Розділи: Огляд |

Пневмонії: сучасний погляд на стару проблему з позиції реалій сьогодення

сторінки: 6-9

Л.Д. Тодоріко, д.м.н., професор, зав. кафедри фтизіатрії та пульмонології. ВДНЗУ «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці

Незважаючи на те що весь історичний, соціально-свідомий шлях людства супроводжується таким захворюванням, як пневмонія, у ХХІ ст. ця недуга все ще залишається недостатньо вивченою проблемою. До сьогодні клінічні протоколи з діагностики та лікування пневмоній не задовольняють у повному обсязі потреби лікарів загальної практики.

Слід зазначити, що це захворювання стосується не тільки медичної, але й економічної та соціальної сфер життя. До прикладу, упродовж 1 року загальна кількість хворих на негоспітальну пневмонію (НП) у 5 країнах Європи (Велика Британія, Франція, Італія, Німеччина та Іспанія) становить понад 3 млн чоловік. Серед хворих на НП, які отримували лікування у стаціонарі, летальність коливається в межах 5–20%, а в госпіталізованих у відділення реанімації та інтенсивної терапії – може сягати 50%.

Смертність при НП не пов’язана з резистентністю збудників захворювання до антибіотиків. Ціла низка науковців схиляється до думки, що пневмонія може бути сурогатним маркером тяжкого основного захворювання, або вона ініціює ті чи інші небажані наслідки для пацієнта, які можуть призвести до його смерті [9, 15, 30].

Економічні збитки від НП тільки в США щорічно перевищують 17 млрд доларів, а в Європі – 10 млрд євро [22]. Основна частина коштів витрачається на лікування госпіталізованих хворих [19]. Потенційна вигода від скорочення термінів перебування пацієнтів з НП в стаціонарі хоча б на 1 день може становити 2 000 доларів [11, 30].

Наявність таких захворювань, як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічна серцева недостатність (ХСН), хронічна ниркова недостатність (ХНН), хвороби печінки, імунодефіцитні стани, призводить до виникнення НП [2, 5]. Результати лікування захворювання є гіршими у хворих старшого віку і за наявності супутніх захворювань [2, 6]. Смертність від НП залишається незмінною, незважаючи на впровадження в клінічну практику в останні десятиліття антибіотиків (АБ) нових класів [6]. Пневмонія разом з грипом є восьмою провідною причиною смерті в США [12].

У структурі захворювань внутрішніх органів в Україні найбільшу питому вагу займають захворювання органів дихання, серед яких чільне місце, за прогнозом щодо летальності, посідають пневмонії [4, 9]. До життєво небезпечних інфекційних захворювань з високим рівнем фатальних наслідків відносять власне НП.

Сучасна дефініція НП ґрунтується на визначенні гострого інфекційного захворювання переважно бактеріальної етіології, яке характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації, що виникло в позалікарняних умовах (за межами стаціонару, або пізніше 4 тиж після виписки з нього, або було діагностовано у перші 48 год від моменту госпіталізації) та супроводжується симптомами інфекції нижніх дихальних шляхів (лихоманка, кашель, виділення мокротиння, задишка, біль у грудях) і рентгенологічними ознаками нових вогнищево-інфільтративних змін у легенях за відсутності очевидної діагностичної альтернативи [6, 8].

За результатами міжнародних епідеміологічних досліджень, захворюваність на власне НП у дорослих коливається в межах 1–11,6‰ серед молодих пацієнтів та 25–44‰ – хворих літнього та старечого віку. В Україні захворюваність на НП у середньому становить 519,7, а смертність – 10,3 випадку на 100 тис. населення; частіше хворіють чоловіки [9].

Відповідно до сучасних рекомендацій, НП підрозділяють на наступні види:

  • НП у пацієнтів без виражених порушень імунітету;
  • НП у пацієнтів з вираженими порушеннями імунітету:
    • із синдромом набутого імунодефіциту (ВІЛ/ СНІД),
    • з іншими захворюваннями / патологічними станами;
  • негоспітальна аспіраційна пневмонія.

У свою чергу, залежно від тяжкості перебігу захворювання розрізняють пневмонію легкого, середньої тяжкості та тяжкого перебігу; тяжкість оцінюють клінічно, а також за спеціально розробленими шкалами [9].

Основними критеріями діагностики НП є наявність осередкової інфільтрації легеневої тканини за даними рентгенологічного дослідження і не менше двох з нижчеперелічених ознак:

  • гострий початок захворювання з температурою тіла 38 °С;
  • кашель з відходженням мокротиння;
  • притуплення перкуторного звуку, ослаблене, жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів і/або крепітація;
  • лейкоцитоз (> 10×109/л) або підвищення частки паличкоядерних нейтрофілів > 10%.

Якщо питання етіології пневмоній на сьогодні досліджено дуже ретельно, то однозначної думки щодо патогенетичних механізмів розвитку і прогресування неспецифічної запальної реакції немає. Одностайною є думка про те, що в основі патогенезу НП лежить запалення, яке реалізується через механізми неспецифічного та специфічного клітинного та гуморального імунітету за кооперативної участі медіаторів цитокінової мережі. Запалення і пошкодження тканин бронхолегеневої паренхіми індукують специфічну реакцію організму, відому як гострофазова реакція. Аналіз наукових досліджень цілої плеяди вітчизняних та зарубіжних дослідників дав змогу сформувати нові підходи до формування запальної реакції при НП та обґрунтувати цитокінову гіпотезу тяжкості перебігу захворювання [7, 16].

Новими діагностичними підходами до прогнозу перебігу пневмоній є запровадження системи контролю біомаркерів. Біомаркерами вважають будь-який вимірюваний біологічний параметр, який використовується для визначення фізіологічних або патологічних процесів [20]. Біомаркерами вважають цитокіни (ЦК), гострофазові реагенти, молекули адгезії та інші сполуки.

Установлено, що розвиток НП супроводжується швидким підвищенням концентрації прозапальних ЦК (С-реактивний білок (СРБ), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), ІЛ-8, фактор некрозу пухлин-α (ФНП-α) [18, 30]. Вироблення ЦК у відповідь на бактеріальну інфекцію є необхідною умовою для реалізації захисту організму хазяїна, проте їх надмірна продукція може чинити і негативний вплив, призводячи через формування неконтрольованої «цитокінової бурі» до інфекційно-токсичного шоку з несприятливим прогнозом. Надлишкове вироблення прозапальних ЦК є предиктором клінічних невдач і смертності у хворих з НП і сепсисом [18, 24].

ЦК – велике сімейство фармакологічно активних білків з низькою молекулярною масою. Ці медіатори виробляються клітинами різних типів для зміни власних функцій або ж функцій сусідніх клітин [27]. Молекули адгезії – це поверхневі рецептори, які беруть участь у прикріпленні лейкоцитів один до одного, до ендотеліальних клітин і позаклітинного матриксу [24]. Гострофазові реагенти вивільняються переважно гепатоцитами у відповідь на стимуляцію різними ЦК, такими як ІЛ-6, ІЛ-1, ФНП-α, інтерферон-γ (ІФН-γ) і трансформуючий фактор росту-β (TGF-β) [18].

Реакція імунної системи пацієнта на НП багато в чому залежить від збудника і тяжкості захворювання. На ранніх етапах важливим компонентом імунної відповіді є вивільнення ЦК запальними клітинами. Однак до сьогодні залишається предметом дискусії роль окремих ЦК в запальній відповіді при НП. У загальних рисах ФНП-α і ІЛ-6 розглядають як значущі прозапальні білки, тоді як ІЛ-10 є найбільш важливим з протизапальних ЦК [24]. При бактеріальній пневмонії ЦК-відповідь переважно обмежується ураженою легенею, однак концентрація ЦК в системному кровотоці також збільшується [18, 23]. Високі концентрації ЦК у крові відображають тяжкість пневмонії та дають змогу прогнозувати її перебіг [3, 7, 13, 15, 18].

Установлено, що прозапальний цитокін ІЛ-6 є одним з найважливіших індукторів гострофазової реакції при НП, а підтримка цієї реакції потребує великої кількості незамінних амінокислот, що призводить до втрати білків у людському організмі [17]. Ефекти ІЛ-6 опосередковуються за допомогою рецептора до ІЛ-6 (ІЛ-6Р), проте ІЛ-6 може впливати і на клітини з недостатньою експресією ІЛ-6Р, оскільки інший невеликий транс­мембранний глікопротеїн (gp130, відомий також як CD130) надає клітинам чутливості до ІЛ-6. Для передачі сигналів необхідні і ІЛ-6Р, і gp130. Розчинна форма gp130 інактивує розчинний комплекс ІЛ-6/ІЛ-6Р [18].

З часів відкриття в 1930 р. СРБ, який отримав свою назву в зв’язку зі здатністю реагувати з пневмококовим С-полісахаридом, описано понад 30 гострофазових реагентів. Під ними розуміють білки, концентрація яких зростає (або знижується) не менше ніж на 25% під час запальних процесів [18]. Розмах коливань концентрації цих білків варіює в широких межах – від приблизно 50% у випадку церулоплазміну до 1 000 і більше разів – для СРБ або плазмового амілоїду А [26].

СРБ виробляється виключно в печінці. Плазмові концентрації СРБ збільшуються в перші 6 год після надходження запального стимулу. Зв’язуючись зі специфічними мікробними полісахаридами, СРБ відіграє певну роль у захисті організму хазяїна, оскільки здатен активувати класичний шлях активації комплементу і опсонізувати ліганди для фагоцитозу [26]. Нижчі концентрації СРБ і прокальцитоніну (ПКТ) у хворих з НП атипової етіології, порівняно з пацієнтами з бактеріальними пневмоніями, були виявлені і в іншому дослідженні, хоча жоден з цих параметрів не давав змогу передбачити етіологію захворювання [22]. Інші автори підтвердили нижчі концентрації ПКТ при НП, спричиненій атиповими мікроорганізмами і/або вірусами, порівняно з НП бактеріальної етіології, проте не виявили відмінностей між групами щодо концентрації СРБ [108]. Користь використання ПКТ і СРБ для диференційної діагностики всередині групи хворих з бактеріальними НП сумнівна [23].

Початкове підвищення концентрацій ІЛ-6 і/або ІЛ-8 і персистування через 72 год після початку лікування корелює з клінічними невдачами при використанні АБ [19, 24]. Смертність у хворих з НП зростає при вихідному підвищенні концентрацій одночасно ІЛ-6 (прозапального) і ІЛ-10 (протизапального) [30]. Підвищені початкові концентрації ІЛ-6 і ІЛ-10 асоціюються з гіршим прогнозом виживання упродовж найближчих 180 днів [28].

У дослідженні, виконаному в Німеччині, високі початкові концентрації ІЛ-6 асоціювалися з гіршими наслідками в період 9-річного спостереження за хворими, які перенесли НП [18].

Хоча концентрації ЦК знижуються в динаміці лікування, субклінічне запалення персистує у хворих з НП навіть після клінічного одужання [24]. Підвищений рівень ІЛ-6 і ІЛ-10 у хворих з НП перед випискою асоціюється з підвищеним ризиком смерті упродовж найближчого місяця [18]. Залишається невідомим, як довго це запалення персистує після виписки.

Найважливішим фактором, що впливає на подальшу еволюцію НП, є проміжок часу від початку симптомів захворювання до госпіталізації пацієнта і початку антибактеріальної терапії (АБТ) – найсприятливіший період для розмноження бактерій. На час госпіталізації хворих з НП в результаті активації ЦК-каскаду концентрації ЦК у плазмі крові сягають пікових значень [14]. Оскільки запальна реакція – це еволюційний процес, який розвивається в певних часових стрімко мінливих рамках, то проміжок часу після появи симптомів НП є протективним фактором щодо високих концентрацій ІЛ-6: вміст цього ІЛ є нижчим у плазмі хворих, у яких з часу появи скарг пройшло > 4 діб.

При тяжких пневмококових НП у хворих, які не отримували АБ, концентрації прозапальних ЦК є нижчими в перші години захворювання і підвищуються через 48 год після його виникнення [15]. Показано, що у групі пацієнтів, які приймали АБ на догоспітальному етапі, концентрації ІЛ-6 і ІЛ-10 нижчі, а ІЛ-8 – вищі, ніж у тих, хто їх не приймав [1, 18]. Однак в іншому дослідженні використання АБ на догоспітальному етапі не впливало на концентрацію ЦК. Більше того, не було виявлено ніяких відмінностей між рівнями ЦК залежно від того, отримували хворі адекватну або неадекватну АБТ [11, 30].

ФНП-α – один з найбільш ранніх медіаторів запальної реакції, який індукує другу хвилю про- і протизапальних ЦК, які є медіаторами запального процесу [18]. При порівнянні вихідних концентрацій ЦК у хворих з пневмококовою пневмонією (III–V класи тяжкості за шкалою PSI), залежно від того, в ранні чи пізні терміни від моменту початку симптомів проведені дослідження, тільки концентрація ФНП-α (і СРБ) в осіб з «пізньої» групи перевищувала таку у хворих «ранньої» групи. Не було відмінностей у концентраціях ІЛ-6, -8, -10, -1α і антагоніста рецептора до ІЛ-1.

Цілою низкою дослідників доведено, що концентрації ФНП-α незалежно від часу госпіталізації асоціювалися з наявністю бактеріємії, гіпотензією (систолічний АТ < 90 мм рт. ст.) і низьким насиченням крові киснем при госпіталізації (показник сатурації). Рівень ФНП-α корелював з концентраціями ІЛ-1α (r = 0,49; p = 0,008), ІЛ-6 (r = 0,41; p = 0,03) і ІЛ-8 (r = 0,40; p = 0,03). Кореляційних зв’язків між іншими вимірюваними ЦК не виявлено [18, 24, 30]. Перераховані ЦК секретуються макрофагами як частина вродженої імунної відповіді. Показано, що ФНП-α відіграє ключову роль у реакції імунної системи на пневмококову інфекцію.

Компоненти клітинної стінки пневмококів [28] і пневмолізин [18] є потужними стимуляторами вироблення ФНП-α моноцитами людини in vitro. Асоціацію між ФНП-α і бактеріємією можна пояснити більшою доступністю компонентів клітинної стінки пневмококів у кровотоці, що стимулює вивільнення ФНП-α у кров при НП. Очевидно, що рівень ФНП-α можна використовувати для передбачення ризику бактеріємії при пневмококовій пневмонії [18]. ФНП-α відіграє важливу роль у клінічних проявах септичного шоку [7, 10]. Саме цією обставиною можна пояснити взаємозв’язок між рівнем цього ЦК і гіпотензією і низькою сатурацією кисню у хворих на НП.

Прийом АБ на догоспітальному етапі асоціюється з нижчими рівнями ІЛ-6 і ІЛ-10, причому значення має клас антибактеріальних препаратів: лікування фторхінолонами або макролідами (але не β-лактамами) асоціюється зі статистично значущими меншими концентраціями ІЛ-6, тоді як з низькими концентраціями ІЛ-10 асоціюється терапія β-лактамами (але не фторхінолонами або макролідами) [21]. Можливим поясненням може бути наявність у деяких класів АБ імуномодулювальних властивостей і здатності знижувати концентрації ФНП-α. Так, імуномодулювальні ефекти макролідів проявляються, у тому числі, зниженням концентрації ФНП-α і прозапальних ЦК [18, 25]. АБТ фтор­хінолонами в порівнянні з β-лактамами суттєво знижує концентрації ФНП-α у хворих з пневмококовими НП [28].

Ціла низка дослідників стверджують, що підвищені рівні ІЛ-6 і ІЛ-10 асоціюються зі сплутаністю свідомості, гіпотензією, плевральним випотом і бактеріє­мією, а прийом АБ на догоспітальному етапі є протективним фактором щодо надлишку ІЛ-6 і/або ІЛ-10. Надлишок обох ЦК асоціюється з гіршим прогнозом у хворих з НП [16, 29, 30]: відносний ризик смерті в цьому випадку зростає в 20,5 раза [16]. Раннє застосування АБ може запобігти надмірній вираженості системної чи місцевої запальної реакції або зменшити її. У хворих, які приймали АБТ на догоспітальному етапі, стабілізація клінічного стану настає на одну добу раніше [11].

У низці досліджень показано, що рівні ФНП-α, ІЛ-6 і антагоніста рецептора ІЛ-1 підвищені у хворих з НП, які госпіталізуються в стаціонар, і швидко знижуються через 5 днів у всіх пацієнтів, які вижили [11]. Концентрації ЦК певною мірою корелюють з тяжкістю захворювання. Так, концентрація ІЛ-6 корелює з тяжкістю захворювання і може бути надійним маркером запалення при НП [25].

У хворих з бактеріємією концентрації прокальцитоніну, СРБ, ІЛ-6 і ФНП-α є вищими, ніж у пацієнтів без бактеріємії [18, 28]. З іншого боку, концентрація СРБ малопридатна для оцінки тяжкості НП і прогнозування результату [24]. Не знайшло підтвердження [30] припущення про те, що підвищений рівень ІЛ-10 є маркером тяжкості НП [27]. Після стимуляції ліпополісахаридом концентрації антагоніста рецептора до ІЛ-1 в десятки-сотні разів перевищують такі ІЛ-1. Концентрації антагоніста рецептора до ІЛ-1 закономірно зростають у всіх хворих з НП і не можуть використовуватися для оцінки тяжкості захворювання [13].

Проведений аналіз доступних джерел літератури показав, що динаміка рівнів біомаркерів може корелювати з перебігом і результатом НП. Наприклад, у хворих з НП, що вижили, рівні ІЛ-6 (але не ІЛ-10) істотно нижчі, ніж у померлих. Якщо при госпіталізації концентрація ІЛ-6 була вище медіани, статистично значимо зростала внутрішньолікарняна смертність, а також смертність упродовж 30 і 90 днів. Якщо концентрація ІЛ-10 була вище медіани, статистично значимо зростала тільки смертність упродовж 90 днів. Поєднання підвищених концентрацій ІЛ-6 і ІЛ-10 асоціювалося зі зростанням смертності в усі періоди оцінювання [23].

Багато ЦК при НП реагують як гострофазові білки (їх концентрація зростає або знижується на 25% порівняно з фазою одужання) [27]. У дослідженні [18] це твердження задокументовано щодо ІЛ-6, СРБ, антагоніста рецептора до ІЛ-1, -10 і -8 і не було підтверджено щодо ІЛ-5, ІЛ-12 і ІФН-γ. Концентрації гострофазових ЦК швидко знижувалися упродовж найближчих 2 днів. Зниження вмісту СРБ було менш вираженим. Не виявлено зв’язку між рівнем і/або кінетикою ЦК і тривалістю перебування в стаціонарі. Не виявлено також зв’язку між рівнями ЦК та поліморфізмом генів, навіть при мультиваріантному аналізі та корекції за віком, супутніми захворюваннями і кількістю балів за шкалою PSI. Тільки рівні ІЛ-6 і протизапального антагоніста рецептора до ІЛ-1 при госпіталізації у хворих з пневмококовою НП були статистично значимо вищими, ніж при НП непневмококової етіології. Через 2–3 дні концентрації обох ЦК швидко знижувалися до таких у хворих з непневмококовими НП (також підвищених) [24].

Робляться спроби використовувати біомаркери для визначення потреби в призначенні АБ, що дало б змогу знизити поширеність антибіотикорезистентності серед клінічно значущих мікроорганізмів [13, 14]. Частіше за інших з цією метою тестувалися ПКТ (попередник кальцитоніну, який виробляється переважно С-клітинами щитоподібної залози і в нормі не потрапляє у кровотік) і СРБ [15]. Тому у здорових людей плазмові концентрації ПКТ зазвичай < 0,1 нг/мл. Однак його концентрації у багато разів (наприклад, в 10 000 разів) зростають у відповідь на системну бактеріальну або грибкову інфекцію, а також в інших ситуаціях, що асоціюються з ендотоксинемією [16, 18]. Вважають, що в умовах тяжкого системного запалення ПКТ може вироблятися в багатьох тканинах, однак джерела ПКТ і його точну біологічну функцію ще належить вивчити.

У клінічних умовах ПКТ використовують як ранній маркер інфекцій, що загрожують життю (наприклад, тяжкого сепсису і септичного шоку).

При сепсисі концентрація ПКТ корелює з тяжкістю захворювання, швидко зростає (< 1,5 год від початку захворювання) і вирізняється високою чутливістю і специфічністю для діагностики сепсису (89–96% і 78–94% відповідно; порогові значення – 1,1–2,0 нг/мл) [14].

Терапія пацієнтів, госпіталізованих у стаціонар з симптомами інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі хворих з НП, загостреннями ХОЗЛ та бронхіальною астмою), заснована на результатах визначення ПКТ, призвела до зниження використання АБ приблизно на 50% [13, 19]. В іншому дослідженні у госпіталізованих хворих з НП використання ПКТ як інструменту для вибору терапії призвело до скасування призначення АБТ у 15% пацієнтів і дворазового зниження експозиції АБ [14]. Концентрації СРБ у хворих з НП підвищені в порівнянні зі здоровими людьми [12].

Стійке підвищення концентрації СРБ під час лікування хворих з НП асоціюється з ускладненнями і клінічними невдачами [3, 12], тоді як зниження концентрації – з одужанням [18].

У систематичному огляді досліджень, присвячених вивченню діагностичної точності визначення СРБ у хворих з рентгенологічно підтвердженою пневмонією, не вдалося продемонструвати достатню чутливість і специфічність методу для використання в клініці. Однак, на думку авторів, методологічна якість досліджень, включених в аналіз, була невисокою, що не дало змогу зробити певні висновки [24]. У дослідженні [18] встановлена виражена і статистично значуща кореляція між плазмовими концентраціями ПКТ і СРБ. Концентрації ПКТ і СРБ (медіана 191 мг/л) у хворих з НП були статистично значуще вищими, ніж у пацієнтів із ХОЗЛ або бронхіальною астмою. Величини СРБ > 48 мг/л характеризуються чутливістю 91% і специфічністю 93% для ідентифікації пацієнтів з НП серед хворих з симптомами інфекції нижніх дихальних шляхів, що надходять в стаціонар. АБТ на догоспітальному етапі не впливає на ефективність або безпеку біомаркер-орієнтованої терапії [24].

Таким чином, визначення концентрації СРБ можна використовувати для скорочення зайвого застосування АБ у пацієнтів, госпіталізованих з приводу гострого захворювання дихальних шляхів. Подібні дані були отримані у великій когорті пацієнтів з симптомами інфекції дихальних шляхів в амбулаторних умовах [15]. Крім того, як стверджують авторитетні науковці, визначення СРБ дає змогу відрізняти пневмонію від гострої декомпенсації ХСН [26].

Однак слід зазначити, що спроби використати визначення СРБ для диференційної діагностики вірусних і бактеріальних інфекцій, або поверхневих і глибоких бактеріальних інфекцій, або (повторні вимірювання) для оцінки ефекту АБТ і виявлення пацієнтів з ускладненнями інфекцій дали суперечливі результати. З іншого боку, ймовірність підвищення концентрації СРБ > 250 мг/л у хворих з легіонельозною НП є у 6,9 раза вищою, ніж у хворих з НП, спричиненою мікроорганізмами, відмінними від Legionella pneumophila [28].

На сьогодні мають місце дослідження ролі поліморфізму генів, які кодують експресію ЦК, що також асоціюється з тяжкістю захворювання [7, 27]. У здорових людей поліморфізм генів, що кодують ЦК, визначає вираженість системної ЦК-відповіді, індукованої ендотоксинами [20]. Однак у таких дослідженнях ЦК-відповідь стимулюється малими дозами ендотоксинів за відсутності живих мікроорганізмів і різних прозапальних білків. Можливо, саме тому поліморфізм-залежні відмінності в секреції ЦК відзначаються у здорових людей, але не у хворих, і такий напрям досліджень потребує поглибленого вивчення і є перспективним [18, 25].

Таким чином, аналіз вітчизняних та зарубіжних літературних джерел показав стрімку еволюцію механізмів формування гострофазової неспецифічної запальної реакції при НП з розкриттям ролі ЦК-системи та перспективами застосування біомаркерів для прогнозу як перебігу захворювання, так і успішності лікування.

Список літератури – у редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология