Розділи: До обговорення |

Основні положення настанов по веденню хворих з алергією до коров’ячого молока

сторінки: 37-45

Т.Р. Уманець, д.м.н., Головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Дитяча алергологія», О.Г. Шадрін, д.м.н., професор, зав. відділенням проблем харчування та соматичних захворювань дітей раннього віку, Головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Дитяча гастроентерологія», ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України», м. Київ. В.А. Клименко, д.м.н., зав. кафедри пропедевтики педіатрії № 2, В.П. Кандиба, О.М. Ащеулов, кафедра пропедевтики педіатрії № 2, О.С. Лупальцова, Харківський національний медичний університет. С.Л. Няньковський, д.м.н., професор, зав. кафедри педіатрії, О.С. Няньковська, д.м.н., доцент кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти. М.С. Яцула, Львівський національний медичний університет ім. Д. Галицького.

Закінчення. Початок у Спецвипуску № 2 2015, № 5–6 2015

Молоко різних тварин для заміни коров’ячого молока

вверх

Молоко кози, вівці, ослиці, верблюдиці, кобиляче та інші замінники на основі ягнятини або курятини, у випадках, де це можливо, запропоновані як харчові замінники у немовлят з алергією до коров’ячого молока (АКМ). Молоко людини за складом відрізняється від інших видів молока, які повною мірою не відповідають вимогам щодо необхідних поживних речовин для немовлят.

Експерти DRACMA провели огляд літератури з питань толерантності до різних видів молока і перехресної алергії між протеїнами ссавців. Стосовно замінників грудного молока у дітей з АКМ окреслені наступні принципові питання:

1. Чи добре переноситься молоко різних тварин дітьми з АКМ?

2. Скільки дітей з АКМ мали реакції негайного типу на молоко інших ссавців?

3. Скільки дітей мали реакції сповільненого типу?

4. Наявність у дітей множинної (полівалентної) харчової алергії.

5. Поживність і безпечність замінників грудного молока.

6. Доступність молока інших тварин.

7. Наскільки приємний, хороший смак замінника молока?

Більшість із цих питань на даний час не мають відповіді для окремих видів молока [1].

Відсутність необхідних поживних речовин у молоці ссавців обмежує їх використання у дитячому харчуванні і повинно рекомендуватися до споживання дітям віком старше 3 років, бо саме в цьому віці діти вже «переросли» АКМ, і молоко не є необхідним для них продуктом.

Молоко інших тварин (кози, вівці, кобили, верблюдиці, ослиці) або інші замінники на основі ягнятини і курятини широко використовують для заміни коров’ячого молока у дітей з АКМ. При достатньому вивченні складу, корисності, поширеності використання і вартості не вистачає комплексних досліджень щодо використання замінників грудного молока в дітей з алергією. У табл. 1 представлено алергени молока згідно з таксономією з подібностями (відсоток гомології) і відмінностями між білками ссавців [2].

Таблиця 1. Таксономія молочних протеїнів ссавців: склад і гомологія [3]

 

Корова

Буйвіл

Вівця

Коза

Свиня

Одногорбий верблюд

Кобила

Ослиця

Людина

Рід

Bos

Bubalus

Ovis

Capra

Sus

Camelus

Equus

Equus

Homo

Вид

B. domesticus

B. bubalis

O. aries

C. aegagrus

S. domestica

C. dromedarius

E. f. caballus

E. asinus

H. sapiens

Білки (%)

3,2

4,5

4,9

4,3

4,8

3,6

2,14

2,2

1,25

Казеїн (%)

80

82

84

84

58

74

56

58

40

Сироваткові протеїни (%)

20

18

16

16

42

26

44

42

60

Гомологія

α1-казеїн

100

95,3

88,3

87,9

47,2

44,2

43,3

31,9

α2-казеїн

100

95,0

89,2

88,3

62,8

58,3

60

β-казеїн

100

97,8

92,0

91,1

67,0

69,2

60,5

56,5

κ-казеїн

100

92,6

84,9

84,9

54,3

58,4

57,4

53,2

α-лактоглобулін

100

99,3

97,2

95,1

74,6

69,7

72,4 (А); 69,1 (В/С)

71,5

73,9

β-лактоглобулін

100

96,7

93,9

94,4

63,9

Відсутній

59,4 (1)

Відсутній

51,6 (2)

Сироватковий альбумін

100

92,4

71,2

79,9

74,5

74,1

76,6

Середнє значення

100

96,1

91,1

87,6

64,2

60,0

62,4

62,8

58,4

Основні висновки щодо характеристики молочних протеїнів:

1. Грудне молоко людини відрізняється за структурою від інших видів молока.

2. Вміст протеїнів у грудному молоці нижчий, ніж у молоці жуйних тварин молочної породи, таких як корови, буйволиці, верблюдиці, кози, оленя, та є ближчим до кобилячого молока і молока ослиць [4].

3. Грудне молоко не містить β-лактоглобулін (BLG), який є основним алергеном у коров’ячому молоці; м’ясо і молоко верблюда його не містять [5].

4. BLG є основним сироватковим протеїном коров’ячого, кобилячого, овечого, козячого, ослиного молока.

5. У грудному молоці частка казеїну в загальній білковій фракції нижча, сироваткових протеїнів – вища, ніж у коров’ячому та овечому молоці, і воно більш схоже на кобиляче молоко.

6. Співвідношення казеїну до сироваткових протеїнів подібне в багатьох парнокопитних (між 70:30 і 80:20).

7. Кобиляче і осляче молоко мають нижчий рівень загального протеїну і низький рівень казеїну (як у грудному молоці).

8. Між білковими фракціями коров’ячого, овечого і козячого молока існує суттєва гомологія.

9. Менша подібність складу спостерігається між свинячим, кобилячим, верблюжим молоком і молоком людини [6].

10. Молоко грудне, верблюже та осляче не містять BLG.

Питання використання інших видів молока для запобігання АКМ є досить дискутабельним. Водночас зазначено, що певні види молока можуть бути корисними для пацієнтів.

Козяче і овече молоко

вверх

Найчастіше альтернативою коров’ячому молоку є козяче, хоча докази його толерантності представлені лише в кількох клінічних дослідженнях. Широке використання козячого молока спостерігається серед населення середземноморських і близькосхідних країн, а також Австралії, Нової Зеландії, Тайвані.

Як і коров’яче, козяче молоко не підходить для дитячого харчування при незмінених структурних властивостях. В Австралії та Новій Зеландії вивчали економічні аспекти застосування козячого молока, яке є доступним за вартістю, але, як правило, є дорожчим на 20–50%, ніж коров’яче. У Новій Зеландії частота використання козячого молока нині перевищує використання замінників на основі коров’ячого і становить 5% від усіх молочних сумішей. Було висловлено припущення, що козяче молоко може мати менші антигенні властивості, ніж коров’яче, тому що має низький вміст α-казеїнової фракції [7]. α-казеїн може виступати носієм інших алергенів, таких як BLG, що обтяжує перетравлення [8].

При створенні моделі харчової алергії у щурів з введенням козячого молока як першого джерела білка було встановлено, що воно є менш імуногенним, ніж коров’яче, та індукує слабку Th2-імунну відповідь [9]. Клінічні дослідження у Франції в 1997 р. виявили, що багато дітей мали толерантність до козячого молока при використанні його в раціоні у віці від 8 днів до 1 року [10, 11].

Деякі дослідження зафіксували, що пацієнти з IgE-опосередкованими реакціями на коров’яче молоко продемонстрували непереносимість козячого і овечого молока. У 95% випадків діти з АКМ мали алергічні реакції на козяче молоко, що дозволило зробити висновки про необхідність маркування етикеток з попередженням про наявність козячого молока для запобігання тяжких алергічних реакцій у дітей з АКМ [6]. Така розумна позиція дотримується в країнах, де маркування забезпечене законодавством.

В одному дослідженні дітей з атопічним дерматитом і IgE-залежною АКМ із задокументованими реакціями сповільненого типу повідомлено про толерантність до козячого молока у більшості хворих [12]. Алергічні реакції на молоко кіз або овець зареєстровані у пацієнтів з тяжкими алергічними реакціями в анамнезі. Перехресна реактивність між козячим і овечим молоком є незаперечною [13]. Алергія на молоко овець може трансформуватися в АКМ [14].

Дані літератури, що віддзеркалюють питання поживності, майже відсутні. Однією з основних проблем є високий вміст білка в козячому і овечому молоці в порівнянні з грудним (табл. 2). Це може сприяти надмірному нирковому навантаженню [15]. У козячому молоці не вистачає вітамінів В12 та В9, і, таким чином, його слід збагачувати цими вітамінами [16].

Таблиця 2. Вміст білка в різних типах молока (г/100 мл)

Молоко

Всього

Альбумін

Казеїн

Людське

1,03

0,4

0,4

Осляче

2,0

0,7

0,6

Кобиляче

2,2

1,2

0,3

Коров’яче

3,3

2,5

0,2

Козяче

3,7

3,1

0,6

Овече

5,3

4,5

1,7

Дані дослідження на Мадагаскарі серед дітей віком 1–5 років з гіпотрофією зафіксували відсутність відмінностей у збільшенні ваги при годуванні дітей високо­енергетичними сумішами на основі козячого і коров’ячого молока [17]. Подібні дослідження, що проводилися в Новій Зеландії, показали адекватне збільшення зросту в дітей перших місяців життя, що годувалися козячим молоком. Відсутні дані щодо смакових якостей козячого молока, але вони кращі, ніж гідролізати. Враховуючи, що глобального ринку для козячого молока не існує, дані про витрати також можуть варіювати.

Молоко верблюдиці

вверх

У багатьох частинах світу (Північно-Східна Африка [2], Близький Схід [18], Китай [19]) верблюже молоко використовують як замінник грудного молока при вигодовуванні немовлят. Молоко верблюдиці містить лише 2% жиру, що складається в основному з поліненасичених жирних кислот, і багате на мікроелементи [20].

Його білковий склад робить це молоко альтернативою коров’ячому молоку через низьку гомологічність протеїнів і відсутність BLG [21]. Толерантність до верблюжого молока відмічено в обмеженої кількості дітей, що страждали на тяжкі алергічні реакції сповільненого типу на коров’яче молоко [22].

Відсутні дані про смакові якості верблюжого молока. Великі географічні області світу використовують верблюже молоко для виробництва молочних продуктів, хлібобулочних виробів та інших продуктів.

Кобиляче і осляче молоко

вверх

Склад кобилячого і ослячого молока ближчий до грудного молока [23, 24]. Низький вміст білка (1,3–2,8 г/100 мл) не несе ризику навантаження на нирки. Білкова фракція багата на сироваткові протеїни (35–50%). Співвідношення Ca:P становить 1,7, що є оптимальним для метаболізму та засвоєння кальцію [25].

Кобиляче молоко містить велику кількість лінолевої і ліноленової кислот. Внаслідок відмінностей між амінокислотними послідовностями білків у молоці великої рогатої худоби і кобил відповідні епітопи (антигенні детермінанти) для зв’язування IgE з коров’ячим молоком відрізняються або повністю відсутні, а перехресна реактивність між кобилячим та коров’ячим молоком низька. Це пояснює, чому використання кобилячого молока виявилося корисним для деяких пацієнтів. У групі з 25 дітей з тяжкою IgE-опосередкованою АКМ був тільки один випадок позитивного результату на подвійний сліпий плацебо-контрольований тест з кобилячим молоком [26].

Таким чином, при необхідній модифікації за хімічним складом і за умови дотримання необхідного гігієнічного контролю кобиляче молоко є можливою альтернативою коров’ячому молоку у дітей з АКМ.

Молоко ослиць схоже на коров’яче молоко за складом і легкодоступне в деяких країнах Середземномор’я [27, 28]. У дослідженні Monti G. (2007) показано, що 21,2% дітей з АКМ мали алергічні реакції на молоко ослиці [29]. Таким чином, теоретичні дані про ризик потенційної перехресної реактивності між білками коров’ячого і ослиного молока не завжди співпадають з практикою. Необхідні подальші дослідження in vitro для розробки показань до застосування молока ослиць [30].

У популяції дітей з атопічним дерматитом і нетяжким перебігом алергії на козяче молоко більшість з них переносить молоко ослиць – толерантність відмічалася у 88% дітей [12].

Молоко свиней, буйволів і оленів

вверх

Молоко цих трьох видів, імовірно, споживається лише локально, і література за темою не є медичною. Між BLG молока корови і оленя існує лише часткова перехресна реактивність [31]. Ізраїльське дослідження показало, що у пацієнтів з АКМ відмічаються позитивні результати шкірного прик-тесту на молоко кіз, оленів і буйволів, але лише кожен п’ятий дає позитивний результат на молоко свиней і 25% – на молоко верблюдиці [32].

Висновки

вверх

Використання різних видів молока для лікування АКМ не гарантує повного контролю. Відсутність нутритивно підходящих замінників для дитячого харчування у немовлят свідчить про обмежену можливість використання альтернативних замінників молока для дітей упродовж перших двох років життя.

Досягнуто консенсусу, що в розвинених країнах світу інші види молока слід використовувати тільки при неможливості застосування сумішей з високим гідролізом білків коров’ячого молока або амінокислотних. Використання альтернативних видів молока залишається варіантом у разі релігійних чи економічних міркувань за бажанням батьків.

Альтернативне використання молока, а не замінників на його основі має завжди бути зваженим з оцінюванням можливостей розвитку алергії, клінічних даних та стану харчування. Загальновизнано, що альтернативне молоко не є «здоровою їжею» для дитини віком до 2 років.

Козяче та овече молоко не повинні використовуватися для лікування АКМ, оскільки вони можуть сприяти розвитку тяжких алергічних реакцій у пацієнтів.

Верблюже молоко можна вважати допустимим замінником для дітей з АКМ старше 2 років.

Кобиляче молоко можна розглядати як дійсний замінник коров’ячого молока у дітей з відтермінованим початком алергії, але його доступність обмежена, адаптування для дитячого харчування економічно не обґрунтоване, воно рідко використовується в харчовій промисловості.

Список літератури – у редакції

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, В.П. Кандиба, О.М. Ащеулов, О.С. Лупальцова, О.С. Няньковська, М.С. Яцула

Дієта при лікуванні алергії на коров’яче молоко

вверх

Використання дієтотерапії для довгострокового контролю АКМ пов’язано з дієтичними ризиками. Темпи розвитку і біохімічні показники дітей з алергічними реакціями мають бути у межах стандартних вікових норм. На жаль, небагато досліджень присвячено цим клінічним питанням.

Модифікація продуктів шляхом додавання пре-, про-, симбіотичних препаратів і поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) представляє нову дослідницьку гіпотезу. На конгресі з проблем дієтотерапії дітей з АКМ було відмічено розвиток рахіту внаслідок дефіциту вітаміну D [1, 2]. Відзначено сповільнені темпи росту в дітей, хворих на атопічний дерматит, у перші роки [3] і в дітей з АКМ у 6-місячному віці [4].

Серед причин відставання темпів зросту досліджено вплив поживного складу замінників [5]. Формули, що призначені для дитячого харчування, коли грудне молоко є недоступним, повинні забезпечувати середні темпи зросту при референтних значеннях амінокислотного профілю і білків крові, що подібні до показників метаболізму при грудному вигодовуванні [6].

Дослідження поживності та адекватності спеціальних замінників для лікування АКМ проводяться протягом тривалого часу [7]. Ранні дослідження демонструють низькі значення індексу маси тіла, вищі рівні азоту і сечовини крові у немовлят, яким давали суміші з екстенсивним гідролізом білка. Виявлено підвищення рівня ессенціальних амінокислот у плазмі при вигодовуванні соєвими і екстенсивно гідролізованими сумішами в порівнянні з грудним вигодовуванням [8].

Клінічні випробування, що досліджували розвиток дітей з АКМ до 48-місячного віку при використанні різних замінників молока, встановили збільшення показників маси тіла та зросту відповідно до віку, показника z-scores у немовлят при використанні гідролізованих та соєвих сумішей. Також було відмічено вищі темпи росту при визначенні їх за z-scores у немовлят віком від 6 до 12 міс при годуванні гідролізованими продуктами в порівнянні з соєвими сумішами [9, 10].

Важливими вважають не тільки загальну кількість, але і якість білка як для лікування алергічних проявів, так і для збільшення темпів росту. Таким чином, було вивчено використання гідролізатів коров’ячого молока або рису протягом перших місяців життя, коли суміш є єдиним джерелом їжі для дитини [11]. Використання їх у другому семестрі першого року життя може знизити прояви місцевих запальних реакцій, позитивно вплинути на засвоєння поживних речовин з інших продуктів.

При плануванні педіатром спеціальної дієти для дітей з АКМ повинні бути індивідуально оцінені наступні параметри: індикатори маркування (вік, з якого продукт може використовуватися, джерело білка та його технологічна обробка, джерела вуглеводів і ліпідів, форма випуску); протеїни (кількість в г/л, наявність ессенціальних амінокислот, молекулярна маса пептидів, кількість вільних амінокислот у співвідношенні до всіх білків); вуглеводи (кількість глюкози, галактози, фруктози, сахарози, лактози, мальтози, фрукто-олігосахаридів, галакто-олігосахаридів, манан-олігосахаридів, інуліну, мальтодекстрину, манному, крохмалю та загальних харчових волокон); ліпіди (насичені жири, мононенасичені жири, поліненасичені жири, тригліцериди з середнім ланцюгом, загальні трансжирні кислоти, кон’югована лінолева кислота, ерукова кислота; загальні омега-3 жирні кислоти: альфа-ліноленова, ейкозатрієнова, ейкозатетраєнова, ейкозапентаєнова, докозапентаєнова, докозагексаєнова кислоти; загальні омега-6 жирні кислоти: лінолева, гамма-ліноленова, арахідонова кислоти, загальні фосфоліпіди, профіль жирних кислот); вітаміни (А, В1, В2, В3, В5, В6, В9, В12, С, D, Е, Н, К, холін, бетаїн та ін.); мінерали (кальцій, фосфор, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, йод, селен, натрій, калій, хлор, молібден, хром, фтор та ін.); нуклеотиди (цитидин-5-монофосфат, уридин-5-монофосфат, аденозин 5-монофосфат, гуанозин-5-монофосфат, інозин-5-монофосфат); інші поживні речовини (таурин, карнітин, інозитол, гістидин); функціональні поживні речовини (пробіотики, лактоферин); калорійність, осмолярність тощо. Дані про параметри поживності різних спеціальних замінників, що доступні для використання у різних країнах світу, збережені у репозитарії на сайті WAO.

Пребіотики, пробіотики і синбіотики

вверх

Модуляція імунної системи за допомогою функціональних продуктів є перспективною гіпотезою дослідження в спробі індукувати толерантність. Загальновизнано, що лікування АКМ повинно починатися настільки рано, наскільки це можливо. Але декілька досліджень показали успішне лікування атопічного дерматиту у дітей старше 2 років та довели можливість моделювання імунної системи за допомогою функціонального харчування і у більш пізньому віці [12–14]. На відміну від цих даних, кілька інших досліджень та дані деяких метааналізів не змогли продемонструвати позитивний ефект пробіотиків при атопічному дерматиті [15, 16].
Для висновків з даного питання мають бути проведені рандомізовані контрольовані дослідження [17].

Поліненасичені жирні кислоти

вверх

Ефективність гамма-ліноленової кислоти і n-3 довголанцюгових ПНЖК у пацієнтів, що страждають на атопічний дерматит, залишається невизначеною [18].

Незамінні жирні кислоти сприяють оновленню захисної плівки гідроліпідного шару шкіри. Їх метаболізм пов’язаний з патогенезом атопічного дерматиту. Знижені рівні гамма-ліноленової кислоти (18:3 n-6) і дигомо-гамма-ліноленової кислоти (20:3 n-6) були виявлені в фосфоліпідах плазми та мембранах еритроцитів у пацієнтів з атопічним дерматитом, що підтверджує гіпотезу про дефіцит активності дельта-6-десатурази. Прямим попередником простагландину PGE1 є ланцюг (20:3 n-6), що конкурує з PGE 2, а потужними медіаторами запальної реакції є похідні арахідонової кислоти. Обидва простагландини – PGE1 і PGE2 – можуть бути залучені в більш складних регулюючих механізмах, опосередкованих Т-клітинами. У цьому контексті лікування гамма-ліноленовою кислотою може бути успішним [19], але це визнається не всіма дослідниками [20]. Недавно знову актуальними стали питання про можливість використання цілющих властивостей ПНЖК як добавки при алергічних захворюваннях [21], засновані на даних нових досліджень. Потрібні поглиблені клінічні дослідження для масових рекомендацій.

Китайські трав’яні ліки

вверх

Деякі дослідники отримали позитивні результати при лікуванні харчової алергії альтернативними методами [22, 23]. Дослідження лікування харчової алергії традиційними китайськими травами перебувають на доклінічній стадії [24–26]. Протестовано дві різні формули: FAHF-1 і FAHF-2, що містили від 9 до 11 різних трав. Традиційно ці трави використовували для лікування кишкових розладів, таких як діарея і блювання. Безпека цих сполук була досліджена в І фазі клінічних випробувань на людях [27]. Дослідження тривають.

Висновки

вверх

Дієтотерапія для довгострокового контролю над АКМ має клінічні ризики, основним з яких є рахіт. Слабкі темпи зростання, що були виявлені у дітей з АКМ, можливо, були пов’язані з властивостями замінної формули.

Використання продуктів гідролізу коров’ячого молока і, меншою мірою, соєвих замінників в першому семестрі життя для профілактики АКМ характеризувалося нормальними темпами зросту.

Існує незначна кількість досліджень щодо впливу амінокислотних сумішей і відсутня інформація щодо гідролізатів рису при використанні протягом перших місяців життя, але їх використання в другому семестрі першого року життя є поживно виправданим.

Модифікація дієтичних факторів за допомогою пре-, про-, синбіотичних препаратів і ПНЖК являють собою нову дослідницьку гіпотезу, що дискутабельна для дієтологів, алергологів, педіатрів. Перспективною гіпотезою для дослідження є модуляція імунної відповіді за допомогою використання функціональних продуктів, що індукують імунологічну толерантність. Деякі дослідження зафіксували позитивний вплив пробіотиків на перебіг атопічного дерматиту, але це не було підтверджено метааналізом. Інша область, що викликає інтерес, це застосування традиційних китайських рослинних лікарських засобів.

Список літератури – у редакції

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, В.П. Кандиба, О.М. Ащеулов, О.С. Няньковська, М.С. Яцула

Вибір лікувальної суміші на підставі різних клінічних проявів

вверх

Рекомендації DRACMA щодо найбільш відповідного вибору замінної суміші є умовними, тобто мають інтерпретуватись з урахуванням переваг для пацієнта, індивідуальних клінічних умов і вартості суміші. Загальні рекомендації викладено в розділі 7 – рекомендації 7.1–7.5. Вибір лікувальної суміші може бути різним для пацієнтів з IgE-опосередкованою та не-IgE-опосередкованою АКМ або у пацієнтів з іншими клінічними проявами, такими як алергічний еозинофільний езофагіт або синдром харчового білокіндукованого ентероколіту, – ці проблеми вирішуватимуться в майбутніх оновлених керівництвах DRACMA. У таблиці наведено стислий довідник рекомендацій щодо вибору лікувальної суміші.

Вибір лікувальної суміші в залежності від клінічної форми алергії

Клінічні прояви

Перший вибір

Другий вибір

Третій вибір

Анафілактичний шок

АКС1

ЕГС4,5

СС

Гостра кропив’янка або набряк Квінке

ЕГС2,4

АКС6/СС7

 

Атопічний дерматит

ЕГС2,4

АКС6/СС7

 

Негайна кишкова алергія

ЕГС2,4

АКС6/СС7

 

Алергічний еозинофільний езофагіт

АКС

   

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

ЕГС2

АКС

 

Ентеропатія, індукована БКМ

ЕГС2, 4

АКС

 

Синдром харчового білокіндукованого ентероколіту

ЕГС3

АКС

 

Гастроентерит та проктоколіт, індуковані БКМ

ЕГС2

АКС

 

Коліки

ЕГС2

АКС

 

Закрепи

ЕГС2

АКС

Молоко ослиці9

Хронічна легенева патологія, індукована БКМ (синдром Хейнера)8

АКС6

ЕГС

СС

Примітка: БКМ – білок коров’ячого молока; АКС – амінокислотна суміш; ЕГС – суміш з екстенсивним гідролізом білка; СС – соєва суміш. 1Рекомендації 7.1. 2Рекомендації 7.2. 3Якщо АКС відмінено. 4З урахуванням наявності в конкретному регіоні, суміш на основі гідролізатів рису можна вважати замінником сумішей на основі екстенсивного гідролізу білка (7.4). 5При негативному шкірному прик-тесті з конкретною формулою (рекомендації експертної групи). 6Амінокислотна суміш важлива для запобігання сенсибілізації до сої, але значні витрати ресурсів. 7СС має відносно невелике значення для уникнення сенсибілізації до сої, але високе значення для збереження ресурсів. 8Це рішення має велике значення для уникнення впливу до навіть залишкових антигенів БКМ. 9На основі серії клінічних випадків (глава 15).

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, В.П. Кандиба, О.М. Ащеулов, О.С. Няньковська, М.С. Яцула

GRADE-рекомендації щодо імунотерапії АКМ

вверх

У розділі розглянуто проблему оральної імунотерапії при АКМ.

Популяція: пацієнти з АКМ.

Втручання: імунотерапія (специфічна оральна індукція толерантності) та елімінаційна дієта.

Порівняння: звичайний догляд та елімінаційна дієта.

У таблиці окреслено окремі питання та їх важливість при вирішенні проблеми оральної імунотерапії.

Короткий виклад результатів

вверх

Результати інформаційного пошуку стосовно проблеми використання імунотерапії у пацієнтів з АКМ представлено на рисунку.

Не було знайдено ніяких систематичних оглядів щодо імунотерапії при АКМ. Знайдено лише 3 рандомізовані дослідження [1–3] та 3 оглядові спостереження [4–6], що проаналізували індукцію специфічної толерантності до білка коров’ячого молока у дітей з АКМ.

До двох рандомізованих досліджень [7, 8] були включені діти (середній вік – 9 років, діапазон 5–17 років) з АКМ, що підтверджена сліпою плацебо-контрольованою харчовою пробою. В одному дослідженні використовували пероральну імунотерапію незбираним молоком протягом 12 міс у дітей з принаймні одною тяжкою алергічною реакцією і рівнями специфічних IgE до молока >85 кОдА/л (оцінені за допомогою Phadia CAP System FEIA), з рівнем толерантності ≤0,8 мл молока при провокаційному тесті [9].

Важливість окремих питань для вирішення проблеми оральної імунотерапії АКМ

Питання

Важливість

Тяжкі симптоми АКМ (тяжкий набряк гортані, тяжка астма, анафілаксія)

8

Алергічна реакція на білок коров’ячого молока під час імунотерапії

7

Тривалість АКМ

7

Хронічні симптоми (екзема)

7

Якість життя пацієнта

7

Помірні симптоми АКМ (набряк гортані середньої тяжкості, астма середньої тяжкості)

6

Якість життя вихователів

6

Використання ресурсів (вартість, відвідування лікарні, наявність кваліфікованого персоналу, наявність реанімаційного обладнання)

6

Легкі симптоми АКМ (еритема, кропив’янка, набряк Квінке, свербіж, блювання, діарея, риніт, кон’юнктивіт)

4

Результати інформаційного пошуку стосовно проблеми використання імунотерапії у пацієнтів з АКМ

У другому дослідженні використовували суміш зі знежиреним сухим молоком протягом 6 міс у дітей з наявністю IgE-опосередкованої АКМ (без анафілаксії, що потребувала госпіталізації, інтубації або тяжких проявів астми в анамнезі), позитивного шкірного прик-тесту до екстракту молока або рівнями специфічних IgE до молока >0,35 кОдА/л (оцінені за допомогою Phadia CAP System FEIA), з рівнем толерантності не більш ніж 75 мл молока протягом провокаційного тесту [10]. Дані цих двох досліджень використано для підготовки висновків щодо використання імунотерапії у пацієнтів з АКМ.

У третє дослідження увійшли діти, середній вік яких становив 2,2 року (діапазон 1–6,5 року), з яких 90% мали атопічну екзему і були толерантні принаймні до 60 мл молока. Діагноз був встановлений на підставі результатів харчової провокаційної проби або наявності специфічних IgE до молока [11]. Результати цього дослідження не об’єднувались з результатами інших двох досліджень, тому що діагноз АКМ у досліджуваних дітей не був достовірним.

Три оглядові дослідження, про які повідомляла одна група дослідників, використовували пероральну імунотерапію молоком у дітей віком від 3 до 14 років. Діагноз АКМ підтверджено за допомогою сліпого плацебо-контрольованого харчового тесту [12–14]. Жодне дослідження не вивчало якість життя дітей та їх батьків.

Переваги

вверх

Два рандомізованих дослідження показали, що ймовірність толерантності принаймні до 150 мл молока та щоденного вживання будь-яких молочних продуктів у 17 разів вища (95% ДІ 2,4–123,2) в дітей, які отримують імунотерапію в порівнянні з плацебо або відсутністю імунотерапії [15, 16]. Ймовірність досягнення часткової толерантності (від 5 до 150 мл молока) була також вищою у дітей з імунотерапією (відносна користь: 20,7; 95% ДІ 2,9–147,0). Ці ефекти були подібними у наглядових дослідженнях (відносна користь досягнення повної толерантності: 8,7; 95% ДІ 1,9–40,6) [17–19]. Одне дослідження у дітей з атопічним дерматитом, які спочатку були толерантними до 60 мл молока, продемонструвало незначний ефект імунотерапії (відносна користь досягнення повної толерантності: 1,44; 95% ДІ 0,98–2,11) [20].

Недоліки

вверх

Місцеві симптоми були найчастішими побічними ефектами імунотерапії, що виникали при введенні 16% доз (відношення шансів: 4,5; 95% ДІ 3,9–5,2). Свербіж губ та/або рота був більш ніж у 800 разів частіше в дітей, які отримували імунотерапію, ніж у дітей, які її не отримували (відношення шансів: 880,1; 95% ДІ 54,6–14 185,8). Інші побічні ефекти також були частішими у дітей, що отримували імунотерапію, а саме: пері­оральна кропив’янка (відношення шансів: 9,9; 95% ДІ 4,3–22,9), генералізована еритема або кропив’янка (відношення шансів: 16,8; 95% ДІ 4,5–63,4), болі в животі і/або блювання (відношення шансів: 25,8; 95% ДІ 5,9–113,3), ринокон’юнктивіт (відношення шансів: 15,5; 95% ДІ 3,7–64,7), ларингоспазм (відношення шансів: 40,9; 95% ДІ 2,5–671,8), бронхоспазм (відношення шансів: 11,0; 95% ДІ 0,97–124,0), потреба в пероральних глюкокортикостероїдах (ГКС; відношення шансів: 50,9; 95% ДІ 7,0–368,7), потреба в інгаляційному епінефрині (відношення шансів: 62,8; 95% ДІ 3,8–1032,8), необхідність у внутрішньом’язовому введенні епінефрину (відношення шансів: 6,4; 95% ДІ 1,2–34,1).

Тяжкі реакції виникають рідко, однак, якщо вони розвиваються, вони можуть представляти серйозну проблему, оскільки можуть розвиватися вдома. Імунотерапія АКМ потребує довгострокової відповідальності та значної прихильності сім’ї дитини, доступності цілодобової медичної підтримки та ресурсів для негайного лікування побічних ефектів.

Інші спостереження

вверх

Імунологічні механізми імунотерапії АКМ невідомі. Не було встановлено, чи є це справжнім початком толерантності до продукції IgE з тривалим ефектом або десенсибілізацією з тимчасовим зниженням рівнів специфічних IgE до молока (аналогічно з толерантністю до антибіотиків або аспірину). Для з’ясування механізмів потрібні багаторічні спостереження і оцінка безпеки імунотерапії АКМ.

Висновки

вверх

Чиста клінічна перевага пероральної імунотерапії АКМ є невизначеною. Потенційно велика вигода, здається, врівноважується частими і серйозними побічними реакціями. Необхідне проведеня строго розроблених рандомізованих досліджень ефективності імунотерапії у дітей і дорослих з АКМ, які встановлять і правильно задокументують [21, 22] пацієнт-орієнтовані результати і побічні ефекти. Подальші дослідження, якщо такі будуть проведені, суттєво вплинуть на ці рекомендації.

Клінічні рекомендації

вверх

Хворим з IgE-опосередкованою АКМ не рекомендовано призначати пероральну імунотерапію, якщо це не буде зроблено в контексті формального клінічного дослідження (сильна рекомендація/дуже низька якість доказів).

Основні цінності та переваги

вверх

Ця рекомендація має відносно важливе значення для уникнення серйозних негативних наслідків пероральної імунотерапії і відносно низьке значення для підвищення вірогідності десенсибілізації до молока.

Список літератури – у редакції

Т.Р. Уманець, О.Г. Шадрін, В.А. Клименко, С.Л. Няньковський, В.П. Кандиба, О.М. Ащеулов, О.С. Няньковська, М.С. Яцула

Рекомендації для досліджень, впровадження DRACMA

вверх

На думку експертної групи, після створення DRACMA дослідження вступають у нову фазу. Поступово педіатри та сімейні лікарі отримують науково-дослідницьку інформацію, що є висновками десяти років досліджень АКМ. Багато що ще належить зробити, і багато мультидисциплінарних підходів чекають на розвиток. Цей розділ пропонує в загальних рисах деякі питання для подальшого обговорення та важливі напрями розвитку досліджень АКМ.

Епідеміологія

вверх

Необхідні:

  • Визначення симптоматичної, діагностованої лікарем та зазначеної пацієнтом поширеності АКМ і її проявів по всьому світу, подібно до міжнародного дослідження астми та алергії серед дітей (ISAAC) [1].
  • Додаткові дослідження зазначеної пацієнтом поширеності АКМ (важливо для харчової промисловості, третинного рівня медичної допомоги та інших зацікавлених сторін) у порівнянні з АКМ, підтвердженою провокаційною пробою (важливо для пацієнтів та лікарів).
  • Дослідження поширеності АКМ, що підтверджена провокаційною пробою, в Південній Європі, США, на Близькому Сході, в Азії, Африці, Австралії для з’ясування географічних тенденцій АКМ.
  • Когортні дослідження пацієнтів, що народжені та мешкають за межами Європи.
  • Дослідження поширеності не-IgE-опосередкованої АКМ на основі загальних провокаційних процедур.
  • Повторні дослідження із залученням різних за народженням когорт, що спрямовані на встановлення тенденцій поширеності АКМ з часом.
  • Дослідження поширеності АКМ у зрілому віці.

Генетика

вверх

Проблемні питання, що потребують вивчення:

  • Кластеризація родини на харчові та респіраторні алергени передбачає генетичну основу для хвороби.
  • Специфічні генетичні дослідження АКМ залишаються значною мірою terra incognita.
  • Генотипи захворювання досі невідомі.
  • Поширеність генетичної схильності та її розподіл серед різних прошарків населення залишаються неуточненими.
  • Навіть клінічна значимість сімейної історії ще не вивчена.
  • Встановлення генетичної основи мінливості індивідуальних відповідей на коров’яче молоко було б важливим проривом.

Алергени

вверх

Потребують уточнення:

  • Діагностичне і прогностичне значення чутливості до кожного конкретного алергену коров’ячого молока (до основних: Bos d 4, Bos d 5, Bos d 6, Bos d 7).
  • Сенсибілізаційні групи у порівнянні з окремими епітопами та їх діагностичне та прогностичне значення.
  • Молекулярні дослідження перехресної реактивності.

Механізми розвитку АКМ

вверх

Актуальні питання:

  • Розробка моделей АКМ на тваринах.
  • Базова імунологія вродженої та адаптивної імунної відповіді на алергени БКМ.
  • Вся група CD4+-, CD25+-Т-регуляторних клітин має бути досліджена в контексті АКМ.
  • Можливість використання для імунотерапії CD4+-, CD25+-, Foxp3+-Т-регуляторних клітин має бути досліджена.
  • Вивчення ролі впливу алергенів коров’ячого молока у розвитку алергії.
  • Вивчення впливу алергенів коров’ячого молока на розвиток толерантності.

Для уточнення клінічних проявів:

  • Ідентифікація профілів пацієнтів (фенотипів хвороби).
  • АКМ в зрілому віці.
  • Дослідження якості життя дітей з АКМ.
  • Супутні захворювання АКМ та споріднені захворювання.
  • Роль/вплив/взаємодія споріднених станів, таких як коліки, шлунково-стравохідна рефлексна хвороба, закрепи тощо.
  • Роль/вплив/взаємодія інших запальних захворювань, таких як запальні захворювання кишечника.

Удосконалення діагностики:

  • Точність патч-тесту в діагностиці атопії та не-IgE-опосередкованої АКМ.
  • Протеоміка (компонент-розрішуюча діагностика і мікрочіпові технології) та їх роль у АКМ.
  • Діагностичні маркери для не-IgE-опосередкованої АКМ.
  • Порівняльні дослідження між різними видами провокаційних проб.
  • Економічна оцінка значущості позитивного або негативного провокаційного тесту.
  • Дослідження ризиків провокаційних проб, проведених не в умовах стаціонару.
  • Дослідження на виявлення порогової величини алергенів коров’ячого молока.

Прогноз:

  • Передбачувана оцінка толерантності до коров’ячого молока за допомогою періодичних пероральних провокаційних проб.
  • Прогноз не-IgE-опосередкованої АКМ.
  • Прогноз різних фенотипів АКМ, у тому числі факторів ризику, на триваліший термін захворювання.

Дослідження ефективності сумішей:

  • Дослідження сумішей екстенсивного гідролізу в порівнянні з соєвими сумішами або сумішами з гідролізатів рису.
  • Порівняльні дослідження соєвих сумішей і сумішей з гідролізатів рису.
  • Дослідження амінокислотних сумішей.
  • Дослідження сумішей екстенсивного гідролізу.
  • Порівняльні дослідження амінокислотних сумішей із соєвими сумішами або сумішами з гідролізатів рису.
  • Дослідження сумішей з гідролізатів рису при не-IgE-опосередкованій АКМ.
  • Оцінка розвитку і нутритивних показників у дітей віком до 6 міс, які вигодовувалися сумішами на основі рослинних продуктів.
  • Порівняльні дослідження прийнятності та смакових якостей різних сумішей.
  • Дослідження молока інших тварин.
  • Детальний протеомний аналіз: розгляд гіпоалергенності.
  • Вплив режиму харчування на АКМ.
  • Епідеміологічні та клінічні дослідження різних дієт на відповідність вимогам.

Толерантність:

  • Стратегії розвитку толерантності у дітей з АКМ.
  • Визначення фенотипів АКМ з високою ймовірністю відповіді на АСІТ.
  • Використання пробіотиків у лікуванні АКМ.
  • Імунотерапія (терапія анти-IgE антитілами).

Рекомендації щодо здійснення керівних принципів DRACMA: періодичне оновлення DRACMA

вверх

Особливу увагу слід приділяти подоланню перепон на шляху реалізації принципів DRACMA в країнах, що розвиваються, де ресурси обмежені. Напрями впровадження DRACMA:

1. Публікація керівництва DRACMA: WAO журнал, квітень 2010 р.

2. Конференція у Мілані: JACI 2010 р.

3. Освітні модулі GLORIA.

4. Залучення Всесвітніх суспільств алергологів.

5. Залучення Всесвітніх сестринських товариств.

6. DRACMA-симпозіуми під час алергічних на нутриціологічних конференцій.

7. Залучення організацій пацієнтів з АКМ.

8. Створення міжнародного бюро з розповсюдження та оновлення DRACMA.

Список літератури – у редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология