Разделы: Обзор |

Медикаментозно индуцированные дерматологические реакции

Обзор клинических случаев*

Neil H. Shear, Warwick L. Morison, Norman A. Poulsen, Elizabeth Sloand, Daniel G. Federman, Edward F. Ryan

Поражения кожи относятся к наиболее распространенным побочным реакциям на лекарственные средства (ЛС). Применение большинства препаратов в 1-3% случаев сопряжено с риском активации иммунных механизмов. Индуцированные ЛС аллергические реакции отмечаются приблизительно у 5% индивидуумов популяции и составляют от 6 до 10% всех лекарственных побочных эффектов.
Среди применяемых классов препаратов b-лактамные антибиотики, сульфаниламиды и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ответственны за 80% случаев возникновения аллергических и псевдоаллергических реакций. Способность вызывать редкие, однако серьезные с клинической точки зрения кожные побочные реакции описана у ингибиторов циклооксигеназы-2, таких как вальдекоксиб, в связи с чем применение последнего в настоящее время прекращено.
У больных с аллергией на то или иное ЛС краткосрочные и отдаленные результаты лечения зависят от точности постановки диагноза, оценки возможных взаимодействий препарата с другими фармакологическими средствами, а также четкого заполнения документации при регистрации побочного эффекта.

Дерматологические побочные эффекты часто наблюдаются при применении современных ЛС. Большинство из них проявляются в виде относительно невыраженной, но достаточно неприятной для пациента сыпи, которая быстро исчезает после отмены препарата, однако в некоторых случаях может перерасти в состояние, потенциально опасное для жизни больного. Все индуцированные ЛС кожные симптомы должны вызывать у врачей большую настороженность.
В данном обзоре рассмотрены 4 типа медикаментозно индуцированных кожных реакций, которые различаются по степени тяжести и терапевтическим подходам. Перед обсуждением каждого вида дерматологической реакции приводится описание типичного клинического случая, в котором заболевание, послужившее поводом к обращению за медицинской помощью, обычно нетяжелое, однако опасно возможными осложнениями, развивающимися на его фоне.

Пятнисто-папулезная экзантема
Описание клинического случая
Девочка 7 лет была обследована педиатром по поводу жалоб на жжение во время мочеиспускания, наблюдавшееся в течение недели. В остальном ребенок был здоров, без каких-либо серьезных перенесенных заболеваний в анамнезе. Родители отрицали повышение температуры, озноб, тошноту и наличие крови в моче. Девочка не принимала никаких препаратов, аллергические реакции на ЛС ранее не фиксировались. Основные жизненные показатели в норме, при обследовании серьезных нарушений не выявлено. В общем анализе мочи повышено количество лейкоцитов, обнаружена микрогематурия. Предварительный диагноз – инфекция мочевыводящих путей. Образцы мочи направлены на культуральное исследование и определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. Пациентке назначен амоксициллин. Через 8 дней после начала антибиотикотерапии появились зудящие высыпания, их количество увеличилось на протяжении следующих суток. Повторно к педиатру ребенок пришел с симметричными эритематозными высыпаниями розово-красного цвета на туловище и конечностях (рис. 1).
Температура тела удерживалась в пределах нормы, пурпуры, пустулы или везикулы на коже не обнаружены, слизистые оболочки не поражены.
Диагноз: медикаментозно индуцированная пятнисто-папулезная экзантема. После отмены амоксициллина начато топическое лечение кортикостероидами. На 10-е сутки сыпь полностью исчезла.

Анализ клинического случая
Пятнисто-папулезная экзантема – наиболее распространенная медикаментозно индуцированная кожная реакция. Термин относится к кожным высыпаниям, в основном маловыраженным, характеризующимся сочетанием участков кожи бледной окраски, не возвышающихся над поверхностью, и папул (небольших, плотных, обычно воспалительного характера бугорков, не содержащих гноя). Эти высыпания часто называют кореподобными, поскольку они обладают большим сходством с таковыми при кори. Элементы сыпи, как правило, вначале появляются на туловище и участках, подвергающихся механическому давлению, затем прогрессируют, сливаются, покрывая большие участки поверхности тела [1]. Характерной локализацией пятнисто-папулезной сыпи является кожа верхней половины туловища, головы и шеи. Сыпь часто имеет симметричное расположение; маленькие папулы розового или красного цвета при слиянии образуют шероховатую или бугристую поверхность. Пациенты также могут испытывать умеренный или сильно выраженный зуд, нередко отмечается гипертермия [2]. В большинстве случаев медикаментозно индуцированная пятнисто-папулезная экзантема появляется на 8-10-е сутки после начала лечения (но может возникать раньше или позже) и исчезает через такой же период после прекращения приема препарата.
Пятнисто-папулезная экзантема, спровоцированная приемом амоксициллина, – распространенный побочный эффект у детей. Вероятность того, что ее развитие обусловлено иммуноглобулин (Ig)-зависимыми механизмами, невысока, а значит, появление в будущем аллергических реакций немедленного типа на прием ампициллина или пенициллина маловероятно. Из этого следует, что кожные пробы у таких пациентов не показательны. В то же время с большей долей вероятности можно говорить об аллергическом происхождении высыпаний по типу крапивницы, вызванных амоксициллином или ампициллином, в случае которых результаты кожных проб следует принимать во внимание. Последующее введение пенициллина или ампициллина у пациентов с уртикарными кожными высыпаниями, индуцированными этими антибиотиками, может спровоцировать тяжелую аллергическую реакцию.
Точное определение причинно-следственной связи между предполагаемым индуцирующим агентом и дерматологическими симптомами очень важно. Необходимо исключить другие причины кожных реакций: неактивные компоненты ЛС, сопутствующие инфекции, коллагенозы, сывороточную болезнь, а также лимфому и псевдолимфому [3]. Помогают в постановке правильного диагноза выявление временной зависимости между приемом потенциального индуктора и возникновением реакции, уменьшение или исчезновение элементов сыпи после прекращения приема препарата, особенно если он известен своими аллергизирующими свойствами [1, 4]. Повторное появление сыпи после возобновления приема индуцирующего вещества также указывает на непосредственную связь между препаратом и реакцией; вместе с тем назначение «подозреваемого» медикамента возможно только при условии постоянного наблюдения за пациентом в стационаре и в тех случаях, когда эффект от применения ЛС оправдывает риск развития экзантемы [3].
Лечение пятнисто-папулезной экзантемы основывается на прекращении приема индуцирующего препарата, что, как правило, дает положительный результат с последующим исчезновением сыпи в течение нескольких дней [5]. В более серьезных случаях прибегают к топической кортикостероидной терапии.
Итак, в большинстве случаев медикаментозно индуцированная пятнисто-папулезная экзантема выражена умеренно и постепенно исчезает после прекращения поступления в организм индуцирующего вещества. Тем не менее, эти незначительные кожные проявления могут являться ранними признаками редких, но весьма тяжелых кожных реакций на медикаменты, таких как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), которые характеризуются высоким уровнем смертности [6]. Таким образом, прекращение приема провоцирующего препарата у пациентов с пятнисто-папулезной экзантемой должно осуществляться немедленно, особенно при наличии гипертермии, гриппоподобной симптоматики или вовлечении слизистых оболочек [6].
Пятнисто-папулезная экзантема также может быть ранним проявлением синдрома гиперчувствительности к антиконвульсантам – аллергической реакции, встречающейся примерно у 0,04% пациентов, принимающих ароматические антиконвульсанты, – карбамазепин, фенитоин или фенобарбитал [7]. Синдром проявляется гипертермией, слабостью, иногда в сочетании с фарингитом и шейным лимфаденитом, несколько позже присоединяется экзантема. Развернутая клиническая картина гиперчувствительности к антиконвульсантам включает триаду симптомов: гипертермию, кожные высыпания и поражение внутренних органов [7].
В целом экзантема может возникнуть при применении большого количества различных ЛС. Приблизительно у 1,5-3,% больных, принимающих сульфаниламиды, появляются кожные высыпания, главным образом пятнисто-папулезные или по типу крапивницы [8]. От 3 до 20% пациентов, принимающих антиконвульсанты, сообщают о возникновении изолированной сыпи [1]. Некоторые широко применяемые безрецептурные препараты, в частности НПВС, также могут спровоцировать появление пятнисто-папулезной экзантемы [1].
В этом клиническом случае девочке для лечения неосложненной инфекции мочевыводящего тракта был назначен амоксициллин. Пятнисто-папулезная экзантема, возникшая через 5 дней, стала причиной отмены антибиотика и поводом к применению топической кортикостероидной терапии. Использование амоксициллина (производное пенициллина) – одна из наиболее частых причин медикаментозно индуцированных аллергических реакций [1]. Пациенты с аллергией к пенициллину в анамнезе имеют в 4-6 раз более высокий риск возникновения аллергической реакции и при лечении амоксициллином. Высокая частота развития кожных реакций на амоксициллин обусловлена особенностями его химической структуры: диацильные остатки молекулярной цепи способны формировать линейные полимеры [1]. Амоксициллин-индуцированные кожные реакции особенно часто наблюдаются у пациентов с инфекционным мононуклеозом, цитомегаловирусной инфекцией и острой лимфоцитарной лейкемией [1]. В инструкции по применению упоминается, что прием амоксициллина может вызывать реакции гиперчувствительности, такие как эритематозные пятнисто-папулезные высыпания, которые следует контролировать при помощи антигистаминных средств, а при необходимости, и системных кортикостероидов [9]. Однако зачастую отмена препарата является достаточной мерой для устранения пятнисто-папулезной экзантемы. Прием амоксициллина должен быть прекращен, за исключением ситуаций, когда первичная инфекция угрожает жизни пациента и восприимчива к лечению только этим антибиотиком [9].
Дальнейшее исследование природы аллергических реакций и предоставление информации о них медицинским работникам помогут избежать подобных осложнений в будущем. Родителей, а также персонал учебно-воспитательных учреждений следует информировать о симптомах аллергии на ЛС и необходимости немедленного прекращения лечения в случае их возникновения с последующим обращением за квалифицированной медицинской помощью.

Крапивница
Описание клинического случая
30-летний мужчина обратился к врачу по поводу боли в горле, беспокоившей его в течение недели. В остальном пациент чувствовал себя здоровым, серьезных заболеваний в анамнезе нет. Он не принимал никаких ЛС, отрицал аллергию на медикаменты. При осмотре слизистая оболочка глотки гиперемирована, обнаружен белый налет, миндалины увеличены. Шейные лимфоузлы увеличены и болезненны. Результат экспресс-теста на наличие стрептококковой флоры положительный, больному назначен пенициллин V, который он начал принимать в тот же день.
На следующий день пациент обратился в приемное отделение местной больницы с зудящими высыпаниями красноватого цвета, которые появились у него в течение суток и продолжали прогрессировать. При физикальном обследовании обнаружены эритематозно-отечные округлые элементы сыпи на туловище и конечностях (рис. 2). Пурпуры, пустулы, везикулы и высыпания на слизистых оболочках не выявлены. Поставлен предварительный диагноз «крапивница».
В дальнейшем установлен диагноз пенициллин-индуцированной крапивницы, прием пенициллина отменен, назначен другой антибиотик – гидроксизин. Уртикарная сыпь постепенно исчезла на протяжении следующей недели.

Крапивница: этиология, патогенез и лечение
Крапивница – вторая по распространенности после пятнисто-папулезной экзантемы кожная реакция на прием ЛС. Причин ее возникновения много, и они весьма разнообразны, поэтому диагностика медикаментозно индуцированной крапивницы требует исключения других возможных этиологических факторов [10].
Клинически и гистологически крапивницу, обусловленную реакцией на фармацевтический препарат, невозможно отличить от крапивницы другой этиологии. Характерно появление розового цвета волдырей, описываемых как эдематозные элементы сыпи, цвет – от насыщенного красного до желтого, размеры – от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Высыпания обычно сопровождаются зудом и бледнеют при надавливании. По мере прогрессирования высыпаний волдыри могут сливаться с образованием возвышающейся над поверхностью кожи кольцевидной структуры с вдавлением в центре. Как правило, отдельные элементы сыпи исчезают менее чем за 24 ч, однако возможно появление новых высыпаний, в том числе других локализаций [1, 3, 10].
Крапивница – кожное проявление IgЕ-опосредованной реакции – реакции гиперчувствительности немедленного типа. Перекрестное связывание IgЕ с аллергеном приводит к дегрануляции активированных тучных клеток. Выделение токсичных медиаторов (главным образом гистамина), цитокинов, липидных медиаторов и энзимов из тучных клеток приводит к мгновенному повышению сосудистой проницаемости и сокращению гладких мышц [1]. В случае системного поражения дерматологическим проявлением будет крапивница; если же поражение имеет локальный характер, наблюдается классическая реакция с покраснением и отеком. При диссеминированной дегрануляции тучных клеток развивается анафилактический шок, характеризующийся значительным повышением проницаемости сосудов, отеком надгортанника, сужением просвета дыхательных путей и возникновением сосудистого коллапса [1].
Детальное описание обстоятельств возникновения высыпаний имеет важнейшее значение для определения причины крапивницы, когда она является первичным симптомом [10].
Данные анамнеза должны включать следующее:
• недавно назначенные препараты, травы или пищевые добавки (в том числе наполнители и неактивные компоненты);
• продукты питания (прием, вдыхание и контакт);
• физические триггеры: холод, физические нагрузки, высокая температура внешней среды, потоотделение, солнечное излучение, перепады давления;
• инфекционные процессы: ОРВИ, вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз;
• аллергены или ирританты на производстве;
• недавний укус насекомого;
• вдыхание аллергенов.
Необходимо провести тщательное физикальное обследование пациента для выявления возможного патологического состояния, способного привести к развитию крапивницы (например, недавно перенесенной вирусной инфекции). Для исключения сопутствующей патологии дополнительно используют лабораторные методы диагностики. При остром развитии крапивницы назначают прием на протяжении нескольких недель антигистаминных препаратов II поколения (неседативных или со слабо выраженным седативным эффектом), что предотвращает прогрессирование уртикарных симптомов до достижения стабильной ремиссии. Острая крапивница в случае угрозы развития анафилаксии требует проведения неотложной терапии, в первую очередь введения эпинефрина (адреналина или норадреналина) [10].

Пенициллин-индуцированная крапивница: распространенность и клинические особенности
До 10% больных, поступающих в стационар, сообщают о наличии аллергии на пенициллин; тем не менее, данные анамнеза нельзя считать надежным подтверждением истинной аллергии на пенициллин. Идиопатическая реакция, проявляющаяся пятнисто-папулезными высыпаниями, развивается примерно у 1-4% пациентов, принимающих этот антибитотик, может спонтанно разрешиться при продолжении приема пенициллина и при повторном курсе антибиотикотерапии возникает редко [11]. Таким образом, более чем у 80% больных с аллергией на пенициллин в анамнезе специфические антитела к пенициллину не обнаруживаются [12]. Несмотря на это, данные о перенесенных аллергических реакциях на пенициллин крайне необходимы, поскольку риск последующих аллергических реакций у таких пациентов возрастает в 6 раз [13]. В США с пенициллином связаны 75% летальных исходов вследствие анафилактических реакций, большинство из которых возникали у лиц без атопических заболеваний в анамнезе [13]. Частота возникновения анафилаксии, связанной с пенициллином, составляет приблизительно 0,01-0,05% на один курс лечения [12]. Следовательно, хотя крапивница и не относится к опасным для жизни состояниям, она может быть предвестником развития анафилаксии, а значит, пенициллин-индуцированная крапивница в анамнезе – абсолютное противопоказание для повторного назначения пенициллина.
Таким образом, крапивница является распространенной кожной реакцией, которая может быть вызвана множеством индуцирующих факторов. Определение и устранение причины, антигистаминное лечение, а также осознание риска анафилаксии формируют основы лечения этого вида кожной сыпи.

Ангионевротический отек, вызванный ингибиторами АПФ
Описание клинического случая
56-летнему мужчине с диабетом и гипертензией в анамнезе был назначен антигипертензивный препарат рамиприл. Первую дозу пациент принял вечером, наутро он проснулся с отекшими губами. В отделении неотложной помощи, куда он немедленно обратился, при физикальном обследовании обнаружен отек губ, преимущественно верхней (рис. 3). Язык и мягкое небо не поражены; больной не предъявлял жалоб на одышку или затруднение дыхания, не отмечал каких-либо других симптомов. В семейном анамнезе не зафиксировано подобных случаев, ранее эпизоды отека мягких тканей лица или орофарингеальной области у пациента не наблюдались. Установлен диагноз «ангионевротический отек, вызванный приемом рамиприла».
Рамиприл отменен. Больному назначили дифенгидрамин и курс лечения преднизолоном. В течение следующх 48 ч симптомы постепенно исчезли.

Анализ клинического случая
Ангионевротический отек – это потенциально опасное для жизни состояние, которое возникает у 0,1-0,2% больных, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [14]. Как показывает статистика, более чем в 30% случаев при этом состоянии необходима госпитализация, 10% пациентов нуждаются в интенсивной терапии, включая интубацию [12]. Приблизительно четверть случаев развития ангионевротического отека происходят в первые 4 нед лечения, остальные – позже; средняя продолжительность между началом приема ингибиторов АПФ и появлением ангионевротического отека составляет 11-19 мес [15]. Афроамериканское происхождение и сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты считаются факторами риска у пациентов, принимающих данные средства [15].
Ангионевротический отек, вызванный ингибиторами АПФ, развивается в области языка, глотки и лица [15]. При поражении верхних дыхательных путей, языка или глотки может возникнуть угрожающая жизни обструкция дыхательных путей, что обусловливает необходимость проведения немедленной интубации [10]. В связи с потенциальной опасностью для жизни применение ингибиторов АПФ противопоказано, если у пациента уже был случай возникновения ангионевротического отека при приеме этого класса препаратов [16]. Тем не менее, в США около 35 млн человек принимают данные средства, что ежегодно приводит к нескольким сотням смертей вследствие сосудистого отека гортани [17].
Ангионевротический отек, вызванный ингибиторами АПФ, характеризуется повышением уровня брадикинина (Б) в плазме крови. АПФ (киназа II или дипептидил-карбоксипептидаза I) катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и деградацию Б [17]. Таким образом, у больных, принимающих ингибиторы АПФ, снижается продукция ангиотензина II (что приводит к улучшению сердечно-сосудистых показателей у пациентов с гипертензией, сердечной недостаточностью и патологией почек) и повышается концентрация Б в плазме крови (что может привести к ангионевротическому отеку) [17]. Однако ангионевротический отек не развивается у всех пациентов, принимающих ингибиторы АПФ; следует учитывать и другие факторы. К ним относятся низкие концентрации ферментов, метаболизирующих Б, включая карбоксипептидазу N и аминопептидазу Р [17]. Кроме того, повышение уровня Б у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может вызывать кашель. Этот побочный эффект встречается приблизительно у 25% больных [18].
Ранее считалось, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) не влияют на метаболизм Б и не должны приводить к возникновению ангионевротического отека. Однако подобные случаи все же наблюдаются у пациентов, принимающих БАР. Согласно недавно полученным данным, у этих больных также может повышаться концентрация Б в плазме крови [19]. Высокий уровень плазменного Б, в свою очередь, может приводить к различным клиническим проявлениям ангионевротического отека, например, по типу недостаточности ингибитора С1, ангионевротического отека, вызванного ингибиторами АПФ или идиопатического негистаминергического ангионевротического отека [17].
Ангионевротический отек развивается в сочетании с симптомами крапивницы или без них. Если при отеке тканей сдавливаются окончания чувствительных нервов, больной может испытывать болезненные ощущения и парестезии. При отсутствии уртикарных высыпаний рецидивирующий острый ангионевротический отек, связанный с выраженным дискомфортом в абдоминальной области, обычно указывает на наследственный или приобретенный дефицит ингибитора С1 эстеразы, что подтверждается с помощью исследований комплемента [10]. Изолированный ангионевротический отек верхних конечностей может свидетельствовать о феномене обструкции и синдроме системного повышения проницаемости капилляров. Клинически это проявляется тяжелыми отеками и шоком и требует проведения дополнительных диагностических исследований [10].
При развитии ангионевротического отека следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ с последующим лечением антигистаминными и кортикостероидными препаратами. В случае поражения языка, глотки или гортани, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести подкожно 0,1% раствор эпинефрина [16]. Ангионевротический отек, вызванный ингибиторами АПФ, не купируется, если не прекращен прием этих ЛС. В некоторых случаях проводимое лечение оказывается неэффективным, даже несмотря на немедленную отмену ингибиторов АПФ [18].
Объяснить этот факт можно, предположив, что ангионевротический отек, вызванный ингибиторами АПФ, не обязательно является IgЕ-опосредованным и антигистаминные средства не всегда неэффективны [10]. Вместе с тем пациенты с ангионевротическим отеком и крапивницей восприимчивы к антигистаминной терапии [17]. Таким образом, применение антигистаминных ЛС при ангионевротическом отеке, вызванном ингибиторами АПФ, с высокой вероятностью позволяет уменьшить выраженность симптомов, однако не следует ожидать их быстрого исчезновения под влиянием подобной терапии. Для лечения ангионевротического отека, вызванного ингибиторами АПФ, также широко используются кортикостероиды. Эффект от их применения развивается после прекращения поступления в организм провоцирующего вещества.
Недавние казусные случаи свидетельствуют о возможности лечения не поддающегося стандартной терапии ангионевротического отека при помощи свежезамороженной плазмы. Теоретически свежезамороженная плазма содержит АПФ, который может разрушить какую-то часть Б; тем не менее, целесообразность использования этого метода требует верификации в больших клинических исследованиях [18].
Ангионевротический отек, угрожающий жизни пациента, является нечастым побочным эффектом ингибиторов АПФ. Показано немедленное прекращение приема данных препаратов с последующим проведением антигистаминной и пероральной кортикостероидной терапии. Врачи должны помнить о риске обструкции верхних дыхательных путей при ангионевротическом отеке и при необходимости проводить неотложные мероприятия – введение адреналина и хирургическую интубацию.

Синдром Стивенса-Джонсона
Описание клинического случая
Мужчина 32 лет обратился к врачу по поводу острого растяжения связок голени. В остальном он чувствовал себя здоровым, не принимал никаких медикаментов, отрицал аллергические реакции на ЛС. Врач назначил ему ибупрофен и порекомендовал для уменьшения отека возвышенное положение конечности и охлаждение льдом.
Через неделю у пациента появились сыпь, боль в ротоглотке и в области губ, что затрудняло прием пищи и жидкости (рис. 4). При физикальном обследовании в отделении неотложной помощи местной больницы на губах и слизистых оболочках щек выявлены корки и эрозии, а также очаговые поражения кожи на ладонях. Другие слизистые оболочки не были поражены.
Лабораторные исследования выявили незначительный лейкоцитоз (13,5х109/л) и повышение СОЭ. Показатели гемоглобина, гематокрита, азота мочевины, креатинина и электролитов, печеночные пробы – в пределах нормы. Результаты теста Цанка с материалом из эрозий на губах пациента были негативными, что свидетельствовало об отсутствии инфицирования вирусами herpes simplex или varicella-zoster. Бактериальные и вирусные культуральные методы исследования также не дали положительных результатов.
Предположительный клинический диагноз: синдром Стивенса-Джонсона или множественная мультиформная эритема (ММЭ). Прием ибупрофена немедленно прекращен, пациент госпитализирован, начата инфузионная терапия. В качестве поддерживающего лечения назначены тампоны с физиологическим раствором для губ, полужидкий лидокаин для ротовой полости и крем клобетасол для кожи ладоней. Эти мероприятия привели к постепенному улучшению состояния больного, его выписали через 5 дней после госпитализации, как только он смог принимать пищу и напитки.

Анализ клинического случая
ССД – это потенциально опасная для жизни медикаментозно индуцированная патология кожи и слизистых оболочек [20]. Уровень смертности пациентов с ССД составляет от 5 до 15% [21, 22].
ССД относится к той же группе заболеваний, что и ТЭН, – состояние, характеризующееся обширным отслоением эпидермиса вследствие некроза; латеральное надавливание на эритематозные участки приводит к отслойке эпидермиса (положительный симптом Никольского) [20, 23]. В типичных случаях ССД за несколько дней до появления дерматологических симптомов поражаются слизистые оболочки, возникают гипертермия и гриппоподобный симптомокомплекс. Если болезнь прогрессирует, предварительный диагноз ССД заменяется диагнозом обширного ТЭН. При ССД область отслойки эпидермиса занимает менее 10% общей поверхности тела, у больных ТЭН – более 30%.
Несмотря на большое клиническое сходство с ТЭН, ССД в первую очередь следует дифференцировать с ММЭ. Дифференциация этих патологических состояний очень важна в связи с различными причинами, прогнозами и терапевтическими подходами [20]. У больных с ССД наблюдаются обширные высыпания в виде пурпурных пятен и везикул, главным образом на лице и туловище, тогда как у пациентов с ММЭ количество высыпаний ограничено (они представлены концентрическими эритематозными кольцами и фокальными везикулами). Кроме того, при ССД (с поражением двух и более слизистых оболочек) вовлеченность и степень тяжести повреждений слизистых оболочек обычно больше, чем при ММЭ (слизистые оболочки практически не поражены). Отличаются причины этих патологий: ССД является медикаментозно индуцированным состоянием (более 70% случаев связаны с приемом ЛС), а развитие ММЭ обусловлено инфекцией (в 60% случаев – вирусом herpes simplex) [20]. Риск возникновения ССД, но не ММЭ, значительно выше у ВИЧ-инфицированных. ММЭ обычно протекает доброкачественно, ССД потенциально опасен для жизни пациента.

Тактика ведения больных с ССД
Общепринятых алгоритмов диагностики ССД не существует, однако некоторые основные принципы лечения данного заболевания могут помочь клиницистам. Прежде всего необходимо исключить альтернативные этиологические факторы. Особое внимание следует уделить дифференциации симптомов инфекции и проявлений реакции на препараты, применяемые для ее лечения. Продромальные симптомы, такие как кашель, гипертермия и гриппоподобный симптомокомплекс, часто на несколько дней опережают появление поражений кожи и слизистых оболочек, но они слишком распространены и неспецифичны, поэтому для дифференциальной диагностики их нельзя использовать изолированно [6].
Раннее прекращение приема провоцирующего вещества чрезвычайно важно для достижения благоприятного исхода заболевания: уровень заболеваемости и смертности повышается при несвоевременной отмене препарата [22]. Больных с обширными тяжелыми кожными реакциями следует лечить так же, как и пациентов с ожогами, то есть поддерживать объем циркулирующей крови, проводить профилактику инфекционных осложнений и осуществлять парентеральное питание в условиях ожогового отделения [24]. Инфекции считаются одной из самых распространенных причин смерти, поэтому обязательно необходимо придерживаться правил асептики. Хотя антибиотики при этом состоянии обычно не используются с профилактической целью, их применение следует начинать в случае увеличения числа микроорганизмов отдельного вида в бактериальных культурах с кожных покровов либо при резком снижении температуры тела, либо при ухудшении состояния пациента [22]. Кроме того, необходимо постоянно контролировать температуру воздуха в палате, обеспечивать адекватную аналгезию, избегать применения адгезивных материалов. Возможно также назначение антикоагулянтов [22, 25].
На сегодняшний день не существует единого мнения относительно топического лечения пациентов с отслойкой эпидермиса при ССД [22]. Один из возможных вариантов – консервативный подход, направленный на максимальное сохранение отслоившегося эпидермиса «на месте» при помощи повязок и топических антисептиков. Таким образом создаются условия для более интенсивного заживления кожи, чем в случае удаления эпидермиса с очагов повреждения [22].

Варианты терапевтического лечения ССД
Данные некоторых исследований свидетельствуют об эффективности назначения кортикостероидов у больных с ССД [26-28]. К сожалению, правильность диагноза ССД у многих пациентов в этих исследованиях вызывает сомнения, поэтому их результаты нельзя рассматривать как достоверные. Целесообразность применения кортикостероидов при ССД и ТЭН также ставится под сомнение результатами других исследований, в которых назначение высоких доз этих препаратов у пациентов с подтвержденным ССД или ТЭН приводило к значительному повышению уровня смертности по сравнению с такими же больными, не получавшими кортикостероидного лечения [29].
Эффективность внутривенного введения иммуноглобулинов (ВВИГ) [30, 31], циклофосфамида [32], циклоспорина [33] и талидомида [34] также оценивалась при лечении ССД и ТЭН. Хотя некоторые предварительные результаты свидетельствуют об эффективности данных препаратов, ни один из них не прошел полноценного клинического испытания. Иными словами, применение упомянутых методов при лечении ССД должно быть сугубо исследовательским.
ВВИГ стало предметом активных обсуждений, с наличием как положительных, так и отрицательных результатов при лечении больных ССД и ТЭН. К негативному опыту относится проспективное открытое исследование 34 пациентов с ССД и ТЭН: у 22 после ВВИГ наблюдалось прогрессирование заболевания, которое у 11 из них привело к смертельному исходу [31]. Ретроспективный когортный анализ 16 больных с ТЭН и 16 пациентов группы контроля показал отсутствие клинических преимуществ ВВИГ [35]. В группах наблюдения длительность пребывания в стационаре, продолжительность искусственной вентиляции легких, частота возникновения сепсиса, тяжесть системного воспалительного ответа и синдрома полиорганной недостаточности не различались [35]. В то же время мультицентровой ретроспективный анализ 48 случаев ТЭН показал положительные результаты использования ВВИГ [30]. Применение ВВИГ (1 г/кг ежедневно на протяжении 3 сут) было связано с быстрым прекращением отслаивания кожи и слизистых оболочек у 43 пациентов [30]. Обзор лечения 7 педиатрических больных продемонстрировал прекращение образования везикул и быстрое выздоровление после подобной терапии [36].
Исходя из имеющихся данных, можно также утверждать, что у некоторых пациентов с ССД и ТЭН применение ВВИГ приводит к положительным результатам. Тем не менее, диагностические критерии для определения восприимчивых к этому методу подгрупп больных подлежат дальнейшему усовершенствованию. И хотя небольшое количество пациентов с ССД и ТЭН ограничивает проведение хорошо спланированного рандомизированного исследования, только структурный системный подход к испытанию ВВИГ у таких больных сможет определить ту популяцию, которой этот способ лечения сослужит хорошую службу.
В заключение следует отметить, что синдром Стивенса-Джонсона – это потенциально опасное для жизни повреждение эпидермиса, которое легко принять за множественную мультиформную эритему. Селективные методы медикаментозного лечения в настоящее время не определены, поэтому ведение больных с ССД должно основываться на прекращении приема провоцирующего препарата и параллельной поддерживающей терапии в зависимости от тяжести и степени повреждения эпидермиса и слизистых оболочек. Врачам необходима информация о классах ЛС, способных вызывать ССД, и начальных симптомах данного заболевания. Это улучшит возможности его своевременного выявления и выбора правильного метода лечения.

*Оригинальная статья «Drug-induced dermatologic reactions: a case history-based review» подготовлена авторским коллективом по материалам одноименной монографии и опубликована на сайте www.medscape.com в разделе «Дистанционное образование врачей». Доступна для аккредитации в режиме он-лайн в течение 2006 г.

1 Department of Medicine, Division of Dermatology and Clinical Pharmacology, University of Toronto, Toronto, Canada; 2 Professor, Department of Dermatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; 3 Chief, Department of Family Practice, Johns Hopkins Community Physicians, Baltimore, MD; 4 Assistant Professor, Johns Hopkins University School of Nursing, Baltimore, MD; 5 Associate Professor of Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; 6 Clinical Assistant Professor of Medicine (Dermatology), Drexel University College of Medicine, Private Practice, Drexel Hill, PA and Newtown Square, PA.


Литература
1. Svensson C.K., Cowen E.W., Gaspari A.A. Cutaneous drug reactions. Pharmacol Rev 2000; 53: 357-379.
2. Stern R.S., Wintroub B.U. Cutaneous reactions to drugs. In: Freedberg I.M., Eisen A.Z., Wolff K. et al. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1999: 1633-1642.
3. Brackett C.C., Singh H., Block J.H. Likelihood and mechanisms of cross-allergenicity between sulfonamide antibiotics and other drugs containing a sulfonamide functional group. Pharmacotherapy 2004; 24: 856-870.
4. Knowles S.R., Shapiro L.E., Shear N.H. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999; 21: 489-501.
5. Tilles S.A. Practical issues in the management of hypersensitivity reactions: sulfonamides. South Med J 2001; 94: 817-824.
6. Roujeau J.C., Stern R.S. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331: 1272-1285.
7. Katz S.D., Balidemaj K., Homma S. et al. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 845-851.
8. Cribb A.E., Lee B.L., Trepanier L.A., Spielberg S.P. Adverse reactions to sulphonamide and sulphonamide-trimethoprim antimicrobials: clinical syndromes and pathogenesis. Adverse Drug React Toxicol Rev 1996; 15: 9-50.
9. Amoxil® (amoxicillin capsules, tablets, chewable tablets, and powder for oral suspension) [prescribing information]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; June 2004.
10. Thompson T., Frable M.A.S. Drug-induced, life-threatening angioedema revisited. Laryngoscope 1993; 103 (pt 1): 10-12.
11. Golembiewski J.A. Allergic reactions to drugs: implications for perioperative care. J Perianesth Nurs 2002; 17: 393-398.
12. Part 2: Summary statements evidence-based commentary. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83: 672-676.
13. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. The diagnosis and management of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1998; 101 (pt 2): S465-S528.
14. Ditto A.M. Drug allergy, part A: introduction, epidemiology, classification of adverse reactions, immunochemical basis, risk factors, evaluation of patients with suspected drug allergy, patient management considerations. In: Patterson R., Greenberger P.A., eds. Patterson’s Allergic Diseases. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002: 295-334.
15. Greenberger P.A. Part B., allergic reactions to individual drugs: low molecular weight. In: Patterson R., Greenberger P.A., eds. Patterson’s Allergic Diseases. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002: 335-359.
16. Altace® (ramipril) capsules [prescribing information]. Bristol, Tenn: Monarch Pharmaceuticals Inc; September 2004.
17. Cugno M., Nussberger J., Cicardi M., Agostoni A. Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. Int Immunopharmacol 2003; 3: 311-317.
18. Warrier M.R., Copilevitz C.A., Dykewicz M.S., Slavin R.G. Fresh frozen plasma in the treatment of resistant angiotensin-converting enzyme inhibitor angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 573-575.
19. Campbell D.J., Krum H., Esler M.D. Losartan increases bradykinin levels in hypertensive humans. Circulation 2005; 111: 315-320.
20. Bachot N., Roujeau J.C. Differential diagnosis of severe cutaneous drug eruptions. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 561-572.
21. Morici M.V., Galen W.K., Shetty A.K. et al. Intravenous immunoglobulin therapy for children with Stevens-Johnson syndrome. J Rheumatol 2000; 27: 2494-2497.
22. Ghislain P.D., Roujeau J.C. Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and hypersensitivity syndrome. Dermatol Online J 2002; 8: 5.
23. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956; 68: 355-361.
24. Kelemen J.J. III, Cioffi W.G., McManus W.F. et al. Burn center care for patients with toxic epidermal necrolysis. J Am Coll Surg 1995; 180: 273-278.
25. Peng Y.Z., Yuan Z.Q., Xiao G.X. Effects of early enteral feeding on the prevention of enterogenic infection in severely burned patients. Burns 2001; 27: 145-149.
26. Patterson R., Miller M., Kaplan M. et al. Effectiveness of early therapy with corticosteroids in Stevens-Johnson syndrome: experience with 41 cases and a hypothesis regarding pathogenesis. Ann Allergy 1994; 73: 27-34.
27. Cheriyan S., Patterson R., Greenberger P.A. et al. The outcome of Stevens-Johnson syndrome treated with corticosteroids. Allergy Proc 1995; 16: 151-155.
28. Tripathi A., Ditto A.M., Grammer L.C. et al. Corticosteroid therapy in an additional 13 cases of Stevens-Johnson syndrome: a total series of 67 cases. Allergy Asthma Proc 2000; 21: 101-105.
29. Halebian P.H., Corder V.J., Madden M.R. et al. Improved burn center survival of patients with toxic epidermal necrolysis managed without corticosteroids. Ann Surg 1986; 204: 503-512.
30. Prins C., Kerdel F.A., Padilla R.S. et al. Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases. Arch Dermatol 2003; 139: 26-32.
31. Bachot N., Revuz J., Roujeau J.-C. Intravenous immunoglobulin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch Dermatol 2003; 139: 33-36.
32. Heng M.C.Y., Allen S.G. Efficacy of cyclophosphamide in toxic epidermal necrolysis: clinical and pathophysiologic aspects. J Am Acad Dermatol 1991; 25 (pt 1): 778-786.
33. Arevalo J.M., Lorente J.A., Gonzalez-Herrada C., Jimenez-Reyes J. Treatment of toxic epidermal necrolysis with cyclosporin A. J Trauma 2000; 48: 473-478.
34. Wolkenstein P., Latarjet J., Roujeau J.-C. et al. Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet 1998; 352: 1586-1589.
35. Shortt R., Gomez M., Mittman N., Cartotto R. Intravenous immunoglobulin does not improve outcome in toxic epidermal necrolysis. J Burn Care Rehabil 2004; 25: 246-255.
36. Metry D.W., Jung P., Levy M.L. Use of intravenous immunoglobulin in children with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: seven cases and review of the literature. Pediatrics 2003; 112: 1430-1436.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология