Chascha_Andrashko_8_27.jpgCIN і РШМ
• CIN І – незначна дисплазія з койлоцитозом, дискератозом або без них;
• CIN ІІ – помірна дисплазія з койлоцитозом, дискератозом або без них;
• CIN ІІІ – тяжка дисплазія або карцинома in situ з койлоцитозом, дискератозом або без них;
• мікроінвазивна плоскоклітинна та залозиста карцинома.
З 1953 р. для зазначення проліферативних процесів в епітелії застосовують термін «дисплазія», запропонований J. Reagan. У 1972 р. він був затверджений ВООЗ. У 1975 р. у загальний вжиток увійшла абревіатура «CIN» (Cervical Intraepithelial Neoplasia – цервікальна інтраепітеліальна неоплазія).
Згідно з визначенням М.А. Краєвського (1974), дисплазія – це патологічний процес, при якому спостерігають порушення диференціювання клітин епітелію внаслідок проліферації камбіальних елементів з розвитком їхньої атипії, втратою полярності та порушенням гістоструктури.

При дисплазії не відбувається інвазії базальної мембрани, тому існує можливість зворотного розвитку процесу.


За визначенням М.І. Кондрикова (1999), дисплазія – це патологічний процес, при якому відбувається порушення диференціювання клітин епітелію з їхньою проліферацією, розвитком атипії, втратою полярності, порушенням стуктурних особливостей епітеліального пласту зі збереженням базальної мембрани та можливістю інволюції.
Диспластичні зміни виникають як у багатошаровому плоскому епітелії вагінальної частини шийки матки, так і в ділянках плоскоклітинної метаплазії. Спочатку в ділянках метаплазії спостерігають зміни в місці переходу плоского епітелію в циліндричний (в ділянці трансформації), згодом вони поширюються на вагінальну частину і/або в цервікальний канал. Дисплазія може розвиватися одночасно в кількох ділянках, при цьому зміни можуть бути різного ступеня вираженості.

У більшості випадків CIN І регресує самостійно, тоді як 25% цих утворень прогресують, 10% – перетворюються в карциному in situ і лише 1% CIN І переходить
в інвазивний рак (Роговская С.И., 2005).

Морфологічні особливості ПВІ геніталій
І клінічно і стуктурно ПВІ геніталій – це поліморфна багатовогнищева патологія шкіри та слизових оболонок нижнього відділу генітального тракту, виявлення якої в низці випадків зумовлює труднощі навіть для морфолога.
Відомо, що найбільш специфічними клітинами для ПВІ є койлоцити, які утворюються в тканинах унаслідок цитопатичного ефекту ВПЛ. Це клітини багатошарового плоского епітелію проміжного типу зі збільшеними різною мірою ядрами, нерівною складчатою мембраною і гіперхроматозом. Цитоплазма зберігається лише в периферійних відділах клітини з характерною навколоядерною ділянкою просвітління завдяки дегенеративним змінам і некрозу зруйнованих цитоплазматичних органел. До її складу входить одна або кілька порожнин.
Другою за специфічністю клітиною при ПВІ вважають дискератоцит – дрібну клітину багатошарового плоского епітелію з пікнотичними ядрами різної форми та розміру й інтенсивною еозинофільною цитоплазмою. Такі клітини розміщуються комплексами в поверхневих шарах епітелію.
ЕК під час гістологічного дослідження – пухлиноподібне утворення деревоподібної форми, поверхня якого вкрита багатошаровим епітелієм з вираженими папіломатозом, акантозом і паракератозом. Інколи, особливо в пізніх стадіях хвороби, виявляють гіперкератоз, який мікроскопічно характеризується наявністю в епітелії зернистого шару, вкритого роговою ацидофільною речовиною. Практично завжди в гістологічних зрізах визначають койлоцити або дискератоцити.
Гістологічно типова плоска кондилома – це ділянка вагінальної частини шийки матки, вкрита багатошаровим плоским або метапластичним епітелієм, з пара-, дискератозом і зануренням деяких ділянок в підепідермальну сполучну тканину (акантоз). Своєю чергою, сполучнотканинні сосочки з центрально розміщеними капілярами пронизують товщу епітелію, періодично доходячи майже до поверхні епітеліального шару (саме ці взаємні проростання і створюють кольпоскопічну картину «мозаїка та пунктація»). При цьому в проміжному шарі епітелію виявляють скопичення одно- і двоядерних клітин з койлоцитозом.

Гістологічна картина CIN залежить від ступеня тяжкості ураження. При CIN І недиференційо­вані (атипові) клітини займають близько третини товщини CIN багатошарового плоского епітелію, починаючи з базальної мембрани. Цитологічна діагностика CIN І утруднена, оскільки зміни відбуваються лише в глибоких шарах, тому атипові клітини не завжди потрапляють у мазок. Крім того, подібні зміни клітин спостерігають при запальних, репаративних, дистрофічних та інших процесах на шийці матки, зокрема при гіпоестрогенних станах у жінок.
При CIN ІІ атипові клітини займають нижні дві третини епітелію, при CIN ІІІ майже весь він представлений недиференційованими клітинами з гіперхромними атиповими ядрами та поліморфізмом клітинних елементів. Нерідко в зміненому епітелії спо­стерігають мітози, в тому числі патологічні.

Потрібно зазначити, що при CIN можливі два варіанти койлоцитозу. В одних спостереженнях на одній ділянці ураження одночасно виявляють ознаки плоскої кондиломи та дисплазії, в інших – плоску кондилому зазначають у ділянках епітелію, який прилягає до вогнища CIN.

Нині немає сумнівів щодо наявності прямого зв’язку між виявленням високоонкогенних типів ВПЛ у тканинах шийки матки і ступенем тяжкості CIN.

Таким чином, виявлення ДНК ВПЛ при CIN і РШМ, койлоцитів, специфічних для цитопатичної дії ВПЛ, у більшості зразків дає змогу віднести цей патологічний стан до ВПЛ-асоційованих захворювань.
Гістологічне дослідження при кондиломатозному цервіциті та вагініті характеризується структурою багатошарового плоского епітелію з дрібними гострокінцевими виростами і наявністю койлоцитів. При цьому в більшості спостережень виявляють ВПЛ низькоонкогенних або некласифікованих серотипів.

Варто ще раз наголосити: ПВІ шийки матки у 64,2% хворих поєднується з хронічним екзоцервіцитом, що утруднює диференційну діагностику змін епітелію, зумовлених і не зумовлених вірусом.

Стан імунітету при ПВІ геніталій
Імунна система організму поряд із зовнішніми чинниками має великий вплив на перебіг папіломавірус-асоційованих захворювань. Так, наприклад, доведено залежність характеру перебігу вірусної інфекції від системи головного комплексу гістосумісності, до якої належать антигени HLA. Також встановлено, що захворюваність CIN і ПВІ в 2-4 рази вище у ВІЛ-позитивних жінок, ніж у ВІЛ-негативних, а захворюваність CIN і генітальними бородавками у жінок на тлі імуносупресії після трансплантації нирки збільшується в 16 разів.

Клітинний імунітет і ПВІ
Важливого значення надають клітинній ланці імунітету, особливо Т-лімфоцитам, оскільки ці клітини в комплексі з макрофагами реалізують морфогенетичну функцію та передають регенераційну інформацію в разі ушкодження. С.І. Роговська і співавт. (2005) встановили, що рівень CD4+, CD8+, CD16+, CD19+-Т-лімфоцитів у пацієнток з різними типами ВПЛ відрізняються від норми, а співвідношення CD4+/CD8+ (імунорегуляторний індекс) лімфоцитів знижується, що зумовлює несприятливий перебіг інфекції.
За даними літератури, співвідношення субпопуляцій CD4+ і CD8+-лімфоцитів, які інфільтрують епітелій, знижено в інфікованих ВПЛ зразках СIN пізніх стадій. При цьому мінімальне зниження відзначено у пацієнтів, у яких захворювання в подальшому регресувало, а максимальне – в осіб з його прогресуванням.

Роль цитокінів у генезі ПВІ

Одним із найефективніших неспецифічних чинників противірусного захисту організму є ітерферони, які виділяють в окрему групу цитокінів. Інтерферони – це білки гетерогенного класу, що їх продукують ядровмісні клітини людського організму у відповідь на дію різних агентів (індукторів). Інтерферони здатні пригнічувати репродукцію великої кількості мікроорганізмів. Система інтерферонів виконує такі важливі функції, як захист організму від проникнення чужої генетичної інформації та підтримання гомеостазу.
Інтерферони також є активними імуномодуляторами і можуть справляти на клітинну та гуморальну ланку імунної системи як стимулювальний, так і інгібуючий ефект залежно від типу, дози та тривалості дії на організм. Це є підставою до застосування інтерферонів у лікуванні ПВІ.
Найзначніші зміни в інтерфероновому статусі спричинюють високоонкогенні 16 і 18 типи ВПЛ (у 91,1% пацієнток). Спостерігають значне зниження здатності клітин крові відповідати продукцією інтерферону у відповідь на дію індукторів, що свідчить про наявність тривалого періоду гіпореактивності – характерної риси тяжкого хронічного запального процесу у більшості обстежених пацієнток.

Локальний імунітет і локальна імунотерапія
Оскільки ВПЛ уражує епітеліальні покриви, велике значення при ПВІ має стан системи місцевого захисту органів репродуктивної системи. Слизові оболонки, які є механічним і функціональним бар’єром, відіграють роль імунного фільтра, в якому можна виділити гуморальні (лізоцим, імуноглобуліни, інтерлейкіни, інтерферони) та клітинні (Т- і В-лімфоцити, макрофаги, клітини Лангерганса) компоненти.

У хворих з ПВІ відзначають зниження кількості клітин Лангерганса та імунної відповіді цервікальних лімфоцитів. Зниженими також є функціональна активність натуральних кілерів (NK) і рівень основних сироваткових імуноглобулінів. І.Б. Манухин, Г.Н. Мінкіна (2001, 2002) встановили, що в разі передракової патології шийки матки гуморальна ланка імунної системи у більшості хворих була змінена локально, в цервікальному каналі. Так, було виявлено зниження концентрації IgA, IgG і появу IgM в цервікальному слизу, у здорових жінок подібних змін не було.

С.І. Роговська (2005) проводила вагінальну імунотерапію комплексним препаратом Віферон і оцінювала його клінічну ефективність, а також вміст прозапального цитокіна – фактора некрозу пухлин (ФНП) і протизапального цитокіна – інтерлейкіна 10 (ІЛ-10) в цервікальному слизу. Виражені клінічні прояви ПВІ супроводжувалися достовірним підвищенням рівня локальної продукції ФНП та зниженням кількості ІЛ-10 в слизу шийки матки хворих порівняно із здоровими. Спостереження за пацієнтками протягом 3 міс показало, що після терапії Віфероном на тлі нормалізації клінічної картини відбувалася нормалізація значень ФНП і ІЛ-10.

Роль апоптозу в розвитку ПВІ і РШМ
Апоптоз, або програмована загибель клітин, є універсальним фізіологічним процесом, що підтримує гомеостаз. Завдяки апоптозу відбувається видалення клітин, які зазнали неопластичної трансформації чи мають генетичні або інші порушення, що здатні спричинити рак. Тому інгібування апоптозу при певних патологічних станах стає причиною бурхливої проліферації анапластичних клітин. У разі прогресування CIN рівень апоптозу в тканинах шийки матки знижується, що дає змогу розглядати його як прогностичну ознаку неоплазії та один зі шляхів її регресії. Нині у світі триває активна розробка засобів впливу на апоптоз і, відповідно, управління неопластичним процесом.

Таким чином, загально визнано, що клінічні проя­ви ПВІ залежать не лише від типу ВПЛ, а і стану імунної системи хворої. ПВІ маніфестує на тлі змін імунітету як на локальному, так і на системному рівні. Це зумовлює доцільність оцінювання стану імунітету під час обстеження хворих і його корекції на всіх рівнях.

Діагностика ПВІ
Контингент для обстеження на ПВІ
Обстеженню підлягають:
• сексуально активні жінки, які рано розпочали статеве життя і мають велику кількість статевих партнерів;
• жінки зі скаргами на білі та свербіж;
• пацієнтки з виявленими факторами ризику ПВІ;
• пацієнтки з будь-якими утвореннями на шийці матки;
• пацієнтки з кондиломоподібними утвореннями на зовнішніх статевих органах.
Основні методи діагностики ПВІ:
• клініко-візуальний;
• кольпоскопія;
• ПЛР або молекулярна діагностика;
• цитологічна діагностика (Пап-тест, Бетесда-тест);
• гістологічне дослідження біоптату зміненої тканини.
Клініко-візуальний метод – провідний метод діагностики ПВІ геніталій. Його проведення (завжди під час первинного огляду) передбачає рутинний огляд вульви, піхви, шийки матки, промежини. Якщо немає можливості виконати кольпоскопію, проводять тест з 3-5% розчином оцтової кислоти. Атипово змінений епітелій визначають під час огляду як ацетобілу пляму після оброблення 3-5% розчином оцтової кислоти або йоднегативну пляму – розчином Люголя. Це є підставою до спрямування пацієнтки на кольпоскопію. Якщо візуальних ознак патологічних змін немає, можна обмежитися цитологічним мазком, ПЛР, якщо їхні результати негативні – рекомендують спостереження (подальший огляд через 1 рік).
Кольпоскопія – високоінформативний метод огляду шийки матки за допомогою системи лінз та освітлення, що завдяки 10-20-разовому збільшенню дає змогу виявити дрібні патологічні зміни (проста кольпоскопія). Найбільш клінічно важливим є метод розширеної кольпоскопії, який передбачає проведення кількох варіантів епітеліальних тестів для оцінювання реакції тканин на їхнє оброблення різними медикаментозними засобами. Нормальна картина – багатошаровий плоский (вагінальна частина шийки матки) і циліндричний епітелій (цервікальний канал), ділянка трансформації. Атипова (аномальна) картина – ацетобілий епітелій, мозаїка, пунктація, атипові судини. Детальне описання зазначених елементів можна знайти в посібниках з кольпоскопії.
Під час кольпоскопії потрібно оцінювати:
• ділянку стикання епітелію різних типів. Стик циліндричного та багатошарового плоского епітелію в жінок репродуктивного віку міститься в ділянці зовнішнього зіву, в молодих жінок – на екзоцервіксі, у пацієнток літнього віку – всередині цервікального каналу. При патологічних процесах характер стику змінюється;
• плоскоклітинну метаплазію – нормальний фізіологічний процес, за якого циліндричний епітелій перекривається багатошаровим плоским. Така метаплазія може призводити до різних патологічних станів, зокрема до атипії. Метапластичний епітелій різного ступеня зрілості є основним морфологічним субстратом для ділянки трансформації. Він дуже чутливий до різних чинників, особливо до ВПЛ, тому в 90% випадків саме в цій ділянці, особливо за наявності незрілого епітелію, розвивається цервікальна неоплазія. Повністю зрілий метапластичний епітелій практично не відрізняється від оригінального (природного) багатошарового плоского;
• відкриті залози. У цервікальному каналі в циліндричному епітелії справжніх залоз немає, є лише щілини та крипти-псевдозалози. Клітини, що їх вистеляють, продукують слиз. При метаплазії псевдозалози перекриваються, деякі протягом певного часу залишаються відкритими. Під час кольпоскопії псевдозалози мають вигляд ходів у вигляді точки з чіткими контурами овальних отворів;
• закриті залози (наботові кісти). Коли при метаплазії зовнішній хід псевдозалози закривається, всередині накопичується секрет. З часом він розтягує залозу, спричинює розширення судин і перифокальне запалення – виникають наботові кісти, вміст яких може бути слизистим, гнійним, кров’янистим.

Епітеліальні тести
Проба з 3-5% розчином оцтової кислоти
Оцтова кислота видаляє поверхневий слиз і робить вираженішими атипові ділянки на поверхні епітелію. Внаслідок тимчасової коагуляції білків і міжклітинної дегідратації відбувається набухання клітин, скорочення підепітеліальних судин, анемізація тканин, зміна кольору. Ця проба є найважливішою в розширеній кольпоскопії, оскільки дає максимум інформації про стан епітелію. Проба дає змогу чітко диференціювати плоский епітелій від циліндричного, виявити метапластичний або атиповий. Ефект побіління епітелію триває 1-5 хв.
Проба з розчином Люголя (проба Шіллера)
Класичний розчин Люголя містить 1 г йоду, 2-4 г калію йодиду, 300 г дистильованої води. Під дією розчину забарвлюються клітини поверхневого шару, багаті на глікоген, який з’єднується з йодом, унаслідок чого утворюється темно-коричневий колір. Змінена тканина забарвлюється розчином Люголя по-різному, залежно від виду ураження та ступеня кератинізації клітин.
Нормальна кольпоскопічна картина:
багатошаровий плоский епітелій (під час оброблення оцтовою кислотою дещо блідне, розчином Люголя – рівномірно забарвлюється в темно-коричневий колір);
циліндричний епітелій (чіткіше визначається після оброблення оцтом у вигляді сосочкової поверхні, розчином Люголя практично не забарвлюється). Наявність циліндричного епітелію на вагінальній частині шийки матки, що має назву «ектопія», у молодих жінок розцінюють як варіант норми, що не потребує деструктивного методу лікування. Нормальна зона трансформації виникає в ділянці перекриття циліндричного епітелію багатошаровим. Характеризується наявністю метапластичного епітелію, відкритих і закритих залоз (наботових кіст), ділянок циліндричного епітелію, судинного малюнка, нечіткими контурами. Ознаки ПВІ виявляють зазвичай у ділянці трансформації.
Ознаками атипової кольпоскопічної картини є:
• зроговілі залози – коли навколо вивідних проток залоз формується обідок зроговіння;
• атипові судини – короткі, у вигляді незрозумілих утворень (шпильки, штопор, кома та ін.) різної товщини, з різкою градацією, не зникають після оброблення розчином оцтової кислоти;
• ацетобілий (оцтовобілий) епітелій – під час проведення проби з оцтовою кислотою певні ділянки епітелію стають білими, що свідчить про дисплазію. З таких ділянок потрібно брати матеріал для біопсії;
• йоднегативний епітелій – при пробі Шіллера виявляють клітини, що не містять глікоген. Йоднегативний епітелій зазвичай є кератинізованим;
• пунктація (папілярна ділянка дисплазії) – проявляється при кольпоскопії багаточисленними червонуватими крапками на певній ділянці епітелію, що є судинними петлями, які доходять до його поверхні. Рельєфні, грубі, крупні точки, які з’являються після оброблення розчином оцтової кислоти, свідчать про тяжкий ступінь ураження;
• мозаїка (поля дисплазії) – до оброблення оцтовою кислотою має неспецифічний вигляд. Під час розширеної кольпоскопії виявляється як мережа (сітка) блідих червоних ліній. Груба мозаїка має ділянки різних розмірів і форми, вираженіші борозди, що піднімаються над прилеглим епітелієм, інтенсивно червоні;
• атипова ділянка трансформації – передбачає наявність типової ділянки трансформації як основного компоненту і таких ознак, як атипові судини, зроговілі залози, ацетобілий епітелій, пунктація, мозаїка, йоднегативна ділянка, що свідчать про атипові зміни епітелію.
Також можна виявити змішані утворення, деякі з них важко розпізнати. Розрізняють плоскоклітинну папілому, лейкоплакію, запалення, атрофію, справжню ерозію, ендометріоз, поліпи шийки матки. Всі ці патологічні утворення описано у посібниках з кольпоскопії.
За потреби можна застосувати пробу Хробака (проба із зондом) – тестування тканин шийки матки за допомогою зонда. За злоякісного процесу зонд легко проникає в тканини.
У разі підозри на ПВІ Г. Бауер (2004) після оброблення 5% розчином оцтової кислоти вважає кольпоскопічними критеріями наявність ацетобілого епітелію різного ступеня вираженості. При цьому межа з нормальним плоским епітелієм чітка, має форму зубця, півострова, бухти, можливі ніжна мозаїка, блідні крапки, лейкоплакія, можуть з’являтися атипові судини. У разі оброблення розчином Люголя атиповий кондиломатозний епітелій дає негативну реакцію на йод. Інші критерії такі самі, як у разі оброблення оцтом.
Молекулярно-біологічні методи діагностики ПВІ спрямовані на виявлення найдрібніших частинок ДНК ВПЛ у матеріалі з шийки матки, цервікального каналу, кондилом та ін.
Методи виявлення ВПЛ ґрунтуються на здатності вірусу до гібридизації. Денатурована нагріванням ДНК вірусу стає одноланцюговою, і після додавання спеціально підготовлених ДНК і РНК останні здатні комплементарно зв’язуватися і добудовуватися відповідно до нуклеотидної послідовності, що вже легше ідентифікувати.
Розрізняють 3 групи молекулярно-біологічних методів:
• неампліфікаційні, які фіксують наявність ДНК у матеріалі або на фільтрі (Дот-блот, Саузерн-блот, Нозерн-блот);
• ампліфікаційні, за яких за допомогою ферментів ДНК-полімерази і ДНК-лігази отримують велику кількість однакових фрагментів ДНК, які ідентифікують методом гель-електрофорезу;
• ампліфікація сигналу, що передбачає ампліфікацію не ділянки ДНК, а хемілюмінісцентного сигналу від молекули зонда, який зв’язався з фрагментом генома вірусу.
Нині для виявлення ВПЛ активно використовують Digene-тест, який дає змогу визначити 14 типів ПВІ та диференціювати їх на низько- і високоонкогенні типи.

Для правильного трактування результатів діагностики можна спростити оцінювання: ВПЛ типів 6, 11, 42-44 потрібно вважати низькоонкогенними, а ВПЛ 16 і 18 типів – найбільш високоонкогенними. Інші типи вірусів можна приймати за потенційно онкогенні, і вести таких пацієнток як за наявності високоонкогенних типів.

Цитологічний метод діагностики ПВІ проводять за допомогою спеціальних цервікальних щіток. Матеріал забирають з цервікального каналу, вагінальної частини шийки матки, піхви, вульви та наносять на предметне скло. Мазок потрібно фіксувати для запобігання висиханню клітин, яке призводить до їхньої деформації та неправильного трактування аналізу (суміш Никифорова – спирт і ефір у рівному співвідношенні). Класичним методом забарвлення є Пап-тест.
Під час оцінювання результатів цитологічного дослідження використовують класифікацію Папаніколау:
1-й клас – нормальні клітини;
2-й клас – епітеліальні клітини з незначними морфологічними змінами: невелике збільшення ядра і поява клітин метаплазованого епітелію;
3-й клас – клітини з вираженішими змінами (дискаріоз);
4-й клас – атипові клітини, підозрілі щодо злоякісності;
5-й клас – клітини, що їх розцінюють як позитивні щодо раку.

Найспецифічнішою ознакою ПВІ є койлоцитоз. Вважають, що койлоцити – це мертві або майже мертві клітини, характерні для продуктивної фази життєдіяльності ВПЛ, які не малігнізуються.

Нині також застосовують класифікацію Бетесда, яку було запропоновано вже після кращого розуміння ролі ПВІ в генезі РШМ. Розрізняють 3 категорії мазків:
• норма;
• невизначені мазки (незрозумілі) ASCUS;
• внутрішньоепітеліальне ураження (передракове) низького (LSIL) і високого (HSIL) ступенів.

Гістологічний метод діагностики ПВІ
Матеріал отримують за допомогою біопсії, яку проводять за певними показаннями.

Практикою доведено, що краще провести додаткову біопсію з гістологічним дослідженням, ніж виконати її пізно.

Правила виконання біопсії:
• матеріал беруть із найбільш зміненої ділянки під контролем кольпоскопа;
• ділянка тканини для дослідження має включати поверхневий епітелій, строму, візуально здорову тканину;
• матеріал має бути максимально збереженим для правильної інтерпретації (без слідів опіків);
• матеріал має бути фіксований.
У разі поширення процесу в цервікальний канал потрібно виконати його вишкрібання.
Для отримання матеріалу використовують конхотом (біопсійні шипці), скальпель, радіоніж. Перевагу над іншими методами має радіохвильова хірургія. Високочастотна радіохвиля дає змогу проводити забір матеріалу з одночасною коагуляцією судин. Це особливо важливо для запобігання кровотечі (наприклад з кондилом), а також опіку тканин, одже сприяє збереженню матеріалу для аналізу. Завдяки дії струму високої частоти відбувається «випарювання» клітини без ушкодження сусідніх, при цьому тканини роз’єднуються без кровотечі, немає ексудації, інфільтрації, подальших рубцевих змін шийки матки.
Комплексне застосування різних методів діагностики знижує імовірність хибнопозитивних і хибнонегативних результатів одного методу діагностики і має бути використано залежно від ситуації, можливостей лікаря та пацієнтки.

У широкомасштабних скринінгових програмах як першочерговий метод використовують Пап-тест (цитологічний метод), для індивідуального обстеження – огляд, кольпоскопію, цитологію, ПЛР з подальшим вирішенням питання про доцільність біопсії для гістологічного дослідження.

Тактика ведення жінок з різними формами ПВІ
Дотепер не існує специфічних препаратів проти ВПЛ. Протягом останнього століття тактику ведення жінок з різними проявами ПВІ неодноразово переглядали відповідно до наявних на певний відрізок часу знань і розумінь етіопатогенезу РШМ. Відійшли в минуле гістеректомії для запобігання розвитку РШМ у жінок старшого віку з мінімальними проявами патології шийки матки. Майже не застосовують для лікування фонових станів шийки матки у молодих жінок, особливо до пологів, діатермокоагуляцію та конізацію, які спричинювали багато ускладнень. Враховуючи можливість самостійної елімінації ВПЛ і пов’язаних із ним патологічних станів шийки матки, часто вдаються до тактики спостереження. Однак висока ймовірність переходу доброякісних ВПЛ-індукованих станів у CIN і РШМ змушує шукати способи лікування та профілактики, які б дали змогу знизити захворюваність на зазначену інфекцію та її поширеність.

Сучасні можливості лікування ПВІ
У сучасних умовах застосовують різні методи лікування ПВІ:
• деструкцію екзофітних утворень і атипово зміненого епітелію (включає електро-, кріо-, лазеро-, радіо- і хіміокоагуляцію, ефективність яких становить 45-97%, частота рецидивів – 15-50%);
• призначення цитотоксичних препаратів (найчастіше застосовують подофілотоксин, іноді блеоміцин, тіоТЕФ, 5-фторурацил. Ці засоби не завжди ефективні, зумовлюють багато побічних реакцій, протипоказані під час вагітності);
• призначення імунокоригувальних засобів (інтерферон-α і -β, індуктори інтерферону, синтетичні імуномодулятори системні (циклоферон, ізопринозин, ридостин, імуномакс) та місцеві (іміквімод, віферон). Ізопринозин – сучасний синтетичний імунотропний препарат, активною речовиною якого є інозиплекс (inosine pranobex, methisoprinol). Ізопринозин справляє як імуномодулюючу, так і підтверджену in vivo і in vitro противірусну дію. Імуномодулюючий ефект препарату зумовлений його здатністю підсилювати проліферацію та стимулювання функцій Т-лімфоцитів: Т-хелперів, NK-клітин, а також збільшення продукції інтерлейкінів і нормалізацію продукції інтерферонів. Ізопринозин стимулює біохімічні процеси в макрофагах, посилює хемотаксичну та фагоцитарну активність моноцитів, макрофагів і поліморфноядерних клітин. Противірусна дія препарату зумовлена пригніченням реплікації ДНК і РНК вірусів завдяки зв’язуванню з рибосомою клітини та зміненню її стереохімічної будови.
Така комплексна дія препарату пояснює його успішне застосування при різних інфекційних захворюваннях, зокрема тих, які погано піддаються лікуванню. Так, у літературі є відомості про ефективність ізопринозину в лікуванні гострокінцевих кондилом, генітального герпесу, ПВІ шийки матки CIN і навіть РШМ як препарату вибору на другому, післяінвазивному, етапі лікування зазначеної патології, оскільки персистенція вірусу є ключовим чинником виникнення рецидиву захворювання. Добра переносимість ізопринозину, мінімум побічних ефектів, можливість підбору індивідуального дозування та використання в комбінації з іншими імунотропними препаратами уможливлюють його тривале застосування в будь-якому віці.
Імуноглобуліни як монопрепарати для лікування ПВІ малоефективні, їх часто призначають необґрунтовано, без попереднього відповідного обстеження);
• фотодинамічну терапію (передбачає нанесення на змінену ділянку тканини фотосенсибілізувальних засобів, які під дією певного спектра світла зумовлюють викид активних форм кисню, що руйнує патологічне утворення);
• призначення препаратів, які діють на реплікацію, транскрипцію і трансформацію ДНК ВПЛ (індол, цидофовір, які зменшують проліферативну активність клітин у естрогензалежних пухлинах);
• терапевтичну вакцинацію (нині проводять клінічні випробування відповідних препаратів);
• призначення неспецифічних засобів (антиоксидантів, вітамінів, адаптогенів, ретиноїдів, десенсибілізувальних, фізіотерапевтичних засобів).

Загальні підходи до ведення жінок з ПВІ геніталій
У разі виявлення типових гострокінцевих кондилом застосовують хімічну коагуляцію (препарати солкодерм, кондилін, 5-фторурацил, солкогін, колломак, трихлороцтова кислота), імунопрепарати для локального (імунофан, генферон, циклоферон, гепон, віферон) і системного використання (лікопід, імунофан, ізопринозин, солкотриховак, циклоферон, імуномакс, протефлазид), а також деструктивні (електрокоагуляція, електроконізація, кріотерапія, лазерна терапія, електрорадіохвильова терапія та ін.) методи.
У жінок із CIN І тактика залежить від величини ураження шийки матки, супутніх захворювань і мотивації самої жінки. Вона може бути вичікувальною за умови невеликих ділянок ураження, бажання та можливостей пацієнтки регулярно відвідувати лікаря для контролю. У разі великої площі ураження або відсутності умов для спостереження застосовують деструктивні методи лікування (принцип «бачиш – лікуй»). За підтвердженої гістологічно CIN ІІ або ІІІ проводять хірургічне лікування. При CIN ефективною є комбінація деструкції з додатковою противірусною й імуномодулювальною терапією.
За латентної форми ПВІ можливе диспансерне спостереження, оскільки приблизно у 50% інфікованих ВПЛ протягом 2 років відбувається елімінація вірусу.
При субклінічних формах ПВІ у молодих жінок з невеликою площею ураження шийки матки за можливості спостереження рекомендують диспансерне спостереження.
Запропоновано комплексні сучасні методики лікування у вигляді локальної деструкції уражених ділянок і застосування локальних і системних імунопрепаратів (наприклад віферон по 1 млн ОД 2 рази на добу вагінально в поєднанні з індукторами інтерферону ларифаном або ридостином внутрішньом’язово по 1 дозі через 2-3 дні, на курс – 5 ін’єкцій, за 7-10 днів до деструкції вогнищ радіохірургічним методом).

У жінок носійство будь-яких типів ВПЛ без клінічних і субклінічних проявів не є протипоказанням до вагітності.

За наявності гострокінцевих кондилом у вагітної дотримуються активної тактики в І триместрі. Застосовують найбільш щадні методи: кріотерапію, оброблення солкодермом, можливим є застосування лазера, радіохірургічних методів. Імунокорекцію при різних формах ПВІ проводять за показаннями препаратами місцевої та системної дії, бажано в ІІ триместрі вагітності.
Переривання вагітності в разі виявлення клінічних і субклінічних форм ПВІ та CIN І і CIN ІІ зазвичай не проводять, натомість, рекомендують протизапальне лікування з корекцією мікроценозу піхви та повторне виконання Пап-тесту. Якщо під час повторного аналізу виявляють CIN І або ІІ, вагітну спостерігають, регулярно проводять кольпоскопію, Пап-тест, лікування супутньої патології. Розродження при дисплазії шийки матки легкого або середнього ступеня тяжкості здійснюють природним шляхом або за акушерськими показаннями кесаревим розтином (операція не запобігає інфікуванню дитини ВПЛ). Якщо встановлено CIN ІІ або CIN ІІІ (обов’язково проводять біопсію) в ранні терміни, жінці пропонують перервати вагітність, але враховують її бажання. Якщо результати дослідження погіршуються або виявляють РШМ, потрібна консультація онколога для вирішення тактики ведення вагітності та пологів. На практиці частіше розродження проводять шляхом кесаревого розтину, оскільки операція дає змогу зменшити ризик кровотечі та лімфогенного метастазування. Зважаючи на невелику кількість досліджень у цьому напрямку, в кожному конкретному випадку тактику визначають індивідуально.
У більшості випадків лікування асоційованих із ВПЛ захворювань шийки матки може бути відкладено на післяпологовий період. Вибір методу лікування здійснюють у термін 6 тиж – 6 міс на підставі результатів повторного кольпоскопічного та морфологічного дослідження.
Тактику лікаря в разі виявлення доброякісних і передракових станів шийки матки детально викладено в «Клінічних протоколах з акушерської та гінекологічної допомоги», затверджених наказом МОЗ України № 676 від 31.12.2004 р.

Порівняльні аспекти деструктивних методів лікування
Хімічна коагуляція
Застосовують препарати солкодерм (для видалення шкірних кондилом) і солковагін (на слизовій оболонці піхви та шийки матки). Зазначені препарати є сумішшю органічних і неорганічних кислот. Вони ефективні для видалення одиничних гострокінцевих кондилом. Те саме можна сказати й про інші хімічні коагулянти: подофілін, кондилін та ін. Суттєвий недолік методу полягає в тому, що його застосування потребує попередньої біопсії, оскільки немає тканини для гістологічного дослідження.
Болючість «+».
Ефективність – лише при одиничних невеликих папіломах.
Ускладнення – можуть утворюватися рубці на шкірі.
У жінок, що не народжували, – застосування допустимо.
Вартість – середня.
Кріодеструкція
Метод полягає в обробленні рідким азотом, «заморожуванні» тканини шийки матки. Переваги методу – неболючість и швидкість. Ефективний при одиничних гострокінцевих кондиломах. При дисплазії шийки матки кріодеструкція не забезпечує достатньої глибини видалення ураженої тканини. Суттєвий недолік – потребує попередньої біопсії, оскільки немає тканини для гістологічного дослідження.
Болючість «–».
Ефективність – тільки при невеликих ділянках ураження та без дисплазії.
Ускладнення – звуження каналу шийки матки.
У жінок, які не народжували, – застосовувати можна.
Вартість – середня.
Електрокоагуляція (ДЕК)
Рутинний метод, до якого зазвичай вдаються у жіночих консультаціях. Болючий метод, тривале загоювання, развиток післякоагуляційного синдрому. Суттєвий недолік – такий самий, як у двох попередніх методів.
Болючість «+++».
Ефективність – середня.
Ускладнення – кровотечі, звуження каналу шийки матки, рубцева деформація, ендометріоз шийки матки.
У жінок, які не народжували, – можлива лише за тяжкої дисплазії та відсутності можливості застосування іншого радикального методу.
Вартість – низька.
Хірургічний лазер
Метод дає змогу знищити ПВІ, зокрема плоскі та зливні кондиломи, під контролем ока вдається видалити всі патологічні ділянки на потрібну глибину. Після його застосування не залишається шрамів і рубців. Суттєвий недолік – такий самий, як у вищенаведених методів.
Болючість «++».
Ефективність – висока, контроль зору.
Ускладнення – кровотечі, можливе звуження каналу шийки матки.
У жінок, які не народжували, – застосовувати можна.
Вартість – висока.
Радіохірургія (радіоніж)
Метод дає змогу лікувати доброякісні, передракові стани та ракові процеси в ранніх стадіях розвитку. За його застосування вдається одночасно видалити патологічну ділянку та коагулювати судини. Оскільки в основі методу – використання високої енергії радіохвиль, які «випарюють» клітину і не порушують цілісність сусідніх клітин, після його застосування немає набряку внаслідок ексудації й інфільтрації, післяопераційних запалення, болю, кровотечі. Виявляє стерилізувальний ефект. Не залишає рубців, тому має високу косметичну ефективність. Метод швидкий, його можна застосовувати амбулаторно. Видалену ділянку тканини зберігають для гістологічного дослідження, через це на сьогодні радіоніж є оптимальним методом лікування ПВІ.
Болючість «+».
Ефективність – висока, дає змогу зберегти матеріал для гістологічного дослідження.
Ускладнення – майже немає.
У жінок, які не народжували, – застосовувати можна.
Вартість – висока.
Скальпель
Метод полягає в конізації шийки матки за допомогою ножа для видалення тяжкої дисплазії. Найменш щадний, однак за надійністю не поступається хірургічному лазеру та радіоножу за значно нижчої вартості. Дає змогу зберегти видалену тканину для гістологічного дослідження.
Болючість «+++».
Ефективність – висока, дає змогу зберегти матеріал для гістології.
Ускладнення – кровотечі, звуження каналу, рубцева деформація, ендометріоз шийки матки.
У жінок, які не народжували, – лише за неможливості застосування хірургічного лазера та радіоножа.
Вартість – низька.

Потрібно пам’ятати, що після видалення патологічних ділянок вірус може залишатися в прилеглих клітинах, і папіломи або інші порушення можуть з’являтися знову. Частота рецидивів після застосування деструктивних методів становить 15-50%. Тому операція – не кардинальне вирішення косметичної проблеми, вона потрібна з медичної точки зору лише при дисплазії шийки матки, спричиненій ВПЛ. Рекомендують проведення корекції гормональних порушень (зазвичай, при абсолютній або відносній гіперестрогенемії потрібно призначення препаратів прогестерону – утрожестан по 100 мг 2 рази на добу або дуфастон по 10 мг 2 рази на добу з 14-го по 26-й день менструального циклу протягом 3-6 міс. Для досягнення додаткового антиестрогенного ефекту гестагени доцільно призначати з 5-го по 25-й день менструального циклу або в безперервному режимі протягом 3 міс).
Таким чином, застосування деструктивних методів лікування патології шийки матки без детального обстеження є неприпустимим. Перед деструкцією шийки матки методами, які не дають змоги отримати матеріал для гістологічного дослідження, доцільним є проведення ретельного обстеження. Варто пам’ятати, що цитологічний і кольпоскопічний методи мають свої обмеження, тому деструктивні методи можна застосовувати лише після взяття матеріалу для біопсії та встановлення точного діагнозу.

Алгоритм ведення жінок, інфікованих ВПЛ
Алгоритм має включати 3 основні етапи:
1-й етап – обстеження:
• виявлення та лікування інших генітальних інфекцій, включаючи СНІД, сифіліс, гепатит, дисбіоз піхви;
• кольпоскопія, цитологія та виявлення ВПЛ у цервікальному каналі з його типуванням;
• біопсія з вогнищ ураження (за показаннями);
• обстеження та лікування (за потреби) статевих партнерів;
• дослідження імунної системи з акцентом на інтерфероновий статус.
2-й етап – визначення тактики (диференційовано залежно від результатів обстеження):
показання до спостереження: латентна форма ПВІ. Періодичне обстеження, що включає кольпоскопію, Пап- і ВПЛ-тест (ПЛР або DIGENE-тест), проводять при персистенції високоонкогенних типів ВПЛ 1 раз на 6 міс, за їхньої відсутності – 1 раз на рік;
показання до лікування: клінічні, субклінічні форми ПВІ, CIN і РШМ. Комплексне лікування проводять з урахуванням характеру та локалізації вогнищ ПВІ, а також стану імунної системи;
3-й етап – спостереження:
• рекомендують використовувати бар’єрні методи контрацепції протягом 1 року після лікування;
• рекомендують проходити періодичне обстеження з кольпоскопією, Пап- і ВПЛ-тестом (ПЛР або DIGENE-тест) 1 раз на 6 міс за персистенції високоонкогенних типів ВПЛ, 1 раз на рік – за їх відсутності. У подальшому частоту обстеження визначають за результатами попередніх.

Профілактика ПВІ геніталій:
• інформування населення про ризик безладного статевого життя, важливість використання бар’єрних методів контрацепції, а також включення в раціон антиоксидантів, вітамінів, харчових добавок;
• дотримання правил інтимної гігієни, що передбачають застосування засобів, які підтримують кисле середовище вульви та піхви для захисту проти різних інфекційних збудників. Мильні засоби сприяють зниженню кислотності вульви та піхви, наслідком чого є підвищення ризику інфікування;
• застосування бар’єрної контрацепції, що посідає провідне місце в профілактиці захворювань, які передаються статевим шляхом (ЗПСШ). Відомості про ефективність застосування презервативів для профілактики вірусних інфекцій, зокрема ПВІ, є суперечливими. Однак у більшості досліджень на цю тему було зроблено висновок, що кондом все-таки зменшує ризик виникнення ЕК і РШМ. Доведено також ефективність застосування сперміцидів для профілактики ПВІ. Доцільно також використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом 12 міс після лікування клінічних проявів ПВІ.
Основні складові профілактики РШМ (ВООЗ, 2004):
• заохочення жінок до участі;
• проведення скринінгу на підставі аналізу високої якості;
• проведення ефективного лікування.

ВПЛ-вакцинація як первинний превентивний захід проти РШМ
Первинні заходи з профілактики РШМ полягають у запобіганні інфікуванню онкогенними типами ВПЛ. Популяризація здорового способу життя, що має державне значення, з інформуванням населення про методи запобігання ЗПСШ, може стати ефективною в профілактиці генітальної ВПЛ-інфекції. Незважаючи на те що ріст кондилом можна контролювати завдяки лікуванню, консультаціям і інформуванню партнера хворої людини, активне виявлення осіб із безсимптомною ВПЛ-інфекцією як захід боротьби з раком нині проводити не рекомендують.
Принцип дії ВПЛ-вакцини
Нині розробляють два основні типи ВПЛ-вакцин:
профілактичні вакцини для запобігання ВПЛ-інфекції і пов’язаних із нею захворювань;
лікувальні вакцини, що їх застосовують для регресу передракових уражень або ремісії РШМ. Останній тип не є первинною превентивною стратегією, оскільки захворювання вже розвинулося.
Вірусоподібні частинки, які не містять ДНК (virus-like particles – VLP) і синтезуються шляхом «самозборки» білків головного капсидного антигену L1, спричинюють потужну гуморальну відповідь, пов’язану з виробленням нейтралізувальних антитіл. Таким чином, VLP є найкращими кандидатними імуногенами для випробовувань вакцини проти ВПЛ. Навіть з використанням електронних мікроскопів VLP неможливо відрізнити від реальних вірусів.
Ключові питання вакцинації проти ВПЛ
Вакцинація проти ВПЛ може мати найбільше значення в країнах, що розвиваються, на які щороку припадає 80% світових показників захворюваності РШМ і де цитологічні дослідження часто є неефективними. Тривалий захист від ВПЛ 16 типу сприяє запобіганню половини всіх випадків РШМ. На думку вчених, майбутні вакцини мають включати, як мінімум, високоризиковані типи ВПЛ-інфекції, які найчастіше виділяють. Однак дотепер триває обговорення питання про кількість типів ВПЛ, які включені у склад вакцини як імуногени (Франко Е.Л., Харпер Д.М., 2007).
Важливо досягнути координації стратегії та розвитку схем співіснування первинних (вакцинація) і вторинних (обстеження-скринінг) заходів у межах боротьби з раком. Традиційний підхід, орієнтований на виявлення цитологічних ознак атипових змін клітин, трансформується в такий, за якого основний профілактичний акцент роблять на виявленні та блокуванні ВПЛ-інфекції, що передається статевим шляхом, тобто профілактичні заходи здійснюють не лише щодо жінки, а і її сім’ї та партнерів.
Нині в Україні можливим стало застосування препарату Церварикс (компанія GlaxoSmithKline) – вакцини проти ВПЛ 16 і 18 типів. Її можна застосовувати у дівчат, старших 12 років, і жінок для профілактики передракових уражень та РШМ, спричинених 16 і 18 типами ВПЛ. Реєстрація вакцини в Україні відбулася практично одночасно з отриманням дозволу Європейської комісії на її продаж в усіх 27 країнах – членах ЄС.
У дослідженнях ефективності вакцини Церварикс встановлено 100% захист від передракових уражень шийки матки (CIN ІІ+), спричинених ВПЛ 16 і 18 типу, протягом 5,5 років (Paavonen J. et al., 2007; Munoz N. et al., 2004). Тривалість такого захисту дуже важлива, оскільки жінки можуть інфікуватися протягом усього життя. Також встановлено добру переносимість вакцини, високий ступінь імуногенності в широкому віковому діапазоні й інтенсивну стимуляцію вироблення антитіл у жінок від 10 до 55 років (Rombo L., Dubin G., 2007; Schwarz T. et al., 2007).
Спосіб застосування та дозування
Первинний курс щеплення передбачає застосування трьох доз. Рекомендованою схемою вакцинування є 0-й, 1-й, 6-й міс. За потреби внесення змін у схему другу дозу може бути призначено в проміжку від 1 до 2,5 міс після введення першої дози.

Інформація для жінок
В основних міжнародних посібниках рекомендують інформувати жінок про таке:
• найнадійнішим способом запобігти зараженню ВПЛ є утримання від статевих стосунків, що є практично неможливим;
• основний шлях профілактики ВПЛ (для тих, хто має статеві стосунки) полягає в збереженні моногамних тривалих відносин з постійним партнером і цілеспрямовані спроби переконати партнера обмежити свої статеві контакти;
• за відсутності постійного статевого партнера зниження ризику інфікування можливе в разі зменшення їх кількості. Нетрадиційні статеві стосунки також призводять до передачі вірусу;
• регулярне застосування бар’єрних методів контрацепції (хоча переконливих відомостей про те, що вони сприяють профілактиці ВПЛ, немає) запобігає розвитку ЗПСШ, які (передусім – хламідіоз, гонорея, ВПГ 2 типу, ЦМВ) спричинюють порушення мікроценозу піхви та зумовлюють активність ПВІ і обтяжують перебіг захворювання;
• вакцинація, регулярне обстеження у гінеколога, своєчасне виявлення та лікування ЕК, субклінічних форм ПВІ, цервікальних неоплазій сприяє зниженню захворюваності вірусною інфекцією і РШМ.


Література
1. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии – М.: ГЭОТАР-Мед, 2004. – 288 с.
2. Волошина Н.Н. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (диагностика, лечение, профилактика) // Метод. рекомендации. – Запорожье, 2007. – 36 с.
3. Галузева програма «Скринінг патології шийки матки на 2005-2010 роки». – К., 2004.
4. Гойда Н.Г., Жилка Н.Я., Слабкий Г.О., Воробйова Л.І. Організація проведення скринінгу шийки матки в Україні // Метод. рекомендації. – К., 2007. – 22 с.
5. Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. – М.: Мед. книга, 2006. – 76 с.
6. Ермоленко Д.К., Исаков В.А. Опыт применения нового иммуномодулирующего препарата галавит при противорецидивной терапии папилломавирусной инфекции аногенитальной области // Иммунология и аллергология. – 2003. – Т. 4, № 2. – С. 155.
7. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Кутуева Ф.Р., Ермоленко Е.И., Москвин И.И. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции. – СПб. – Великий Новгород, 2007. – 64 с.
8. Каминский В.В. В Украине зарегистрирована вакцина против папилломавируса человека. Новая эра в профилактике рака шейки матки // Здоров’я України. – 2007. – № 22 (179). – С. 36-37.
9. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака. – М.: Димитрейд График Груп, 2004. – 180 с.
10. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин. – М.: МИА, 2002. – 303 с.
11. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. – М.: Аэрограф-медиа, 2001.
12. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. – 141 с.
13. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К., Полано М., Сюрмонд Д. Дерматология: Атлас-справочник. – М.: Практика, 1999. – 1044 с.
14. Франко Э.Л., Харпер Д.М. Вакцинация против вируса папилломы человека: новый подход в борьбе против рака // Здоров’я України. – 2007. – № 19 (176). – С. 20-21.
15. Atlas of Sexually transmitted Diseases, Ed. By Stephen A. Morse et al., Mosby, 2003, pp. 261-278.
16. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J. Clin. Pathol 2002; 55: 244-265.
17. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence world-wide IARS Cancer Base No. 5, version 2.0. Lyon: IARS Press; 2004.
18. Franco E.L., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention, and role of human papillomavirus infection. Can. Med. Assoc. J. 2001; 164: 1017-1025.
19. Franco E.L., Rohan T.E., Villa L.L. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: 506-511.
20. IARS Working Group. Human papillomaviruses. IARS Monographs on the evalution of cancerogenic risk to humans, vol. 64. Lyon: Internacional Agency for Research on Cancer; 1995.
21. Ludiсkе Е., Stalberg А., Vassilokos Р. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infection in sexually active adolescent females. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2001; 14 (4): 171-174.
22. Munoz N., Bocsh F.X., Diaz M. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The internacional perspective Int J Cancer 2004; 111; 278-285.
23. Nanda K., McCrory D.C., Myers E.R., et al. Accuracy of the Papanicolau test in screening for and follow-up of cervical cytologic; abnormalities: a systematic review Ann. Intern. Med. 2000; 132; 810-819.
24. Paavonen J., Jenkins D., Bosch X. et al. Efficacy of a human papillomavirus (HPV)-16/18 L1 virus-like particle (VLP) AS04 vaccine : a phase III randomized, controlled trial in young women. The Lancet 2007; 369: 2161-2170.
25. Pisani P., Parkin D.M., Bray F. Estimates of worldwide mortality from 25 cancers. Int. J. Cancer. 1999; 83: 18-29.
26. Rombo L., Dubin G. Long-term safety and immunogenicity of a cervical cancer candidate vaccine in 10-14-year-old adolescent girls. Presented at the European Society of Paediatric Infectious Diseases (ESPID) annual meeting on 2-5. May 2007.
27. Schwarz T., Dubin G., et al. Human Papillomavirus (HPV) 16/18 L1 AS04 Virus-Like Particle (VLP) Cervical Cancer Vaccine is Immunogenic and Weel-Tolerated 18 Monts After Vaccination in Women up to Age 55 Years. Presented at ASCO Annual Clinical Meeting, 1-5. June 2007.
28. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 1999; 189: 12-19.

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология