Розділи: Погляд фахівця |

Сучасні аспекти діагностики, лікування та профілактики папіломавірусної інфекції у жінок

І.І. Хаща, д.м.н., професор кафедри акушерства та гінекології Ю.В. Андрашко, д.м.н., професор,зав. кафедри шкірних та венеричних хворобУжгородський національний університет
І.І. Хаща Ю.В. АндрашкоАктуальною темою наукових досліджень різного рівня складності залишається шкідливий вплив на здоров’я людини вірусних інфекцій. Нині загальновизнаним є факт вірусного походження раку шийки матки (РШМ). Доведено, що вірус папіломи людини (ВПЛ) призводить до трансформації епітеліальних клітин шийки матки в передраковий стан – дисплазію. Цей процес може відбуватися протягом місяців або й десятиліть і залежить від стану місцевого та загального імунітету. В кожному конкретному випадку «відносини» між збудником та організмом хазяїна складаються індивідуально. У разі недостатності механізмів захисту близько в 30% випадків дисплазія може переходити в РШМ. Зазначена патологія часто уражає жінок репродуктивного віку.
За даними Національного канцер-реєстру (2006), щороку в Україні від РШМ помирають близько 2 500 жінок, з них близько 500 – працездатного віку. Останніми роками в світі та в Україні зокрема спостерігають тенденцію до зростання зазначених показників. З 1997 по 2001 р. в нашій країні збільшилась смертність серед жінок віком 20-24 роки на 70%, 30-34 роки – майже на 30%. За статистичними даними, РШМ нині посідає друге місце за частотою серед онкологічних причин смертності після раку молочної залози.
У той самий час, зазначену патологію відносять до захворювань, яким можна запобігти, а в разі своєчасної діагностики й адекватного лікування ­– досягти одужання пацієнтки.
Папіломавірусна інфекція (ПВІ) є дуже поширеним захворюванням з високою контагіозністю. Нині інфікованість ВПЛ осіб біологічно активного віку становить 20-60% (F. Ludicke еt al., 2001). Вважають, що ПВІ є найпоширенішою серед інфекцій, які передаються статевим шляхом (ІПСШ). Способи зараження цією інфекцією (побутовий, статевий, під час пологів, маніпуляцій) зумовлюють її потенційну небезпечність для кожної людини. При цьому існують певні чинники ризику, що активізують патогенний вплив ПВІ:
• поєднання з ІПСШ і потенціювання їх негативного впливу в разі синергічної дії (так, вважають, що трихомонади «прокладають шлях» до РШМ);
• ранній початок статевого життя;
• шкідливі звички (вживання алкоголю, тютюнокуріння);
• тривале використання оральних контрацептивів (понад 5 років);
• хронічні запальні захворювання органів малого таза;
• різні порушення менструальної функції;
• вагітність.
Важливе значення в розвитку клінічних проявів ПВІ мають порушення клітинної та гуморальної ланок імунної системи. С.І. Роговська та співавт. (2005) зазначили зниження співвідношення CD4+/CD8+‑лімфоцитів (імунорегуляторного індексу) за несприятливого перебігу інфекції. На тлі хронічних запальних процесів розвивається гіпореактивність, яка проявляється значним зниженням здатності клітин крові відповідати продукцією інтерферону на дію індукторів. Порушення місцевого імунітету проявляються зниженням кількості клітин Лангерганса та рівня основних сироваткових імуноглобулінів, пригніченням активності натуральних кілерів. У цервікальному слизу знижується концентрація IgA, IgG і з’являються IgM. У разі прогресування інфекції також відбувається пригнічення рівня апоптозу, що стає причиною бурхливої проліферації анапластичних клітин. Гі­перестрогенні порушення гормонального балансу також сприяють розвитку інфекції.
Існує понад 100 типів ПВІ, що здатні спричинити проліферативні процеси різної локалізації. Нині встановлено 15 таких типів з високим онкогенним ризиком. Найнебезпечнішими серед них вважають 16, 18, 31 і 45 типи.
У разі інфікування вірус проникає в зрілі або незрілі клітини епітелію генітального тракту. Найуразливішою вважають ділянку трансформації – місце переходу багатошарового плоского епітелію шийки матки
в циліндричний.
Інтеграція вірусної ДНК у хромосому інфікованих клітин спричинює високий стійкий синтез вірусного онкобілка Е7. Це забезпечує проліферативну активність пухлинного клону та пригнічення системи імунологічного нагляду (Г.А. Дмитрієв та ін., 2006).
Інші типи ВПЛ відносять до таких, які мають низький онкогенний ризик. Вони уражають шкіру та слизові оболонки, найчастіше у вигляді гострокінцевих і плоских кондилом, бородавок. Рідше виявляють ураження у вигляді плям, гігантські кондиломи Бушке – Левенштайна, бовеноїдний папульоз. Улюбленою ділянкою локалізації є відхідниковогенітальна. Це може стати причиною звернення таких пацієнток не лише до гінекологів, але і до інших спеціалістів, насамперед дерматовенерологів і проктологів. Важливим є проведення диференційної діагностики з контагіозним молюском, широкими та плоскоклітинними кондиломами, псоріатичними бляшками, обмеженим нейродермітом. Відомо, що цитомегаловірус, вірус герпесу 2 типу, трихомонади, Neisseria gonorrhoeae, хламідії посилюють диспластичні процеси на вульві, шийці матки. Тому пацієнтки із різними клінічними проявами, характерними для ІПСШ, потребують підвищеної уваги з боку спеціалістів через ризик ураження шийки матки ВПЛ, насамперед його високоонкогенними типами.
Під час візуального огляду шийки матки зміни в епітелії найчастіше непомітні або неспецифічні. Для їх встановлення після ідентифікації збудника ІПСШ та проведеного лікування потрібно обов’язково виконати цитологічне дослідження. Цей метод оцінки клітинного складу епітелію шийки матки в Україні є скринінговим. Основне завдання цитологічного скринінгу – виявлення на етапі первинного огляду хворих із фоновими та передпухлинними захворюваннями шийки матки. Виконати його вдається не завжди через низьку якість цитологічних досліджень. До 40% цитологічних досліджень мають помилковий характер внаслідок недотримання спеціалістами вимог до технології їх виконання (Н.Н. Волошина, 2007).
Сучасні метааналізи, що охоплюють лише дослідження з виключенням людського чинника, свідчать: середня чутливість цитологічної методики для виявлення дисплазії або інвазивного РШМ становить 51%, а її середня специфічність – 98% (K. Nanda et al., 2000). Основною проблемою проведення цитологічних тестів є висока частота отримання хибнонегативних результатів. Близько в третині випадків це зумовлено помилковою інтерпретацією, в двох третинах – недостатньою кількістю отриманих мазків і низькою якістю їх вивчення (E.L. Franco et al., 2001). Позитивні результати не можуть бути показанням до проведення сліпої біопсії. Через це важливого значення набуває кольпоскопія, проста та розширена, що дає змогу виявити специфічні зміни на шийці матки, характерні для ПВІ.
Під час кольпоскопії папіломатозну пухлину виявляють у вигляді качана цвітної капусти з вузькими або круглими ворсинками. Після оброблення 3 або 5% розчином оцтової кислоти (за Г. Бауером, 2004) атиповий кондиломатозний епітелій стає оцтово-білим, межа нормального плоского епітелію – чіткою, з типовою формою зубця, півострова, бухти. Можливі ніжна мозаїка, бліді точки, лейкоплакія, часто виявляють інші атипові судини. Такі зміни характерні для дисплазії. Перед призначенням лікування потрібно обов’язково виконати біопсію з подальшим гістологічним дослідженням, навіть якщо результати цитологічного дослідження негативні. Біопсію здійснюють конхотомом, скальпелем, діатермоексцизією, радіоножем. Перевагу віддають методу радіохвильової хірургії, оскільки він дає змогу оздоровлювати шийку матки в межах здорових тканин одночасно із відбором матеріалу для гістологічного дослідження без опіків.
Високочастотна радіохвиля завдяки «випарюванню» клітин без ушкодження сусідніх роз’єднує тканини без кровотечі, ексудації й інфільтрації, що дає змогу уникнути рубців на шийці матки. Враховуючи зростання інфікованості ВПЛ серед молоді та можливий розвиток при цьому дисплазій, цей метод є оптимальним для жінок, які ще хочуть народжувати. Крім того, зазначений метод дає змогу максимально зберегти тканини для аналізу.
Неоднозначною може бути відповідь на питання щодо необхідності визначення типу високоонкогенних ВПЛ. Оскільки в 15-28% жінок з наявністю ДНК ВПЛ протягом 2 років розвивається цервікальна дисплазія, а у ВПЛ-інтактних – лише в 1-3% випадків, усіх клінічно здорових жінок, інфікованих ВПЛ, варто віднести до групи онкоризику. В той самий час в інфікованих молодих жінок з латентною формою ПВІ протягом кількох років може відбуватися спонтанна елімінація вірусу з організму.
З практичної точки зору, не можна не погодитися з Г. Бауером, що в повсякденній практиці ми орієнтуємося на результати гістологічного дослідження і в разі виявлення значної атипії або Ca in situ призначаємо відповідне лікування, незалежно від наявності високоонкогенних типів ВПЛ. Під час прийняття рішення про доцільність щеплення проведення тесту на ВПЛ не потрібне. Тому в кожному окремому випадку рішення про доцільність обстеження на ВПЛ приймають індивідуально, з врахуванням бажання та можливостей жінки. Також важливим з клінічної точки зору є проведення (за можливості) імунологічного дослідження для корекції порушень імунітету.
Нині немає специфічних препаратів для лікування ПВІ. Протягом останнього століття тактику ведення жінок з різними проявами ПВІ неодноразово переглядали відповідно до наявних на певний відрізок часу знань і розумінь етіопатогенезу РШМ.
Тактика лікування залежить від клінічних варіантів ПВІ, ступеня тяжкості дисплазії, віку, дітородної функції, супутньої патології, мотивації жінок:
• у жінок – носіїв ВПЛ без клінічних проявів достатньо провести диспансерне спостереження;
• за легкої дисплазії в разі невеликих розмірів ураження, бажання та можливості жінки регулярно відвідувати лікаря для контролю тактика може бути очікувальною;
• в разі великої площі ураження або відсутності умов для контролю використовують принцип «бачиш – лікуй».
Сучасні можливості лікування ПВІ є різноманітними. З цією метою застосовують:
• цитотоксичні препарати;
• деструктивні методи;
• імунокоригувальні засоби;
• фотодинамічну терапію;
• препарати, що діють на реплікацію, транскрипцію та трансформацію ДНК ВПЛ;
• неспецифічні засоби.
У разі середнього ступеня тяжкості або тяжкої дисплазії використовують хірургічний метод лікування з додатковою противірусною й імуномодулювальною терапією. У жінок, що не народжували або ще бажають народжувати, перевагу бажано віддавати радіохірургічному методу як найбільш щадному до здорових тканин (як і лазер) і такому, що дає змогу отримати матеріал для гістологічного дослідження. Застосування деструктивних методів, за яких тканина знищується (діатермокоагуляція, хімічна обробка, кріотерапія, лазерна вапоризація), можливе лише після взяття матеріалу для біопсії і встановлення точного діагнозу.
ВПЛ у вагітних
Носійство будь-яких типів ВПЛ без клінічних і субклінічних проявів не є протипоказанням до вагітності. За наявності гострокінцевих кондилом прийнято дотримуватися активної тактики в І триместрі вагітності. Застосовують найбільш щадні методи: кріотерапію, оброблення солкодермом, можливо використання лазера, радіохірургії. Імунокорекцію при різних формах ПВІ проводять за показаннями препаратами місцевої та системної дії. Бажано здійснювати лікування в ІІ триместрі вагітності.
У разі виявлення клінічних, субклінічних форм ПВІ та CIN І (цервікальної інтраепітеліальної нео­плазії) і CIN ІІ вагітність зазвичай не переривають. Потрібно провести протизапальне лікування з корекцією мікроценозу піхви та повторити Пап-тест (скринінгове дослідження для ранньої діагностики РШМ).
Якщо повторний аналіз підтверджує наявність CIN І або ІІ, вагітну спостерігають, проводячи регулярно кольпоскопію, Пап-тест, лікування супутньої патології. Розродження при дисплазії шийки матки легкого або середнього ступеня тяжкості проводять природнім шляхом або за акушерськими показаннями кесаревим розтином (операція не запобігає інфікуванню дитини ВПЛ).
Якщо виявлено CIN ІІ або CIN ІІІ (обов’язково проводять біопсію) в ранні терміни, пропонують переривання вагітності з урахуванням бажання жінки. Якщо результати дослідження погіршуються або встановлено РШМ, для вирішення тактики ведення вагітності та пологів потрібна консультація онколога. На практиці найчастіше виконують кесарів розтин, який зменшує ризик кровотечі та лімфогенного метастазування. Враховуючи невелику кількість досліджень з цього питання, тактику в кожному конкретному випадку визначають індивідуально.
У більшості випадків лікування асоційованих з ВПЛ захворювань шийки матки може бути відкладено на післяпологовий період. Метод лікування вибирають у термін 6 тиж-6 міс згідно з результатами повторного кольпоскопічного та морфологічного дослідження.

Тактику лікаря в разі виявлення доброякісних і передракових станів шийки матки детально викладено в «Клінічних протоколах з акушерської та гінекологічної допомоги», затверджених наказом МОЗ України № 676 від 31.12.2004 р.
Вакцинація проти ВПЛ
Нині вакцинацію проти 16 і 18 штамів ВПЛ світовими експертами визнано ефективним засобом профілактики та захисту жінок від ризику РШМ. Вакцини проти найнебезпечніших типів ВПЛ зареєстровані в усіх країнах Європейського союзу, в США та Канаді. В Україні доступним є застосування Цервариксу – вакцини проти ВПЛ 16 і 18 типів. Вакцину Церварикс можна використовувати у дівчаток, старших 12 років, і жінок для профілактики передракових уражень і РШМ, спричинених зазначеними типами ВПЛ. ВПЛ ДНК-позитивні жінки (зокрема 16, 18 типів) також можуть бути вакциновані.
Протягом 5,5 років після вакцинації зберігається 100% захист від передракових уражень шийки матки (CIN ІІ+), спричинених ВПЛ 16 і 18 типу, що було доведено у дослідженнях (J. Paavonen et al., 2007; N. Munoz et al., 2004). Тривалість захисту дуже важлива, оскільки жінки можуть інфікуватися впродовж усього життя. Вакцина має добру переносимість, високий ступінь імуногенності в широкому віковому діапазоні, а також сприяє інтенсивній стимуляції вироблення антитіл у жінок віком від 10 до 55 років (L. Rombo, G. Dubin, 2007;  T. Schwarz et al., 2007).
Таким чином, усі жінки з ознаками ІПСШ, які звертаються до різних спеціалістів, потребують комплексного обстеження для виявлення можливого інфікування ВПЛ, насамперед його високоонкогенними типами. У разі клінічних проявів ПВІ вибір оптимальної тактики лікування в кожному конкретному випадку здійснюють індивідуально. Для запобігання РШМ може бути проведена вакцинація препаратом Церварикс.
Література
1.    Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. – 288 с.
2.    Волошина Н.Н. Цервикальные интраэпителиальные нео­плазии (диагностика, лечение, профилактика) // Метод. рекомендации. – Запорожье, 2007. – 36 с.
3.    Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. – М.: Медицинская книга, 2006. – 76 с.
4.    Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. – 141 с.
5.    Munoz N., Bocsh F.X., Diaz M. et al. Against which human papillomavirus typesshall we vaccinate and screen? The international perspective // Int J Cancer 2004; 111; 278-285.
6.    Paavonen J., Jenkins D., Bosch X. et al. Efficacy of a human papillomavirus (HPV)-16/18 L1 virus-like particle (VLP) AS04 vaccine: a phase III randomized, controlled trial in young women // The Lancet 2007; 369: 2161-2170.
7.    Rombo L., Dubin G. Long-term safety and immunogenicity of a cervical cancer candidate vaccine in 10-14-year-old adolescent girls. Presented at the European Society of Paediatric Infectious Diseases (ESPID) annual meeting on 2-5. May 2007.
8.    Schwarz T., Dubin G. et al. Human Papillomavirus (HPV) 16/18 L1 AS04 Virus-Like Particle (VLP) Cervical Cancer Vaccine is Immunogenic and Weel-Tolerated 18 Monts After Vaccination in Women up to Age 55 Years. Presented at ASCO Annual Clinical Meeting, 1-5. June 2007.
Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология