Разделы: Рекомендации |

Диагностика и лечение инфекции, вызванной Эпштейна – Барр вирусом (вирусом герпеса человека 4 типа) Методические рекомендации

страницы: 30-36

В.Е. Казмирчук, д.м.н., профессор, директор, Д.В. Мальцев, к.м.н., зам. директора Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца

Kazmirchuk_Malcev_10_29.jpg

Считается, что по крайней мере 90-95% населения земного шара инфицированы хотя бы одним вирусом семейства Herpesviridae. Поэтому есть все основания полагать, что герпетические агенты являются наиболее распространенными вирусами в человеческой популяции, что обосновывает необходимость достаточной информированности практических врачей о клинической картине инфекций, вызванных этими патогенами, и рациональных путях современной диагностики и лечения подобных поражений.

По данным ВОЗ, в структуре инфекционной патологии смертность в результате заболеваний, обусловленных герпесвирусной инфекцией, занимает второе место после гриппа.
Хотя истинное число больных в нашей стране остается неизвестным из-за отсутствия обязательной регистрации случаев герпесвирусных поражений, все же считают, что на территории СНГ различными формами герпесвирусных инфекций ежегодно болеют около 20 млн человек, что обусловливает огромные финансовые затраты на оказание медицинской помощи и существенные экономические убытки из-за временной и стойкой утраты трудоспособности инфицированных пациентов.
Все вышеизложенное позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой современной системы здравоохранения. Важно отметить, что в странах Европейского Союза заболеваемость герпесвирусными инфекциями рассматривают как показатель здоровья нации, учитывая, что на его величину влияют не только медицинские, но и географические, демографические, этнические и социально-экономические факторы.
Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 4 типа (англ. – human herpes virus type 4, HHV-4), или вирусом Эпштейна – Барр (англ. – Epstein-Barr virus, EBV), занимает важное место в структуре инфекционных поражений герпесвирусной этиологии. Во-первых, это достаточно распространенный в человеческой популяции герпесвирус, которым инфицировано от 40 до 70% населения различных регионов планеты. Так, в США до 5-летнего возраста этим вирусом инфицируется около 50% населения. Во-вторых, HHV-4 хорошо известен как возбудитель острого заболевания – так называемого инфекционного мононуклеоза, однако на сегодняшний день клиницисты располагают довольно ограниченной информацией о патогенезе и клинике хронических форм болезней, вызванных этим инфекционным агентом, в связи с чем у них отсутствуют надлежащие знания о современных принципах диагностики и лечения таких инфекций. В-третьих, HHV-4 не вызывает специфических высыпаний во время реактивации, поэтому диагностика эпизода сугубо по клиническим признакам, как это широко практикуется при инфекциях, вызванных HSV-1, HSV-2 и VZV, зачастую является недостижимой целью, а для верификации диагноза необходимо проведение некоторых современных лабораторных тестов, недоступных многим медицинским учреждениям Украины.

Можно обоснованно утверждать, что в нашей стране имеет место серьезная гиподиагностика болезней, вызванных HHV-4, особенно хронических форм патологии.
В то же время современная наука достигла существенного прогресса в изучении патогенеза, диагностики и лечения оппортунистических герпесвирусных инфекций, в том числе болезней, вызванных EBV. Внедрение этих достижений в клиническую практику обеспечит существенный прогресс в борьбе с клинически манифестными формами HHV-4-инфекции человека и, по-видимому, позволит проводить профилактику ряда тяжелых лимфопролиферативных осложнений, связанных с этим вирусом. Настоящие методические рекомендации призваны улучшить информированность практических врачей о достижениях в изучении данной проблемы и повысить качество оказания медицинской помощи пациентам с тяжелыми поражениями, вызванными HHV-4, многим из которых ранее не проводились адекватная диагностика и надлежащее этиотропное лечение.
Цель методических рекомендаций: повысить информированность практических врачей о проблеме патогенеза, клиники, диагностики и лечения инфекций, вызванных HHV-4, для повышения качества оказания медицинской помощи широкому контингенту инфицированных пациентов.
Задачи:
1. Сформировать рациональные представления о природе HHV-4, его основных биологических свойствах и базисных аспектах патогенеза заболеваний, вызванных этих вирусом, для формирования у практических врачей фундаментальных теоретических знаний, позволяющих объяснить особенности клинических проявлений и выбрать адекватные пути диагностического поиска и терапевтических вмешательств при различных формах HHV-4-инфекции.
2. Охарактеризовать возможности современных диагностических тестов, используемых для верификации диагноза HHV-6-инфекции, проанализировать их потенциальные достоинства и недостатки при различных клинических ситуациях для формирования у клиницистов сбалансированных, научно обоснованных представлений о путях рациональной диагностики HHV-4-инфекции.
3. Произвести критический анализ результатов доказательных исследований, посвященных изучению эффективности лечения различных форм HHV-4-инфекции у разных контингентов больных для формирования у практических врачей достаточно глубоких знаний о современных алгоритмах терапии HHV-6-инфекции человека.

Структура вириона HHV-4

Это ДНК-содержащий сложный вирус, вирион которого имеет икосаэдральный тип симметрии и средний размер которого составляет 200-250 нм. ДНК герпесвируса представлена двухнитевой линейной молекулой.
Вирион HHV-4 построен таким образом, что икосаэдральный капсид белковой природы окружает вирусную нуклеиновую кислоту, образуя вместе с ней структуру, получившую название нуклеокапсида (рис. 1). Капсид имеет 25 граней и состоит из 162 субъединиц (так называемых капсомеров). Снаружи вирусная частица покрыта двухслойной мембраноподобной оболочкой, именуемой суперкапсидом, или пеплосом (плащем), и состоящей из полиаминов, липидов и гликопротеиновых шипов. Последние выполняют роль рецепторного аппарата вируса. При этом между внешней мембраноподобной структурой и нуклеокапсидом располагается так называемая волокнистая оболочка, имеющая белковую природу и получившая название тегумент.

Общая характеристика HHV-4

HHV-4, или вирус Эпштейна – Барр, принадлежит к подсемейству Gamma-herpesviridae, роду Lymphocryptovirus. Этот вирус является лимфотропным агентом, вызывающим болезни иммунной системы c развитием синдромов лимфопролиферации и иммунной недостаточности. Возбудитель обладает оппортунистическими и онкогенными свойствами. Наибольший тропизм данный вирус проявляет по отношению к лимфоцитам (особенно В-клеткам), моноцитам, макрофагам, нейтрофилам и эпителиоцитам носоглотки, что определяет характер клинических поражений. Вирус способен пребывать в латентной, персистирующей и реактивированной форме.
Различают два серотипа вируса – EBV-1 и EBV-2, которые также обозначаются как типы A и B. Хотя эти серотипы отличаются по характеру экспрессии генов во время латентной инфекции, клинические проявления реактивированных инфекций, вызванных этими разновидностями HHV-4, идентичны. Оба типа вируса одинаково широко распространены среди населения планеты, причем один человек может быть одновременно заражен двумя серотипами.
В процессе репликации вируса экспрессируется более 70 различных специфических белков, однако к настоящему времени выделены лишь 4 группы иммуногенных протеинов, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции:
1. Ранний антиген (англ. – early antigen, EA), включающий белки р54 и р138 (первичная или острая фаза реактивированной инфекции).
2. Вирусный капсидный антиген (англ. – viral capsid antigen, VCA), в состав которого входят протеины р150, р18, р23 (первичная или реактивированная инфекция, причем определяется как в острой, так и в хронической фазе реактивации).
3. Эпштейна – Барр ядерный антиген (англ. – Epstein-Barr nuclear antigen, EBNA), включающий белок р72 (любая форма хронической инфекции или иммунная память после выздоровления).
4. Латентный мембранный белок (англ. – latent membrane protein, LMP), содержащий гликопротеин gp125 (скрытая или персистирующая инфекция).
Различают 3 типа латентности HHV-4, которые имеют различное клиническое значение:
• I тип латентности встречается у пациентов с лимфомой Беркитта и характеризуется экспрессией вирусных мРНК, так называемых Epstein-Barr early regions (EBERs) и Epstein-Barr nuclear antigen 1 (EBNA-1).
• II тип латентности, ассоциированный с назофарингеальной карциномой, связан с экспрессией 3 латентных мембранных белков: LMP-1, LMP-2А, LMP-2В, а также EBERs и EBNA-1.
• III тип латентности, который встречается у здоровых людей: наряду с молекулами EBERs и EBNA-1 экспрессируются антигены EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C и LMP.

Определение типа латентности вируса в образцах ткани имеет важное практическое значение, поскольку позволяет определить прогноз заболевания.
Существует множество клинических форм HHV-4-инфекции, среди которых следует выделить такие:
• инфекционный мононуклеоз;
• хроническая активная EBV-инфекция (хронический мононуклеоз);
• X-сцепленная лимфопролиферативная болезнь (синдром Дункана):
• летальный инфекционный мононуклеоз,
• приобретенная гипогаммаглобулинемия,
• злокачественные лимфомы;
• назофарингеальная карцинома;
• лимфома Беркитта;
• болезнь Ходжкина;
• лимфопролиферативная болезнь, ассоциированная с HHV-4:
• плазматическая гиперплазия,
• В-клеточная гиперплазия,
• В-клеточная лимфома,
• иммунобластная лимфома.
Таким образом, выделяют опухолевые и неопухолевые формы HHV-4-инфекции, при которых этот вирус играет роль этиологического фактора.
Патогенетическое значение HHV-4-инфекция может иметь при следующих видах патологии:
• Т-клеточной/ЕК-клеточной назальной лимфоме;
• лимфоматоидном гранулематозе;
• ангиоиммунобластной лимфаденопатии;
• лимфоме ЦНС у иммунокомпетентных пациентов;
• опухолях гладких мышц при трансплантации;
• раке желудка;
• периферической Т-клеточной лимфоме, сопровождающейся вирус-ассоциированным гемофагоцитарным синдромом.
В последнее время было установлено, что с HHV-4 ассоциирован еще ряд заболеваний, в частности:
• вирусный гепатит;
• синдром Стивенса – Джонсона (англ. – Stevens-Johnson syndrome);
• синдром «Алисы в стране чудес» (англ. – Alice in Wonderland syndrome);
• герпангина;
• рассеянный склероз;
• «волосатая» лейкоплакия (англ. – Hairy leukoplakia);
• Кикучи болезнь;
• общий вариабельный иммунодефицит;
• субэпителиальные инфильтраты;
• лейомиосаркомы.

История вопроса

Открытие вируса связано именно с исследованиями в области онкологии. В 1961 г. английский хирург Дэнис Прасон Беркитт, работавший в Уганде, Малави, Кении и Нигерии, представил научный доклад, который свидетельствовал о том, что в некоторых странах Африки с жарким и влажным климатом у детей с частотой 8 случаев на 100 тыс. населения встречается особое онкологическое заболевание, получившее впоследствии название «лимфома Беркитта». Этот научный доклад заинтересовал английского вирусолога Майкла Эпштейна, который предложил Дэнису Беркитту сотрудничество. В 1964 г. благодаря научному гранту Национального института рака США на 45 тыс. долларов появилась возможность произвести исследование образцов опухоли. К научной работе Эпштейн подключил свою аспирантку Ивонну Барр и специалиста по электронной микроскопии Джефри Ачонга. В 1964 г. ими в образцах опухолевой ткани, присланной Беркиттом, был выявлен новый вид герпесвируса, получивший впоследствии название вируса Эпштейна – Барр. Через четыре года была доказана этиологическая роль данного вируса при инфекционном мононуклеозе.

Инфекционный мононуклеоз

Первичное заражение вирусом происходит в детском возрасте и протекает бессимптомно или в виде острого заболевания (инфекционного мононуклеоза), что определяется временем заражения и состоянием иммунитета человека. Если ребенок заражается лактационным путем от больной матери, то первичная инфекция протекает преимущественно бессимптомно, так как вместе с молоком он получает специфические материнские антитела. При аэрозольном и оро-оральном механизмах передачи возбудителя («болезнь поцелуев») в более поздние сроки вариант течения первичной инфекции, по-видимому, определяется особенностями врожденного иммунитета ребенка. Учитывая незрелость иммунитета детей раннего возраста, у этой категории больных часто развивается классическое инфекционное заболевание – инфекционный мононуклеоз.
Инкубационный период при инфекционном мононуклеозе составляет в среднем 4-6 нед. Начало заболевания, как правило, острое с развитием лихорадки правильного типа. Температура тела повышается с первого дня болезни и обычно является фебрильной, но у больных с иммунодефицитом может быть субфебрильной или даже нормальной. Температурная реакция сохраняется от 3 дней до 3 нед. Также характерен острый тонзиллит с наслоениями на миндалинах и наличием гнойных очагов, связанных с бактериальной суперинфекцией. Из-за отека и клеточной инфильтрации слизистой оболочки носовой полости у заболевших отмечается гнусавость голоса и резкое затруднение носового дыхания, однако ринореи, как правило, не бывает. Отмечается отечность, гиперемия и зернистость задней стенки глотки, причем последний симптом связан с гиперплазией солитарных лимфатических фолликулов слизистой оболочки. Параллельно можно выявить генерализованную лимфаденопатию, а также гепатоспленомегалию, что связано с лимфотропными и лимфопролиферативными свойствами возбудителя. Иногда селезенка может достигать огромных размеров. Это представляет опасность из-за риска разрыва ее капсулы и развития внутреннего кровотечения.
Экзантема встречается только у 25% больных, появляется на 3-5-й день заболевания, одновременно по всему телу, но преимущественно локализуется на туловище и конечностях. Чаще всего имеет место пятнисто-папулезная (кореподобная) сыпь. В отдельных случаях высыпания могут быть мелкопятнистыми (скарлатиноподобными), эритематозными, уртикарными и даже геморрагическими.

Следует помнить, что сыпь появляется чаще у тех больных, которым назначают антибиотики из группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксациллин и др.). Кроме того, при назначении подобных антибактериальных препаратов (по поводу тонзиллита) само заболевание приобретает более тяжелое течение. Это связано со специфическим взаимодействием между HHV-4 и указанными фармпрепаратами, сущность которого до сих пор не ясна.
У больных с инфекционным мононуклеозом отмечаются характерные изменения в формуле крови на 5-й день болезни: лейкоцитоз (обычно 10-11х109/л), выраженный абсолютный лимфоцитоз, моноцитоз, относительная нейтропения с палочкоядерным сдвигом, высокая СОЭ. В формуле крови появляются плазматические клетки и атипичные мононуклеары (вироциты), которые представляют собой зараженные бластные клетки Т- и В-лимфоцитов, появление которых связано с лимфопролиферативным процессом, когда активно реализуется реакция бласттрансформации лимфоцитов (рис. 2). Содержание атипичных мононуклеаров может достигать 10-20% и даже более. Однако такие же клетки часто встречаются и при других вирусных заболеваниях (например при HHV-6-, CMV-инфекции, вирусном гепатите В), поэтому не являются патогномоничным симптомом инфекционного мононуклеоза. Кроме того, характерный паттерн изменений в формуле крови также не является присущим исключительно EBV-инфекции, поскольку наблюдается и при патологии, вызванной HHV-5, HHV-6 и HHV-7.
Диагноз инфекционного мононуклеоза подтверждают исследования сыворотки крови при помощи ПЦР с видоспецифическими праймерами HHV-4. Другие лабораторные методы имеют вспомогательное значение (см. ниже).
Атипичные мононуклеары – это крупные клетки диаметром около 15-20 мкм овальной или неправильной формы. Цитоплазма широкая и занимает больше половины объема клетки, имеет фиолетовый оттенок, сгущающийся к периферии, из-за чего в центре имеется выраженное перинуклеарное просветление, а вдоль края формируется темный кант (феномен плазматизации). Иногда цитоплазма и ядро атипичных мононуклеаров имеют широкие выросты, благодаря которым эти клетки напоминают моноциты. Плазматизация, напротив, сближает атипичные мононуклеары с плазмоцитами. Ядро атипичного мононуклеара располагается, как правило, эксцентрично. Хроматин в основном гомогенен, содержит отдельные трещины (без картины «гор и долин»). Реже хроматин расположен рыхло, что создает определенное сходство с пролимфоцитом.
Осложнения инфекционного мононуклеоза:
• бактериальные суперинфекции;
• органные поражения, вызванные HHV-4 (пневмонит, миокардит, энцефалит, артрит и др.);
• фарингеальная или трахеальная обструкция вследствие гиперплазии миндалин, лимфатических узлов и лимфоидных фолликулов;
• разрыв увеличенной селезенки и внутреннее кровотечение;
• нейтропения, агранулоцитоз;
• апластическая анемия;
• аутоиммунные осложнения, в том числе аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и синдром Гийена – Барре;
• лимфопролиферативные осложнения;
• гипоиммуноглобулинемия и связанные с ней рецидивирующие пиогенные инфекции;
• синдром Рейе (в настоящее время встречается крайне редко);
• побочные эффекты аминопенициллиновых антибиотиков вследствие специфического взаимодействия этих лекарственных средств с HHV-4.

Хроническая активная HHV-4-инфекция, или хронический мононуклеоз

Если организму удается сгенерировать эффективный иммунный ответ, то инфекционный мононуклеоз завершается полным выздоровлением, а возбудитель переходит в латентную форму.
Если же сформированная иммунная защита окажется несовершенной, то может развиться хронический мононуклеоз. Наличие этой патологии – прямое показание к иммунологическому обследованию пациента, так как обычно в этом случае имеются иммунные нарушения, которые могут быть объектом для терапевтических вмешательств.
Клинически у таких больных отмечается длительный субфебрилитет (6 мес и более), недомогание, слабость, повышенная утомляемость. Характерна гиперплазия миндалин, увеличение лимфатических узлов и селезенки, а также лимфатических фолликулов слизистых оболочек (зернистость задней стеки глотки). Как правило, имеет место картина хронического ринофарингита, увеличение и пальпаторная болезненность слюнных желез. Из-за отека и лимфоцитарной инфильтрации слизистая носовой полости образует складки (так называемые псевдополипы), которые можно выявить при риноскопии. Часто подобные больные предъявляют жалобы на ощущения «песка в глазах» в связи с развитием хронического катарального конъюнктивита; объективно при этом можно выявить отечность и гиперемию слизистой оболочки конъюнктивы глаз.
У таких больных повышается риск развития лимфом и лимфогранулематоза – характерных осложнений хронической реактивированной HHV-4 инфекции. Также часто развиваются органные поражения, в первую очередь пневмониты. Типичны бактериальные и грибковые суперинфекции, резистентные к лечению антимикробными препаратами, которые отвлекают внимание клиницистов от истинной причины болезни. Возникновение этих осложнений связано с индукцией вторичного иммунодефицита. Очень часто у подобных больных отмечается развитие мигренеподобной головной боли, а также психоэмоциональные нарушения, что затрудняет достижение надлежащего комплаенса.
Наши исследования, а также работы российских коллег продемонстрировали, что EBV является одним из этиологических агентов синдрома хронической усталости.
При хроническом мононуклеозе возможны гематологические осложнения, связанные с поражением HHV-4 созревающих гемопоэтических клеток красного костного мозга, – апластическая анемия, агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитоз или тромбоцитопения, лейкемоидные реакции. Чрезвычайно опасно развитие гемофагоцитарного синдрома, обусловленного генерализованной дисфункцией антиген-презентирующих клеток, поскольку это потенциально летальное состояние, требующее проведения цитостатической химиотерапии. Хронический мононуклеоз может стать причиной приобретенной гипогаммаглобулинемии, которая проявляется преимущественно рецидивирующими гнойными синопульмональными инфекциями, а также бактериальными осложнениями со стороны мочевыводящего тракта.
В формуле крови при хроническом мононуклеозе отмечаются лейкопения (или тенденция к ней), абсолютная и относительная нейтропения с палочкоядерным сдвигом, абсолютный лимфоцитоз и моноцитоз, атипичные мононуклеары (обычно 1-3%, реже – выше), плазмоциты, нормальная или несколько повышенная СОЭ. Часто наблюдается токсическая зернистость нейтрофилов.
В иммунограмме поначалу имеет место выраженный абсолютный лимфоцитоз, некоторое снижение содержания Т-клеток, значительное повышение количества В-лимфоцитов, гипергаммаглобулинемия и повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов. Также имеет место снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов, низкое содержание естественных киллеров и больших гранулярных лимфоцитов. Если у пациента имелись иммунные дефекты до момента заражения, то они могут видоизменять паттерн описанных нарушений.

Следует помнить, что формула крови и иммунограмма могут трансформироваться из-за разнообразных бактериальных и грибковых суперинфекций, связанных с нейтропенией и недостаточностью фагоцитоза.
В последующем результаты формулы крови и иммунограммы изменяются вследствие наступления феномена истощения клонов, в основе которого лежит замедление пролиферации зараженных В-клеток из-за реализации лимита Хейфлика (ограниченное количество клеточный делений, связанное с прогрессирующим укорочением концевых фрагментов хромосом (теломер) и реакции специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, уничтожающих зараженные В-клетки. При этом наблюдаются лейкопения, нейтропения, лимфопения, низкое содержание Т- и В-лимфоцитов, гипогаммаглобулинемия. В крови снижается концентрация интерферонов. В клинике имеют место симптомы гипотрофии иммунных органов и признаки различных инфекционных осложнений.
Диагноз хронического мононуклеоза невозможно подтвердить при помощи исследования сыворотки крови с использованием ПЦР, поскольку вирионы HHV-4 чрезвычайно чувствительны к комплементу, который активируется по классическому пути и вызывает осмотический лизис вирусных частиц благодаря формированию мембранатакующих комплексов во внешней оболочке патогена (рис. 3). Верификация диагноза возможна при выявлении ДНК или антигенов возбудителя в цельной крови, в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови или в секретах и биоптатах из тех органов и тканей, где имеются клинические симптомы поражения. Например, при хроническом ринофарингите, гиперплазии миндалин, подчелюстном лимфадените целесообразно исследование слюны и смывов с носо- и ротоглотки, при поражении глаз – слезной жидкости, при развитии пневмонита – мокроты и бронхоальвеолярных промывных вод.

Пневмонит HHV-4-этиологии

Интерстициальный пневмонит – типичное и широко распространенное органное поражение при хроническом мононуклеозе HHV-4-этиологии. Такие больные предъявляют жалобы на выраженную слабость, утомляемость, недомогание, резкий упадок сил. Эти общие симптомы обычно достаточно сильно выражены, и зачастую именно они заставляют больного прибегнуть к медицинской помощи. Температура тела обычно субфебрильная, реже – фебрильная, однако у пациентов с глубокой иммунодепрессией может быть нормальной или даже несколько пониженной.
Типична одышка инспираторного или смешанного характера, причем этот симптом появляется сразу, еще до развития выраженных очаговых изменений в легких, которые могут быть выявлены при рентгенографии. Кроме того, у пациентов обычно наблюдается надсадный малопродуктивный кашель. Во время кашля отходит небольшое количество вязкой прозрачной мокроты.
При перкуссии можно выявить укорочение тона над пораженными участками легких (чаще всего это нижние, реже – нижние и средние доли). При аускультации выслушивается ослабленное везикулярное дыхание в зоне поражения. Поскольку пневмонит часто сочетается с герпесвирусным трахеобронхитом, возможно появление жесткого дыхания, а также сухих рассеянных хрипов. Однако какие-либо хрипы и крепитация при изолированных вирусных пневмонитах обычно не выслушиваются. При аускультации сердца обычно имеет место акцент II тона над a. pulmonalis и расщепление І тона над трикуспидальным клапаном, что обусловлено повышением давления в малом круге кровообращения.

Таким образом, наблюдается диссоциация между выраженной общей симптоматикой, сильной одышкой и довольно скудными физикальными данными, что в ряде случаев приводит к недооценке тяжести состояния пациентов и ложным подозрениям об аггравации.
Иногда увеличенные перибронхиальные лимфатические узлы и фолликулы слизистой оболочки бронхов приводят к существенному сужению бронхиального просвета, что может создать клиническую картину, напоминающую инфекционно-зависимую бронхиальную астму. Однако одышка у таких пациентов является не экспираторной, как при бронхиальной астме, а смешанной. Также обычно не развивается эмфизема легких, а, напротив, прогрессивно снижается пневматизация нижних долей за счет клеточной инфильтрации интерстиция и последующего развития склероза.
Поскольку HHV-4 характеризуются пантропизмом, у больных с герпесвирусными пневмонитами часто имеются и другие органные поражения, что облегчает диагностику и позволяет своевременно предположить герпетическую этиологию имеющихся изменений в легких.
На рентгенограмме органов грудной клетки (ОГК) в прямой проекции можно выявить расширение корней легких, а также признаки снижения пневматизации нижних и (реже) средних долей легких из-за появления типичных интенсивных теней в виде своеобразной сетчатой структуры, соответствующей ходу прожилок интерстициальной ткани, или же различных по величине нодулярных затемнений, которые свидетельствуют о более тяжелом поражении с нарушением пневматизации альвеол. Описанные сетчатые изменения обусловлены отеком и инфильтрацией интерстиция легких зараженными лимфоцитами в условиях реализующегося вирус-индуцированного лимфопролиферативного синдрома.
Таким образом, рентгенологическими признаками герпесвирусных пневмонитов являются расширение теней корней легких, пятнистые или диффузные затемнения в виде «матовых стекол», консолидированные и/или сетчатые поля повышенной плотности, которые характеризуются значительным разнообразием и обычно наслаиваются друг на друга. В ранних стадиях вирусного пневмонита или же в условиях лимфопении рентгенологическая картина может ограничиваться некоторым расширением теней корней легких, усилением легочного рисунка, связанного с отеком и клеточной инфильтрацией периваскулярных пространств, а также «нежными» плохо дифференцирующимися сетчатыми тенями, являющимися следствием клеточной инфильтрации стенок альвеол. Чтобы вовремя диагностировать такие изменения, необходима соответствующая настороженность рентгенолога. В некоторых случаях после перенесенных вирусных пневмонитов остаются очаги кальцификации в легких, которые можно выявить при профилактических рентгенологических обследованиях.
В спорных случаях проводят КТ легких, с помощью которой можно выявить аналогичные патологические признаки. В частности, КТ позволяет визуализировать плохо дифференцируемые центролобулярные узлы на фоне более обширных зон поглощения излучения по типу «матовых стекол», имеющих обычно долевое распространение, а также сегментарные уплотнения или же диффузные зоны поглощения лучей по типу «матовых стекол» с утолщением междольковых септ (рис. 4).
Диагноз подтверждают путем исследования мокроты при помощи количественной ПЦР, бронхиальных смывов и (реже) слюны с видоспецифическими праймерами EBV. Серологические методы могут быть информативны в случае первичного заражения, когда наблюдается появление специфических IgM и феномен сероконверсии. В случае реактивированной инфекции применима методика парных сывороток.
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с пневмонитами, вызванными другими герпесвирусами, а также с аутоиммунными пневмонитами, пневмониями, индуцированными атипичной микрофлорой (микоплазмами, хламидиями), токсоплазмой и Р. сarinii (у больных со СПИДом), саркоидозом, пневмокониозом, так называемым гиперсенситивным пневмонитом, а в некоторых случаях – с туберкулезом легких.

Следует помнить, что вирусные пневмониты часто протекают как микст-инфекции с микоплазменной или хламидийной микрофлорой, что необходимо учитывать при планировании диагностического и терапевтического алгоритмов. В частности, это объясняет некоторую эффективность антибактериальных препаратов у пациентов с HHV-4-пневмонитами.
В общем анализе крови обычно наблюдается лейкопения, нейтропения, высокий абсолютный лимфоцитоз (у больных с тяжелым иммунодефицитом – лимфопения), моноцитоз и нормальная или повышенная СОЭ. Появление атипичных мононуклеаров несколько облегчает установление вирусной этиологии пневмонита.
При проведении электрокардиографии при остром пневмоните можно выявить признаки перегрузки правых отделов сердца.
Мы продемонстрировали этиологическую роль Эпштейна – Барр вирусной инфекции при легочном саркоидозе, что сближает это лимфопролиферативное заболевание с хроническим интерстициальным пневмонитом, вызванным HHV-4 (рис. 5).

Другие органные поражения, вызываемые HHV-4-инфекцией

Такие органные поражения как миокардит, гепатит, артрит и неврологические осложнения при HHV-4-инфекции встречаются гораздо реже, но о них также следует помнить в клинической практике. Среди неврологических осложнений EBV-инфекции следует выделить энцефалит (в том числе острую мозжечковую атаксию), менингит, синдром Гийена – Барре, неврит лицевого нерва, поперечный миелит, неврит зрительного нерва и острую вегетативную невропатию. Эта патология встречается преимущественно как осложнение инфекционного мононуклеоза или развивается у больных с тяжелыми иммунодефицитами, например при СПИДе, у реципиентов органов и тканей, у больных с наследственными заболеваниями иммунной системы. На фоне хронического мононуклеоза возможно возникновение лимфомы ЦНС, а также HHV-4-ассоциированной энцефалопатии, проявляющейся прогрессирующими когнитивными нарушениями вплоть до развития деменции в молодом возрасте.
Существуют предположения, что тимомегалия у детей также имеет EBV-этиологию. Известно, что этот вирус способен инфицировать тимические эпителиальные клетки, ответственные за поддержание центральных механизмов иммунной толерантности путем регуляции апоптоза созревающих Т-лимфоцитов запрещенных клонов. Это, с одной стороны, может способствовать развитию аутоиммунных болезней, а с другой – обусловить значительную гиперплазию вилочковой железы в связи с блокадой самоуничтожения скомпрометированных Т-клеток. Как известно, тимомегалия развивается на фоне гипокортицизма, характеризующегося сниженной концентрацией глюкокортикоидов в сыворотке крови. Примечательно, что именно гипокортицизм является благоприятным фоном для развития хронической реактивированной EBV-инфекции, так как гормоны коры надпочечников вызывают апоптоз лимфоцитов и препятствуют развитию лимфопролиферативного синдрома, опосредованного HHV-4.

Список литературы находится в редакции.
Продолжение – в следующем номере

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология