Розділи: Рекомендації |

Лікування тяжких форм акне

сторінки: 46-50

C.C. Zouboulis, V. Bettoli. 1Departments of Dermatology, Venereology, Allergology and Immunology, Dessau Medical Center, Dessau, Germany. 2Department of Clinical and Experimental Medicine, Section of Dermatology, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara, University of Ferrara, via Aldo Moro.

Акне – найпоширеніше захворювання шкіри [1, 2], тією чи іншою мірою на нього страждають майже всі підлітки (до 95%) [3, 4]. В залежності від віку 2% підлітків віком 11 років і до 12% 17-річних пацієнтів мають в анамнезі епізоди тяжких форм акне [5], які можуть завдавати значної фізичної (утворення рубців) та психологічної шкоди [2]. Рубці зазвичай утворюються після глибоко розташованих запальних елементів, проте в пацієнтів зі схильністю до їх утворення вони можуть лишатись і після поверхневих запальних елементів.

Поточне дослідження загальногеномних асоціацій з тяжкими формами акне виявило 6 генних локусів: 11q13.1, 5q11.2, 11p11.2, 1q41, 1q24.2 і 8q24 [6–8]. Ці локуси відповідають за метаболізм андрогенів, запальні процеси та формування рубців і містять гени, пов’язані з регуляторною системою трансформуючого фактора росту-β (TGF-β). Підвищена експресія TGF-β призводить до утворення гіпертрофічних рубців та формування келоїдів [9].

Тяжкість акне у підлітків обумовлюють декілька факторів, зокрема:

  • наявність тяжких форм акне в сімейному анамнезі в родичів першої лінії, особливо в матері [3];
  • поява в хлопчиків у ранньому пубертатному віці [10];
  • розвиток у дівчаток зі значно підвищеними рівнями дегідроепіандростерону сульфату в сироватці крові [11] під час статевого дозрівання.

Тяжкі форми акне зазвичай мають хронічний перебіг [12] і часто є складовою системних захворювань або синдромів [13, 14].

Тяжкі форми акне потребують системного лікування

вверх

Усі тяжкі форми акне (див. панель) потребують системної терапії.

Панель

Класифікація тяжких форм акне:

  • папуло-пустульозні;
  • вузлуваті;
  • конглобатні;
  • фульмінантна форма.

Керівництва з лікування найбільш поширених тяжких форм акне наведені в таблиці [15–17].

Проте до сьогодні незначна кількість досліджень мали на меті чи включали вивчення вузлуватої/конглобатної форми акне. Доступними є такі засоби, як пероральні антибіотики (особливо тетрацикліни), пероральні гормональні антиандрогенні препарати (для хворих жіночої статі) та пероральний ізотретиноїн. При агресивних конглобатних та фульмінантних формах акне можуть призначатись системні глюкокортикостероїди (ГКС) у комбінації з пероральним ізотретиноїном [15, 18–20].

Європейські керівництва S3 з лікування тяжких форм акне

Сила рекомендацій

Тяжкі форми папуло-пустульозних акне/середньотяжкі форми вузлуватих акне

Тяжкі форми вузлуватих/конглобатних акне1

Висока

Перорально ізотретиноїн2 (РД– 3b)

Ізотретиноїн2 (РД– 1b)

Середня

Пероральні антибіотики3 + адапален або

Пероральні антибіотики3 + азелаїнова кислота4 або

Пероральні антибіотики + адапален + бензоїл пероксид (ФК; РД– 2b)

Системні антибіотики3 + азелаїнова кислота або

Системні антибіотики3 + адапален4, 5 або

Системні антибіотики3 + адапален + бензоїл пероксид (ФК6; РД– 2b)

Низька

Пероральні антибіотики3 + бензоїл пероксид7 (РД– 3b)

Пероральні антибіотики3 + бензоїл пероксид7 або

Пероральні антибіотики3 + адапален4, 5 або

Пероральні антибіотики5 + адапален + бензоїл пероксид (ФК7; РД– 3b)

Альтернатива для пацієнтів жіночої статі

Гормональні антиандрогени + місцева терапія або

Гормональні антиандрогени + пероральні антибіотики8 (РД– 3b)

Гормональні антиандрогени + пероральні антибіотики8 (РД– 3b)

Примітки: РД – рівень доказовості; ФК – фіксована комбінація; 1 може бути розглянута доцільність призначення системних глюкокортикостероїдів; 2 певні обмеження можуть зумовити застосування засобів з меншою силою рекомендацій як засобів першої лінії (наприклад, фінансові можливості/обмеження суми відшкодування, юридичні обмеження, доступність препарату, наявність ліцензії); доксициклін і лімециклін; 4 непрямі докази для вузлової та конглобатної форми акне на основі думки експертів; 5 лише дослідження пероральних антибіотиків + адапалену, ізотретиноїну та третиноїну можуть враховуватись при призначенні комбінованої терапії; 6 непрямі докази для тяжких форм папуло-пустульозного акне; 7 непрямі докази на основі даних досліджень також стосуються хлоргексидину, рекомендації також базуються на висновках експертів; 8 низька сила рекомендацій.

 

Пероральні антибіотики

вверх

Пероральні антибіотики є ефективними переважно завдяки параантибіотичним, протизапальним властивостям, які є найбільш вираженими в тетрацикліну [2, 15, 16]. Крім того, упродовж 1962–2006 рр. не було виявлено змін ефективності тетрацикліну, не дивлячись на підвищення рівня антибіотикорезистентності. Також можна відмітити відсутність взаємозв’язку між добовою дозою тетрацикліну та його ефективністю [21].

Доксициклін і лімециклін [17, 22] є препаратами вибору, оскільки тетрациклін є менш придатним у зв’язку з тим, що його всмоктування зменшується при поєднанні з молочними продуктами; крім того, препарат підвищує фоточутливість, а тому має нижчу прихильність серед пацієнтів [17]. До того ж міноциклін асоційований з розвитком тяжчих побічних реакцій у порівнянні з іншими препаратами [23]. Найбільш часті побічні реакції при застосуванні доксицикліну, у тому числі дозозалежна фотосенсибілізація [24, 25] і езофагіт, добре лікуються, тоді як при застосуванні міноцикліну може порушуватись функція печінки, розвиватись сенсибілізація, вовчакоподібний синдром – стани, які тяжче контролювати [26]. Профіль безпеки лімецикліну можна порівняти з таким тетрацикліну, проте він є менш фототоксичним, ніж доксициклін [26, 27]. Системне застосування тетрацикліну є ефективнішим для лікування вузлуватої форми акне у порівнянні з місцевим застосуванням кліндаміцину [28] (РД 3 за визначенням Nast et al. [17]).

Максимальна тривалість застосування системних антибіотиків може становити 3–4 міс, оскільки ніякі значні додаткові ефекти не можуть бути виявлені в разі тривалішого лікування. Пероральні антибіотики (за винятком рифампіцину) не збільшують частоту настання вагітності при застосуванні пероральних контрацептивів [29].

Дослідження продемонстрували, що у випадку тяжких форм акне пероральні антибіотики можна з успіхом комбінувати з іншими засобами терапії. Азелаїнова кислота має антибактеріальні, протизапальні та антиоксидантні, а також антикератинізуючі властивості, що зменшує формування комедонів і може використовуватись для комбінованої терапії [30]. Комбіноване застосування азелаїнової кислоти з пероральним міноцикліном має доведену ефективність при лікуванні тяжких форм акне; також продемонстровано його застосування як проміжного засобу для подовження періоду ремісії (РД 4) [31]. Така комбінована терапія добре переноситься пацієнтами і розглядається як цінна альтернатива у осіб, яким не показані альтернативні терапевтичні засоби (пероральний ізотретиноїн).

Гормональні антиандрогенні препарати

вверх

Антиандрогенні препарати є ефективними для лікування пацієнтів жіночої статі з тяжкими формами акне. В ідеалі, щоб забезпечити достатню ефективність, тривалість лікування має становити 6–12 міс [32, 33]. Проте їх не можна застосовувати в жінок, які хочуть завагітніти, через тератогенний ефект. Також протипоказаннями до призначення даних препаратів є наявність в анамнезі тромбозу, гінекологічних пухлин, обтяжений сімейний анамнез за даною патологією [33]. Антиандрогенну активність пов’язують лише зі сполуками, що містять ципротерону ацетат (РД – 2b), хлормадинону ацетат (РД – 2b), діеногест (РД – 1b), дезогестрел (РД – 4) і дроспіренон (РД – 1b) з етинілестрадіолом чи без такого [33].

Обмеженим є застосування даних препаратів у жінок з ознаками периферійного гіперандрогенізму або гіперандрогенемією. Також пацієнтками, яким може бути показане застосування гормональних антиандрогенів, є жінки з пізніми формами акне; пацієнти з акне, резистентними до інших методів терапії; жінки, які хочуть приймати пероральні контрацептиви; пацієнти, які потребують системного застосування ізотретиноїну.

Гормональні антиандрогенні препарати не є засобами першочергової монотерапії при неускладнених формах акне [33].

Ципротерону ацетат, гідроксипрогестерон, блокує зв’язування андрогенів з їх рецепторамиі і є ефективним засобом терапії тяжких форм акне [32, 33].

Окрім основної дії є дані про те, що ці препарати зменшують синтез андрогенів наднирниками шляхом пригнічення 3β-гідроксистероїддегідрогенази/Δ5-4-ізомерази в шкірі, надниркових і сальних залозах, яка перетворює дегідроепіандростерон на тестостерон і андростенедіон [34, 35]. Було показано, що він знижує рівень гонадотропіну, тестостерону і андростенедіону в сироватці крові, завдяки чому покращує контроль акне після 3 міс терапії. Для уникнення порушень менструального циклу ципротерону ацетат (2 мг) застосовують у складі комбінованого препарату – поширеного гормонального контрацептиву – разом з етинілестрадіолом (35 мкг) [15, 36]. У жінок з порушеним обміном андрогенів ципротерону ацетат може призначатись додатково всередину (у добовій дозі 1 050 мг) упродовж перших 10 днів менструального циклу або у вигляді одноразової внутрішньом’язової ін’єкції (100–300 мг) на початку менструального циклу [33].

Іншим доступним гормональним блокатором рецепторів андрогенів є хлормадинону ацетат – випускається у формі контрацептивних таблеток як однокомпонентний препарат (2 мг) або в комбінації з 50 мкг етинілестрадіолу або местранолу [37]. Дроспіренон – нова синтетична 17α-спіронолактоноподібна молекула з антиандрогенною та антимінералокортикоїдною активністю, також доступна в складі комбінованого препарату (3 мг) з етинілестрадіолом (20 або 30 мкг) [33].

Гормональна антиандрогенна терапія може супроводжуватись набряками, підвищеним ризиком тромбоутворення, нагрубанням молочних залоз, підвищенням апетиту, збільшенням маси тіла та зниженням лібідо [36].

Системне застосування ізотретиноїну

вверх

Пероральний ізотретиноїн здійснив революцію в лікуванні тяжких форм акне, він є єдиним доступним препаратом, який впливає на всі чотири патогенетичні ланки акне [38–40]. Він зменшує надмірне утворення шкірного сала шляхом пригнічення розмноження базальних себоцитів і диференціювання термінальних себоцитів, мінімізує розмір сальних залоз та зменшує вироблення ними шкірного сала, в результаті чого змінюється мікроклімат фолікула, що непрямим чином впливає на популяцію Propionibacterium acnes, зменшуючи їх здатність спричинювати запалення [41].

Було завершене лише одне дослідження, в ході якого порівнювали ефективність перорального ізотретиноїну з плацебо при лікуванні тяжких форм акне. Було продемонстровано, що ізотретиноїн є ефективнішим, але РД становив лише 4 [42]. Проте було проведено декілька досліджень, в яких порівнювали різні дозування (без групи плацебо). За висновками експертів, пероральний ізотретиноїн є найбільш ефективним [17]. Пероральний ізотретиноїн у добовій дозі 0,5 мг/кг забезпечує зменшення кількості вузлуватих висипань на 70% [43–48] і є ефективнішим при вузлуватій формі акне, ніж пероральний міноциклін (РД – 4) [49] або тетрациклін (РД – 3) [50].

Також було продемонстровано більшу ефективність ізотретиноїну при вузлуватій, папуло-пустульозній формах акне та ураженнях загалом у порівнянні з пероральним доксіцикліном (у добовій дозі 200 мг) і фіксованою комбінацією адапалену 0,1% і бензоїл пероксиду 2,5% у формі гелю (РД – 1b) [51]. І він є так само ефективним, як і системне призначення міноцикліну в комбінації з місцевим застосуванням азелаїнової кислоти (РД – 4) [31]. Також було показано, що ефективність монотерапії ізотретиноїном не збільшується у разі додаткового місцевого застосування кліндаміцину і адапалену (РД – 4) [52].

Найчастіше тривалість системного лікування тяжких форм акне ізотретиноїном становить 4–6 міс у добовій дозі 0,5 мг/кг. Після призначення терапії (через 3–4 тиж) може розвинутись загострення, в результаті збільшується кількість запальних елементів, яке минає спонтанно і не потребує корекції лікування. Тривалий анамнез захворювання, ураження ділянок шкіри поза обличчям, застосування низьких доз (0,1–0,2 мг/кг на добу) потребують більш тривалого лікування [53]. Хоча при тяжких ураженнях шкіри грудей та спини можуть призначатись вищі дози, під час вибору режиму дозування слід враховувати індивідуальні фактори ризику [53, 54].

Курс терапії пероральним ізотретиноїном протягом 6 міс найчастіше є достатнім для більшості пацієнтів, проте можливий розвиток рецидивів, які імовірніше виникають у пацієнтів з тяжкими формами акне, що отримують низькі дози препарату [53–55]. У ході 10-річного спостереження після закінчення лікування ізотретиноїном було показано, що частота рецидивів у пацієнтів, які отримували низькі дози препарату, становила 39–82% в порівнянні з частотою 22–30% у пацієнтів, які отримували ізотретиноїн у дозі 1 мг/кг на добу [39].

Основне небажане явище при застосуванні ізотретиноїну – тератогенний ефект

Через основне небажане явище при застосуванні ізотретиноїну – тератогенні властивості – необхідні відповідні програми із запобігання вагітності для кожної жінки дітородного віку, як було запропоновано Європейським агентством з лікарських засобів (ЕМА) і американським Управлінням з контролю за продуктами та лікарськими засобами (FDA) [56–58].

Контрацепція є обов’язковою за 1 міс до і впродовж 5 тиж після закінчення терапії [40]. Рекомендовано проводити тест на вагітність двічі: перед початком контрацепції та за 2 тиж до початку застосування ізотретиноїну, а також щомісяця упродовж курсу лікування. Лікування найкраще починати на 3-й день менструального циклу.

Що стосується контрацепції, програми із запобігання вагітності передбачають, що пацієнт має використовувати один, а за можливості – два взаємодоповнюючі методи ефективної контрацепції, у тому числі бар’єрний метод, до початку лікування ізотретиноїном. Крім того, під час кожного наступного візиту обов’язковою є перевірка лікарями з фіксацією будь-яких змін обставин. Антиандрогенні контрацептивні таблетки є найбільш надійним методом контрацепції, окрім того, забезпечують додатковий антиандрогенний ефект [15, 33–38].

Європейські директиви з призначення перорального ізотретиноїну відрізняються від рекомендацій S3-керівництв з лікування тяжких форм акне [17]. Рекомендації EMA наводять наступні показання для призначення перорального ізотретиноїну:

  • тяжкі форми акне (вузлувата, конглобатна, ризик формування постакне);
  • резистентні до лікування відповідними стандартними курсами із застосуванням системних антибактеріальних засобів і місцевої терапії [56].

S3-керівництва спираються на доведені дані та рекомендації експертів щодо призначення ізотретиноїну як засобу першої лінії терапії тяжких форм акне пацієнтам обох статей [56].

Зрештою, не дивлячись на суворе дотримання заходів із запобігання вагітності в США, деякі жінки завагітніли під час лікування акне ізотретиноїном [59].

Інші побічні ефекти та несприятливі події

За даними систематичного огляду, частота депресії серед пацієнтів, що застосовували ізотретиноїн, коливалась в межах 1–11% і є такою самою, як і в контрольній групі, пацієнти якої застосовували пероральні антибіотики [60]. Загалом, частота депресії та депресивних симптомів до та після лікування були порівнянними, при цьому дані деяких досліджень демонструють тенденцію до скорочення кількості або вираженості симптомів депресії після успішного лікування ізотретиноїном.

Цікаво, що в ході ретроспективних когортних досліджень було виявлено, що ризик суїцидальних спроб зростав упродовж року перед застосуванням ізотретиноїну, досягав максимуму на 6-му місяці лікування і повертався до очікуваних рівнів через 3 роки [61]. Насправді, дані сучасної літератури не підтверджують причинний зв’язок між застосуванням ізотретиноїну і депресією, проте слід враховувати наявність попередніх симптомів депресії і пов’язані з ними ризики та обговорити їх з пацієнтом до та під час лікування ізотретиноїном.

Що стосується запальних захворювань кишечника, лише в одному дослідженні було виявлено статистично значущий зв’язок між повторним призначенням курсів із застосуванням високих доз ізотретиноїну та виразковим колітом, але не з хворобою Крона [62]. Крім того що фактична частота такої асоціації є вражаюче низькою, поточні дослідження не виявили ніякого ризику розвитку запальних захворювань кишечника при застосуванні ізотретиноїну [63], а ризик виникнення хвороби Крона навіть зменшувався [64].

Ізотретиноїн може також спричинювати деякі очні симптоми, такі як погіршення адаптації ока до темряви, зниження гостроти зору, дисфункцію мейбомієвих залоз, блефарокон’юнктивіт, описані детальніше Fraunfelder et al. [65].

Про ризик розвитку рабдоміолізу відомо впродовж 30 років, він є невеликим, але потрібно попереджувати кожного пацієнта про необхідність уникати інтенсивних занять спортом або виробничої діяльності, оскільки був описаний один летальний випадок тяжкого генералізованого рабдоміолізу, асоційованого з системним застосуванням ізотретиноїну [66].

Зрештою, існує дуже мало даних, які б дали змогу порівняти переносимість різних методів лікування конглобатних форм акне. Під час лікування ізотретиноїном більшість пацієнтів скаржились на хейліт і сухість слизових оболонок, тоді як шлунково-кишкові побічні явища частіше спричинювались системним застосуванням антибіотиків (РД – 4) [23, 47, 49].

Після початку терапії системними ретиноїдами необхіднй моніторинг ліпідограми в перший місяць застосування та надалі – через кожні 3 міс.

Нові проблеми щодо придбання ізотретиноїну

Фармацевтична якість генеричних препаратів ізотретиноїну може виявитись різною. З-поміж 14 протестованих генериків ізотретиноїну 13 не відповідали 1 чи 2 фармацевтичним параметрам, 11 – 3 або більше параметрам [67]. Наслідком цього може бути зниження активності препаратів або розвиток неочікуваних побічних ефектів.

Оцінювання 50 інтернет-аптек в описовому дослідженні з використанням методу поперечного зрізу показало, що 43 (86%) не мали розпізнавальної печатки/логотипу [68]. На 42 сайтах можна було здійснити покупку без дійсного рецепта, на 25 з 50 не було жодної інформації про можливість розвитку вроджених вад, 24 – про те, що препарат протипоказаний під час вагітності, 33 – про те, що препарат протипоказаний при плануванні вагітності. При 8 спробах здійснити покупку 7 разів пацієнту не надавалась інформаційна брошура, хоча всі препарати хімічно були визначені як ізотретиноїн. Ці дані свідчать про те, що необхідно покращувати інформування пацієнтів щодо можливих ризиків при застосуванні препарату.

Нові розробки, нові препарати

Ізотретиноїн у добовій дозі 0,15–0,4 мк/кг продемонстрував подібні терапевтичні результати, що й у дозі 0,5–1 мг/кг, проте з нижчою частотою розвитку побічних ефектів [69]. З іншого боку, індивідуалізоване лікування передбачає початкове призначення низьких доз (0,1–0,2 мг/кг на добу) та визначення максимальної дози, яка переноситься пацієнтом. Це може забезпечити очищення від акне з прийнятними побічними ефектами та після короткотривалого курсу терапії, з низькою частотою розвитку рецидивів [70].

Новий препарат ізотретиноїну – ізотретиноїн-Lidose – з використанням технології ліпідної інкап­суляції був зареєстрований у 2012 р. [71]. Фар­мако­логічний профіль ізотретиноїн-Lidose суттєво відрізняється від такого вихідної сполуки. Попередньо розчинений пероральний ізотретиноїн в ліпідній капсулі забезпечує краще всмоктування в шлунково-кишковому тракті незалежно від прийому їжі. Середній рівень у плазмі крові ізотретиноїну-Lidose вищий (66,8%) у порівнянні зі звичайним ізотретиноїном (39,6%). У дослідженні з підтвердження не гіршого результату лікування ізотретиноїн-Lidose не поступався своєю ефективністю стандартному ізотретиноїну [72].

Широке застосування антибіотиків при акне призвело до виникнення значних проблем, пов’язаних зі стійкістю до протимікробних препаратів, що ставить під загрозу доцільність їх призначення [73]. Хоча запальний процес є основним компонентом патогенезу акне [74, 75], антибіотики досі призначають через нестачу зареєстрованих протизапальних препаратів, а отже, вони можуть бути замінені сучасними патогенетично обґрунтованими протизапальними засобами.

Лейкотрієн В4 (LTB4) вважають основним фактором розвитку запалення при акне [76, 77]. Його синтез контролюється ферментом 5-ліпоксигеназою. В попередніх дослідженнях зілейтон – інгібітор 5-ліпоксигенази – зменшував індекс тяжкості акне на 41% у 10 пацієнтів з середньотяжкими та тяжкими папуло-пустульозними формами акне через 12 тиж (р < 0,05) [77, 78]. Крім того, на 35% знижувався вміст ліпідів у сироватці крові, особливо прозапальних (р < 0,05).

У 40-річної пацієнтки з помірною дисемінованою гіперплазією сальних залоз і себореєю спостерігали нормалізацію рівнів ліпідів шкіри після 2-тижневого застосування зілейтону [79]. У всіх клінічних дослідженнях, проведених до сьогодні, зілейтон продемонстрував безпеку та хорошу переносимість. Попередня обробка себоцитів зілейтоном in vitro частково запобігала активації LTB4 за участю арахідонової кислоти, призводила до збільшення вмісту нейтральних ліпідів і вивільнення ІЛ-6 [80].

Системні ГКС

вверх

Системні ГКС можуть призначатись всередину для лікування тяжкого запалення при акне, фульмінантних форм, а також акне, обумовлених активацією гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи. Вони можуть застосовуватись для зменшення надмірної імунологічної реакції при блискавичних формах акне [18], тяжких запальних формах, а також для полегшення тяжкості загострень, які можуть спостерігатись на початку лікування ізотретиноїном. Раніше пропонувалося застосовувати ГКС упродовж 3–4 тиж перед призначенням ізотретиноїну [19], проте комбіноване застосування ізотретиноїну (0,5 мг/кг на добу) і преднізолону (наприклад у добовій дозі 30 мг) упродовж 4–6 тиж з поступовим зменшенням дози може прискорити покращання при лікуванні тяжких форм акне [20].

Крім того, пацієнткам з підвищеною активністю гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи і функціональною гіперплазією кори наднирників внаслідок хронічного стресу [81] можна призначати низькі дози преднізолону всередину (в добовій дозі 2,5–7,5 мг) упродовж 1–2 міс [15].

Висновки

вверх

Монотерапія пероральним ізотретиноїном настійно рекомендується для лікування тяжких форм акне, не зважаючи на низку можливих серйозних побічних ефектів, які необхідно враховувати. У хворих жіночої статі терапія має здійснюватись на тлі контрацепції.

Фармацевтична якість генеричних препаратів ізотретиноїну, а також їх доступність в інтернет-мережі додають нових важливих практичних проблем, які необхідно враховувати.

З іншого боку, пероральні антибіотики в комбінації з азелаїновою кислотою також можуть бути рекомендовані для лікування тяжких форм акне.

Пероральні антибіотики в поєднанні з гормональними антиандрогенними препаратами та місцевим застосуванням адапалену чи/або бензоїл пероксиду також можуть бути рекомендовані для лікування тяжких форм акне в жінок.

Майбутні протизапальні системні засоби, такі як інгібітор 5-ліпоксигенази зілейтон, можуть замінити системні та місцеві антибіотики, які спричинюють антибіотикорезистентність.

Список літератури – у редакції.Реферативний огляд статті C.C. Zouboulis, V. Bettoli «Management of severe acne»,British Journal of Dermatology (2015): 172 (Suppl. 1), pp27–36, DOI: 10.1111/bjd.13639

підготувала Євгенія Канівець.

Повну версію дивіться на сайті: http://onlinelibrary.wiley.com

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология