Иммунологические аспекты расстройств аутистического спектра у детей

На сегодняшний день расстройства аутистического спектра (РАС) встречаются у детей в 1% случаев [58]. Эта тяжелая инвалидизирующая патология является актуальной проблемой психиатрии, которая до сих пор не нашла своего решения. В последние десятилетия утвердились представления о генетической гетерогенности синдрома РАС у людей.

Frye R.E. (2015) в недавнем фундаментальном обзоре, посвященном этой проблеме, рассматривает генетические нарушения ферментов фолатного цикла и митохондриальную патологию как основу РАС у детей [35]. Помимо этого, как причина РАС в некоторых семьях позиционируются мутации гена синтазы оксида азота [28]. Тем не менее, все чаще описывают раритетные причины РАС. Так, Biamino E. с соавт. недавно сообщили о новой делеции 3q29, ассоциированной с аутизмом, интеллектуальным снижением, другими психическими расстройствами и ожирением [7].

На данный момент накоплены доказательства участия иммунных механизмов в патогенезе РАС у детей, что может открыть дорогу для апробации иммунотерапевтических вмешательств при этом тяжелом и распространенном недуге. По-видимому, эти иммунные нарушения являются результатом генетической патологии, лежащей в основе предрасположенности к развитию аутизма у людей.

Так, продемонстрирована тесная связь РАС с некоторыми локусами гистосовместимости, подобно ряду аутоиммунных и аллергических синдромов человека [105]. Puangpetch A. с соавт. недавно завершили контролируемое клиническое исследование по типу случай–контроль, посвященное изучению указанной ассоциации. Было показано, что аллели HLA-B 13:02 (р = 0,019; OR = 2,229), HLA-B 38:02 (р = 0,049; OR = 1,628), HLA-B 44:03 (р = 0,016; OR = 1,645) и HLA-B 56:01 (р = 1,78×10^-4; OR = 4,927) встречаются достоверно чаще среди пациентов с РАС по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. По-видимому, такие локусы гистосовместимости являются предрасполагающим фактором к развитию аутизма. В то же время, аллели HLA-B 18:02 (р = 0,016; OR = 0,375) и HLA-B 46:12 (р = 0,008, OR = 0,147) отрицательно коррелировали с фенотипом РАС, что указывает на определенный протективный эффект этих вариантов молекул гистосовместимости по отношению к аутизму [96]. Ранее Johnson W.G. с соавт. показали, что аллель HLA-DR4 является фактором риска развития аутизма у людей [66].

У детей с РАС описаны различные формы первичных иммунодефицитов, а исследования, посвященные некоторым первичным иммунным дисфункциям, указывают на повышенный риск развития аутизма. Jyonouchi H. с соавт. в специально спланированном исследовании показали связь РАС с первичным дефицитом специфических антиполисахаридных антител, что может объяснить склонность к рецидивирующей пневмококковой инфекции, отмечающуюся у многих детей с аутизмом, а также к аллергическим и аутоиммунным осложнениям [67]. В соответствии с этим, Whiteley P. продемонстрировал повышенную частоту стрептококковых инфекций, включая импетиго, в раннем детстве у детей с РАС [132]. Baldaçara L. с соавт. описали случай развития РАС после перенесенного эпизода пневмококкового менингоэнцефалита [6].

Учитывая концепцию PANDAS, известное снижение резистентности к стрептококковой инфекции может объяснить некоторые случаи развития экстрапирамидных и обсессивно-компульсивных расстройств у детей с аутизмом [74]. Ранее Reinert P.В. с соавт. показали дефицит специфического клеточного иммунного ответа к вирусу кори у пациентов с РАС, что приводит к аномально сниженной резистентности таких детей при соответствующем инфицировании [97].

Santaella M.L. с соавт. в контролируемом исследовании продемонстрировали, что у ближайших родственников пациентов с первичным избирательным дефицитом IgA резко повышен риск развития РАС [103]. В соответствии с этим, Warren R.P. с соавт. показали тесную связь изолированного дефицита IgA и РАС у детей, выделив отдельную подгруппу пациентов с аутизмом, страдающую этим гуморальным иммунодефицитом [128]. Wasilewska J. с соавт. выявили аномально низкую сывороточную концентрацию IgA и резко повышенную экспрессию молекулы CD23 на поверхности В-лимфоцитов периферической крови у детей с признаками регрессивного аутизма в возрасте 3–6 лет [130].

В другом контролируемом испытании Russo A.J. с соавт. продемонстрировали, что дефицит миелопероксидазы фагоцитов является специфическим признаком иммунного статуса пациентов с РАС, который, по-видимому, и определяет типичное развитие иммуноопосредованного кишечного синдрома у таких детей [100]. Неоднократно сообщали об ассоциации аутизма с избирательным дефицитом субклассов IgG и неклассифицированной гипоиммуноглобулинемией [56, 60]. Warren R.P. с соавт. (1994) описали связь РАС с дефицитом компонента комплемента С4b [125]. Аутистические черты описаны при таких первичных иммунодефицитах, как общий вариабельный иммунодефицит [102], дефицит молекул адгезии ІІ типа [40], атаксия-телеангиэктазия [123], синдром Ди Джорджи [107], канналопатия CaV1.2 [72], гипер-IgE-синдром [51].

Имеющиеся нарушения иммунитета – не просто свидетель патологического процесса при аутизме, но и активный участник патогенеза, так как именно нарушениями иммунного статуса можно объяснить ряд хорошо известных особенностей детей с РАС, включая аномально низкую резистентность к ряду оппортунистических микроорганизмов, склонность к генерации аллергических и аутоиммунных осложнений и плохую переносимость вакцин.

Имеются доказательства, что иммунодефициты напрямую влияют на развитие аутизма, тяжесть и динамику психических нарушений.Так, Heuer L. с соавт. в специально спланированном исследовании установили, что степень редукции уровней основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови тесно коррелирует с тяжестью РАС у детей [60]. Согласно результатам исследования Grether J.K. с соавт., аномально низкая концентрация IgG в сыворотке крови новорожденного является независимым фактором риска развития РАС в будущем [50].

Помимо иммунодефицита у пациентов с РАС отмечаются признаки иммунной дизрегуляции, характерные для аутоиммунных и аллергических синдромов. Описаны угнетение миграции макрофагов при добавлении основного белка миелина [131], сниженный митоген-индуцированный бластогенез лимфоцитов [115], малое количество Т-клеток с нарушенным соотношением хелперов и супрессоров [127], сниженное количество Т-хелперов и В-лимфоцитов [135], дефицит цитотоксических Т-лимфоцитов [129], низкая активность естественных киллеров [126].

У детей с РАС отмечаются также признаки гиперпродукции провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (ФНП-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6 [111], что согласуется с представлениями об иммунной дизрегуляции при аутизме.

Данные последнего систематического обзора и метаанализа контролируемых клинических исследований показывают повышение сывороточной концентрации провоспалительных медиаторов ИЛ-1β (р < 0,001), ИЛ-6 (р = 0,03), ИЛ-8 (р = 0,04), интерферона-γ (ИФН-γ; р = 0,02), эотаксина (р = 0,01), моноцитарного хемотаксического факто­ра-1 (р < 0,05) и снижение содержания противовоспалительного цитокина трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) (р < 0,001) у детей с РАС (n = 743) по сравнению со здоровыми пациентами (n = 592) [81].

Как известно, эти цитокины обладают нейротропными эффектами и могут модулировать психическую деятельность у детей с РАС, например, стимулировать гиперактивность.

Имеются неединичные сообщения о возникновении аутизма у взрослых и детей после перенесенных эпизодов нейроинфекций, преимущественно оппортунистической природы. Эти оппортунистические нейроинфекции, как правило, развиваются у иммуноскомпрометированных лиц, что согласуется с приведенными выше данными о наличии иммунодефицита и иммунной дизрегуляции у пациентов с РАС.

Так, Ghaziuddin M. с соавт. в 2002 г. сообщили о появлении симптомов аутизма после перенесенного височного долевого энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) [44]. Имеется также ряд более ранних клинических сообщений об ассоциации РАС и височного герпесвирусного энцефалита у взрослых и детей, которые были опубликованы в рецензируемых научных изданиях в период с 1981 по 1992 г. [27, 43, 45, 46, 49]. В результате этих наблюдений Binstock T. выдвинул гипотезу, что сочетанное развитие психических и кишечных симптомов у пациентов с РАС в некоторых случаях может быть связано с проникновением ВПГ-1 в нейроны передней инсулярной коры в результате трансольфакторной миграции патогена из слизистой оболочки верхних дыхательных путей [9]. Трансольфакторный путь перемещения вируса в ЦНС был выявлен и охарактеризован в гистологических исследованиях Dinn J.J. в 1980 г. [30]. Сейчас также продемонстрирована возможность трансольфакторной миграции вируса герпеса 6-го типа человека [59], из-за чего этот возбудитель связывают с развитием височного медианного склероза [31] – феномена, часто отмечающегося и, по-видимому, ответственного за развитие некоторых клинических проявлений, включая эпилептический синдром, у пациентов с РАС, как это продемонстрировали Monge-Galindo L. с соавт. в специально спланированном лонгитудинальном исследовании, охватывавшем катамнестическое наблюдение на протяжении 19 лет [83].

К развитию аутизма могут быть причастны и другие виды вирусов герпеса. Контролируемое ретроспективное клиническое исследование, проведенное Sakamoto A. с соавт., показало повышенную частоту случаев врожденной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у детей с РАС по сравнению с общей детской популяцией (p = 0,004) [101]. Engman M.L. с соавт. (2015) получили аналогичные результаты в другом ретроспективном контролируемом исследовании. Признаки врожденной ЦМВ-инфекции среди детей с аутизмом имели место в 3% случаев, тогда как в общей популяции врожденная ЦМВ-инфекция встречалась лишь в 0,2% случаев [33].

Ранее связь РАС с пренатально перенесенной ЦМВ-инфекцией продемонстрировали Pinillos-Pisón R. с соавт. в 18-летнем лонгитудинальном исследовании [90]. Были также опубликованы описания ряда клинических случаев тяжелого аутизма у детей с врожденной и приобретенной ЦМВ-инфекцией [32, 64, 79, 113, 116. 134]. Kawatani M. с соавт. обнаружили ЦМВ в сохраненной замороженной пуповинной крови пациента с РАС [68].

О причинной роли врожденной краснухи при аутизме у людей хорошо известно [63]. Mankoski R.E. с cоавт. сообщили о ряде случаев развития аутизма после перенесенной малярии [76]. В соответствии с этим, Marques F. с соавт. описали развитие проявлений аутизма в результате энтеровирусного энцефалита [80]. Известен также ряд случаев развития РАС после коревого энцефалита не только у детей, но и у взрослых [61]. В систематическом обзоре Jefferson T. с соавт. указывают на связь иммунизации живой аттенуированной вакциной против кори, краснухи, паротита с РАС у детей [65]. Хотя результаты некоторых последних исследований не поддерживают такую ассоциацию, в нашей клинической практике подобные случаи встречаются нередко.

Lintas C. с соавт. при исследовании гистологических образцов головного мозга, полученных при аутопсии, продемонстрировали достоверно более частое обнаружение полиомавирусов у пациентов с РАС по сравнению с лицами, не страдающими аутизмом (40 против 7,7% соответственно; р = 0,08) [73]. Эти клинические данные согласуются с результатами экспериментальных исследований, которые показывают развитие психических расстройств, напоминающих аутистический спектр, у людей, у подопытных животных после пренатальной или неонатальной инокуляции нейротропных вирусов, включая ВПГ-1, вирус гриппа, ретровирусы [13].

Atladóttir H.O. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании показали, что матери детей с аутизмом чаще обращались за стационарным лечением по поводу вирусных инфекций на протяжении первого и второго триместра беременности [5]. По данным популяционного исследования по типу случай–контроль, проведенного Fang S.Y. с соавт., развитие РАС у ребенка было ассоциировано с более частыми эпизодами генитальных инфекций и гетерогенных по локализации бактериальных поражений у матери в третьем триместре беременности (OR = 1,34; 95% CI = 1,12–1,60 и OR = 1,24; 95% CI = 1,06–1,43 соответственно) [34].

Ряд исследований посвящены обнаружению аномально большой микробной нагрузки у пациентов с РАС, что является непрямым доказательством наличия иммунной дисфункции у таких пациентов. Так, Binstock T. выделил субгруппу детей с аутизмом с так называемыми интрамоноцитарными патогенами – вирусом кори, ЦМВ, вирусом герпеса 6-го типа, Yersinia enterocolitica. Для таких детей было характерно угнетение гемопоэза, нарушение периферического иммунитета, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера и демиелинизация [10]. Продемонстрировано также аномально высокое напряжение иммунной памяти к вирусу варицелла зостер у детей с РАС в исследовании по типу случай–контроль [41].

Mora M. с соавт. показали ассоциацию аномально высоких титров антител к вирусу герпеса 2-го типа и наличия РАС у детей [84], а Singh V.K. с соавт. (1998, 2002) – подобную связь с антикоревыми иммуноглобулинами, а также антителами к краснухе и вирусу герпеса 6-го типа [108, 110]. Topuriia T.Iu. с соавт. продемонстрировали аномально частое обнаружение признаков парвовирусной инфекции у детей с РАС [118]. Тем не менее, не все исследования подтверждают ассоциацию аутизма с аномально напряженным гуморальным ответом к оппортунистическим вирусам, а сами серологические методы на сегодняшний день не рассматриваются как оптимальные в верификации диагноза инфекции.

Nicolson G.L. с соавт. в контролируемом исследовании, используя полимеразную цепную реакцию (ПЦР) сыворотки крови, показали аномально частое обнаружение микоплазмы пневмонии, Chlamydia pneumoniae и вируса герпеса 6-го типа у детей с аутизмом [86]. Lupo J. c cоавт. описали фатальный случай острого гастроэнтерита у ребенка с РАС, у которого отмечались множественные вирусные инфекции, выявленные при помощи ПЦР [74].

У детей с РАС выявляют разнообразные аутоантитела к мозговым антигенам, которые не отмечаются у здоровых лиц, чаще всего – к основному белку миелина, нейрофиламентам и рецепторам нейронов [109]. Появление аутоантител согласуется с данными о наличии иммунодефицита у таких пациентов и может быть объяснено нарушением реакций поддержания иммунной толерантности к мозговым аутоантигенам в условиях иммунной дисфункции. Одни разновидности таких аутоантител оказывают прямое или опосредованное повреждающее воздействие на ЦНС, в частности приводят к демиелинизации, тогда как другие вмешиваются в процессы нейротрансмиссии, не индуцируя прямого разрушения нервной ткани.

Rout U.K. c соавт. обнаружили аутоантитела к мозговому антигену GAD65 среди детей с аутизмом в 15% случаев, РАС – в 27% случаев и ни у одного здорового ребенка группы контроля [99]. Frye R.E. c cоавт. (2013) идентифицировали антитела к рецепторам фолиевой кислоты головного мозга у детей с РАС [36]. Cabanlit M. с соавт. установили ассоциацию РАС у детей и наличия аутоантител к гипоталамусу и таламусу [20]. Кроме того, имеется ряд сообщений о развитии аутизма при анти-NMDA-энцефалите [48, 69, 106], причем в таких случаях эффективны в/в иммуноглобулин, стероиды и инфликсимаб [48]. Продемонстрирована также продукция аутоантител к серотониновым рецепторам нейронов у детей с аутизмом [117].

Показана способность антимозговых аутоантител повреждать мозг, индуцируя психические отклонения. Gonzalez-Gronow M. с соавт. показали, что каталитические аутоантитела IgG и IgA, выделенные из крови пациентов с аутизмом, нарушают процессы гиппокампальной нейропластичности у крыс. Кроме того, авторами продемонстрирована способность IgA к основному белку миелина действовать в качестве сериновой протеиназы, расщепляя указанный человеческий аутоантиген in vitro [47]. В других исследованиях показано, что после введения аутоантител, полученных из крови детей с РАС, у макак-резус развиваются поведенческие нарушения, очень напоминающие таковые при аутизме у людей [42]. Mostafa G.A., Al-Ayadhi L.Y. не только выявили повышенный титр аутоантител к ганглиозиду М1 нервной ткани у детей с РАС, но и продемонстрировали корреляцию между титром этих аутоантител и тяжестью психических расстройств [85].

Аутоантитела к аутоантигенам нервной ткани иногда могут иметь изоиммунное происхождение, попадая из материнского организма к плоду путем трансплацентарной миграции во время внутриутробного периода. Brimberg L. с соавт., исследуя 2 431 образец крови матерей пациентов с аутизмом и 653 женщин общей популяции, показали тесную ассоциацию антимозговых аутоантител и других признаков аутоиммунитета, включая продукцию антинуклеарных иммуноглобулинов в контексте системной красной волчанки, у женщин исследуемой группы [16]. Zerbo O. с соавт. в исследовании CHARGE с участием 538 детей с РАС, 163 пациентов с задержкой психического развития и 421 здоровых участников контрольной группы показали, что эпизоды гипертермии у матери во время беременности ассоциированы с повышенным риском развития аутизма и задержки развития у будущего ребенка (OR = 2,12; 95% CI = 1,17–3,84 и OR = 2,50; 95% CI = 1,20–5,20 соответственно) [136].

Оппортунистические вирусы также могут быть причастны к индукции антимозгового аутоиммунитета у детей с РАС из-за феномена молекулярной мимикрии [38]. Mora M. с соавт. в контролируемом исследовании выявили аномально высокие титры антител к ВПГ-2 у детей с аутизмом, которые были ассоциированы с аутоантителами к мозговым антигенам (77% – против миндалевидного тела, 70% – против хвостатого ядра, 47,5% – против мозжечка и ствола мозга, 45% – против гиппокампа, 40% – против мозолистого тела и 17,5% – против коры полушарий большого мозга) [84].

Singh V.K. с соавт. (1998) установили ассоциацию высокой сероположительности к вирусу кори и вирусу герпеса 6-го типа и аномально большого титра аутоантител к основному белку миелина и белку филаментов аксонов нейронов у детей с аутизмом [110]. В другом исследовании показана перекрестная реактивность между антикоревыми антителами и аутоантителами против основного белка миелина у детей с аутистическим синдромом [108].

Индукцию перекрестно-реагирующих антител могут провоцировать разнообразные суперантигены в условиях иммунодефицита. Vojdani A. с соавт. показали, что у детей с РАС пептиды Chlamydia pneumoniae, М-протеин стрептококков и бутирофиллин молока приводят к продукции неполноценных специфических антител с перекрестной реактивностью, способных распознавать не только микробные и пищевые антигены, но и некоторые молекулы нервной ткани, в частности основной белок миелина, миелинассоциированный гликопротеин, миелиновый олигодендроцитарный протеин, белки нейрофиламентов и тубулина [124].

Помимо прямого повреждающего воздействия на ЦНС и индукции антимозгового аутоиммунитета оппортунистические инфекции могут влиять на развитие аутизма путем нарушения эндокринного статуса. Так, имеются доказательства, что хроническая токсоплазменная инфекция приводит к повышению сывороточной концентрации тестостерона в организме матери, что повышает риск рождения ребенка с аутизмом [1].

У пациентов с аутизмом продемонстрирован повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Как указывают Crawley J.N. с соавт., канцерогенез у пациентов с РАС связан с общностью генетической основы этих психических нарушений и повышенного риска злокачественной трансформации [23]. Иммунодефицит, неоднократно описанный у детей с аутизмом, может, по крайней мере, частично, объяснить канцерогенез сниженным иммунным надзором над опухолевыми клетками.

Кишечный синдром, являющийся характерным для детей с РАС, также имеет иммунозависимый механизм развития. Кишечные нарушения, отмечающиеся у пациентов с аутизмом, могут иметь три различных фенотипа: энтеропатии с элементами непереваренной пищи в стуле, колита с персистирующими запорами или обоих расстройств одновременно.

Одним из объяснений кишечного синдрома является развитие целиакии, о которой ранее неоднократно сообщали в контексте ассоциации с избирательным дефицитом IgA [88], дефицитом естественных киллерных Т-лимфоцитов [53] и других первичных иммунодефицитов. Связь между гиперчувствительностью к пищевым антигенам и психическими расстройствами усматривают в нарушении функционирования оси микробиота–кишечник–мозг, ключевую роль в которой играют тучные клетки [29].

Lau N.M. с соавт. провели контролируемое клиническое исследование, в котором показали повышенную сывороточную концентрацию IgG к глиадину у детей с РАС по сравнению со здоровыми сверстниками (p < 0,01). Кроме того, концентрация антиглиадиновых IgG была выше у детей с РАС, у которых отмечались гастроинтестинальные проявления, по сравнению с участниками исследуемой группы, у которых аутизм не был ассоциирован с кишечным синдромом (p < 0,01). Связи РАС с антителами к тканевой трансглутаминазе и дезаминированным пептидам глиадина обнаружено не было. [71] В то же время, Rosenspire A. с соавт. выявили субгруппу детей с РАС, у которых кишечные проявления были ассоциированы с повышенным титром IgA к тканевой трансглутаминазе 2-го типа [98].

Известны также случаи гиперчувствительности к казеину коровьего молока как причины нарушения деятельности кишечника у детей с аутизмом. de Magistris L. с соавт. провели контролируемое исследование, посвященное обнаружению антител против пищевых антигенов у детей с РАС. Было показано, что титр IgG к глиадину и дезаминированному пептиду глиадина достоверно выше среди детей с аутизмом по сравнению со здоровыми сверстниками, причем отмечалась лишь частичная положительная динамика после назначения безглютеновой диеты. Высокая сывороточная концентрация IgG к казеину встречалась у больных детей достоверно чаще, а уровень этой концентрации оказался намного выше, чем в контрольной группе. Повышенная проницаемость кишечной стенки зарегистрирована в 25,6% случаев среди пациентов с аутизмом и только в 2,3% случаев в группе контроля [25].

Помимо целиакии описаны особые иммуноопо­средо­ван­ные лимфоцитарные формы поражения желудочно-­кишечного тракта у детей с аутизмом, которые напоминают диффузную лимфоидную нодулярную интестинальную гиперплазию, характерную для изолированного дефицита IgA [94] и других гуморальных иммунодефицитов, или воспалительные заболевания кишечника при дефиците естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов [52]. Так, Russo A.J. с соавт. описали илеоцекальную лимфоидную нодулярную гиперплазию кишечника у детей с РАС, напоминающую лимфоцитарную нодулярную гиперплазию кишечника у пациентов с первичными иммунодефицитами [100]. Вместе с тем, Torrente F. с соавт. (2002) охарактеризовали тонкокишечную энтеропатию с эпителиальными депозитами молекул комплемента и IgG у детей с регрессивным аутизмом [120]. В другом исследовании у пациентов с регрессивным аутизмом описана картина многоочагового лимфоцитарного иммуновоспалительного гастрита с накоплением СD8+-Т-лимфоцитов и гистологическими отличиями от гастрита, вызванного H. pylori, и поражения кишечника при болезни Крона [2004]. Furlano R.I. c соавт. сообщили о типичном накоплении СD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов и интраэпителиальных гамма/дельта-Т-лимфоцитов в стенке толстой кишки у детей с РАС, сочетающимися с кишечной дисфункцией [39].

Лечение

Недавно завершилось контролируемое исследование, проведенное Marí-Bauset S. с соавт. (2016), в котором изучалось влияние безглютеновой и безказеиновой диеты на развитие детей с РАС. Продемонстрировано улучшение качества жизни, набора массы тела, микроэлементного и витаминного статуса у детей, пребывающих на специальной диете, по сравнению с пациентами, которые получали обычную пищу без ограничения глютена и казеина [77]. Последний систематический обзор, посвященный анализу контролируемых испытаний в области ограничительной диеты при аутизме, рекомендует применять безглютеновую и безказеиновую диету только при лабораторно подтвержденной целиакии и аллергии на казеин с целью улучшения деятельности кишечника и оптимизации общего нутритивного статуса ребенка. Прямого влияния диеты на состояние психики у детей с аутизмом продемонстрировано не было [78]. По-видимому, хорошо известные случаи уменьшения выраженности РАС после назначения специальной диеты связаны с непрямыми эффектами улучшения функции кишечника на общее развитие ребенка.

Более того, результаты ряда клинических исследований указывают на пользу применения иммунотерапии у некоторых пациентов с РАС. Ранее сообщали об улучшении поведения во время использования в/в иммуноглобулина при РАС у детей. Эффективность в/в иммуноглобулина связывают с нейтрализацией антимозговых аутоантител и подавлением опосредованной Т-клетками активации аутореактивных В-лимфоцитов. Кроме того, полезными при аутизме являются противовоспалительные свойства препарата, в том числе способность подавлять гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, хорошо продемонстрированные у детей с синдромом Кавасаки [19]. Важны также иммуномодулирующие и иммунозаместительные эффекты иммуноглобулина, особенно при гуморальных иммунодефицитах, включая гипоиммуноглобулинемию, дефицит субклассов IgG и дефицит специфических антител [56, 67].

Plioplys A.V. (1998) провел небольшое неконтролируемое исследование с участием 10 детей (2 девочки и 8 мальчиков) в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих РАС. Пациенты получали низкодозовую терапию в/в иммуноглобулином в дозе 200–400 мг/кг каждые 6 нед 4 раза. Только у одного ребенка отмечался выраженный регресс аутистических проявлений после курса иммунотерапии. Еще у 4 пациентов имело место некоторое уменьшение психических расстройств, однако 5 детей оказались резистентными к лечению [93].

DelGiudice-Asch G. с соавт. изучили эффективность иммунотерапии в открытом пилотном исследовании с участием 5 детей с РАС. Препарат в/в иммуноглобулина назначали в дозе 400 мг/кг в месяц на протяжении полугода. Из 10 используемых шкал только шкала Ritvo-Freeman демонстрировала положительную клиническую динамику [26].

Gupta S. изучил эффективность низкодозовой иммуноглобулинотерапии у 10 детей с РАС в возрасте 3–12 лет в открытом пилотном исследовании. Препарат назначали в дозе 400 мг/кг каждые 4 нед на протяжении 6 мес подряд. Улучшение со стороны психических расстройств отмечалось почти во всех случаях, причем, регистрировалось как исследователем, так и специалистами по поведенческим и речевым расстройствам, родителями и медсестрами, осуществляющими инфузии препарата. Дети раннего возраста лучше реагировали на иммунотерапию [54].

Niederhofer Н. с соавт. провели небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием 12 мальчиков в возрасте от 4,2 до 14,9 года с РАС. Пациенты получали низкодозовую терапию в/в иммуноглобулином однократно (400 мг/кг). Продемонстрировано улучшение по основным критериям шкалы ABC: раздражительности, гиперактивности, неадекватному глазному контакту, несоответствующей речи [87]. Boris M. c соавт. (2006) провели ретроспективное исследование эффективности иммунотерапии у 27 детей с РАС (21 мальчик и 6 девочек). Пациенты получали в/в иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг каждые 4 нед на протяжении 6 мес подряд. Для контроля использовали шкалу АВС. Почти у всех участников отмечалось существенное улучшение по изучаемым показателям: гиперактивности, несоответствующей речи, возбудимости, вялости и стереотипии. Однако у 22 из 26 детей, ответивших на иммунотерапию, отмечался полный или частичный возврат симптомов аутизма через 2–4 мес после завершения курса в/в иммуноглобулина [11].

Таким образом, низкодозовая иммуноглобулинотерапия оказывает непостоянный, умеренный и, по-видимому, недолгосрочный положительный клинический эффект у детей с РАС.

Единственное исследование, в котором изучалась эффективность высокодозовой иммуноглобулинотерапии, показало более обнадеживающие результаты. 13 детей с РАС в возрасте от 2,7 до 10,9 года (10 мальчиков и 3 девочки) получали в/в иммуноглобулин в дозе 1,5–2,0 г/кг/мес. Отмечалось выраженное улучшение поведения, речи, функции социальной интерференции у всех участников, причем, у 2 детей имело место полное устранение фенотипа аутизма. В отличие от низкодозового режима, не отмечалось утраты достижений после завершения курса иммунотерапии [14].

Ранее Plebani A. с соавт. продемонстрировали эффективность в/в иммуноглобулинотерапии при рефрактерной детской эпилепсии у пациентов с избирательным дефицитом субклассов IgG. Клинический эффект объяснили сочетанным иммунозаместительным и иммуномодулирующим воздействием препарата [91]. Позже Billiau An.D. с соавт. показали эффективность в/в иммуноглобулина при рефрактерной эпилепсии у детей без учета данных иммунного статуса, что указывает, по-видимому, на прямое противоэпилептическое воздействие иммунотерапии в таких случаях, в частности за счет снижения ликворной концентрации провоспалительных цитокинов [8]. Ранее в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была продемонстрирована клиническая эффективность высокодозовой иммуноглобулинотерапии при PANDAS у детей, причем, достигнутый результат соответствовал таковому при проведении плазмафереза [89].

Препарат перорального иммуноглобулина показал эффективность при кишечном синдроме у детей с аутизмом в открытом проспективном пилотном исследовании [104], хотя дальнейшее плацебо-контролируемое испытание не подтвердило полученного клинического эффекта [57].

Ранее Price C.S. с соавт. в специально спланированном исследовании продемонстрировали, что препараты нормального в/в иммуноглобулина безопасны и не способствуют развитию аутизма у детей [95]. В соответствии с этим, Croen L.A. с соавт. показали, что применение антирезусного иммуноглобулина для профилактики гемолитической болезни плода также не повышает риск развития РАС [24]. Как указывают Wynn J.L. с соавт., использование высокодозовой иммуноглобулинотерапии не только не подавляет развитие иммунной системы ребенка, но и способствует созреванию незрелой иммунной системы у недоношенных детей [133].

Глюкокортикостероиды (ГКС) как иммуномодулирующие агенты продемонстрировали эффективность при РАС у детей в нескольких контролируемых исследованиях и сообщениях о клинических случаях, особенно при наличии афазии и эпилептического синдрома [22, 121]. Эффект стероидов связывают с противовоспалительным воздействием и способностью подавлять аутоиммунные реакции благодаря индукции иммуносупрессии. Применение ГКС было лимитировано у некоторых детей развитием кушингоида и других побочных эффектов.

Matarazzo E.B. сообщил о 2 случаях успешного применения препарата адренокортикотропного гормона для подавления симптомов РАС у детей [82]. Эффективность препаратов адренокортикотропного гормона подтверждена в контролируемом клиническом испытании [18] и нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [17, 122].

Имеются единичные сообщения о пользе применения этанерцепта и инфликсимаба [48]. Кроме того, среди препаратов с иммуносупрессивным механизмом действия в контролируемых испытаниях показана эффективность леналидомида [21] и антидиабетического препарата пиоглитазона [12], хотя этих данных недостаточно для рутинного применения данных лечебных стратегий.

Stubbs E.G. с соавт. сообщили об эффективности трансфер-фактора в лечении аутизма у пациента с признаками врожденной ЦМВ-инфекции [114]. Fudenberg H.H. показал положительное воздействие трансфер-фактора на психику детей с аутизмом и РАС в небольшом неконтролируемом исследовании с участием 40 пациентов [37]. Имеются также ограниченные данные о пользе применения молозива у детей с аутизмом [70]. Результаты контролируемого исследования Al-Farsi Y.M. с соавт. указывают на повышение риска развития аутизма при позднем прикладывании к груди и исключении молозива из курса грудного вскармливания ребенка [4].

Пентоксифиллин, как известно, способен подавлять продукцию провоспалительных цитокинов, в связи с чем может быть полезен при аутизме у детей. Результаты небольшого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показывают клиническую эффективность добавления пентоксифиллина к рисперидону у детей с РАС [3]. Ранее Gupta S. с соавт. (1996) сообщали о ряде случаев успешного применения пентоксифиллина при РАС у детей [55]. Соли вальпроевой кислоты способны подавлять продукцию ИЛ-1β, с чем частично связывают клинический эффект этих антиконвульсантов при аутизме, продемонстрированный в ряде контролируемых клинических испытаний [62, 92].

Как известно, наиболее радикальным способом лечения первичных иммунодефицитов является трансплантация стволовых гемопоэтических клеток. Bradstreet J.J. с соавт. в открытом пилотном исследовании показали эффективность и безопасность пересадки фетальных гемопоэтических клеток у детей с РАС. Достигнуто существенное улучшение баллов по шкалам ATEC и ABC. Отмечался прогресс в навыках речи, социальных контактах, чувствительной сфере и состоянии общего здоровья [15]. Ранее Akaho R. с соавт. сообщили о нескольких успешных пересадках аллогенного костного мозга у детей с аутизмом [2].

Выводы

Все эти весомые аргументы побуждают обратить пристальное внимание на роль иммунозависимых механизмов в патогенезе аутистических нарушений. Текущая доказательная база позволяет утверждать, что пациенты с РАС являются иммуноскомпрометированными лицами, и именно иммунодефицитом можно исчерпывающе объяснить типичное развития ряда взаимосвязанных иммунозависимых осложнений, влияющих на возникновение психических нарушений, их тяжесть и динамику развития, а также общее состояние здоровья ребенка.

Действительно, у детей с РАС отмечаются признаки иммунодефицита и иммунной дизрегуляции при оценке иммунного статуса, регистрируются хронические и/или тяжелые формы оппортунистических и условнопатогенных инфекций, выявляются аномальные аутоантитела к мозговым антигенам, имеет место гиперчувствительность к пищевым аллергенам, повышенный риск канцерогенеза и неблагоприятный профиль переносимости некоторых вакцин, а также продемонстрирована эффективность разных методов иммунотерапии и иммуномодуляции. Как известно, всеми этими атрибутами характеризуются именно иммунодефицитные болезни человека. Недаром Sperner-Unterweger B. в фундаментальном обзоре, посвященном РАС, настаивает на иммунологической этиологии заболевания [112].

Доказательства, накопленные в области нейроиммунологии аутизма, должны способствовать инициации дальнейших клинических исследований по применению иммунотерапии при данной патологии. Однако уже по имеющимся доказательствам некоторые дети с тяжелым аутизмом и РАС могут получать иммунотерапию при неэффективности иных рекомендуемых лечебных вмешательств.

Список литературы находится в редакции