Разделы: Рекомендации |

Рекомендации Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA), пересмотр 2009 г.

страницы: 26-34

Главной целью пересмотра последних Рекомендаций GINA было предоставить наиболее полную и современную информацию о контроле над бронхиальной астмой (БА) в удобной для практикующих специалистов форме. В каждой главе Руководства выделены ключевые положения, однако во многих случаях могут цитироваться более ранние публикации документа.

Основные изменения в новых Рекомендациях GINA

1. Во время составления данных Рекомендаций было приложено максимум усилий для наиболее упрощенного изложения материала с целью сделать его более доступным и удобным для практических врачей, особенно специалистов первичного звена в условиях хронического дефицита времени у них. В тексте Руководства даны ссылки на современные источники, пользуясь которыми можно будет найти более подробное изложение интересующей специалистов информации, кратко приведенной в рамках данного документа.
2. Особое значение в документе придают контролю над БА. В настоящее время существуют убедительные доказательства того, что клинические проявления БА, такие как нарушение сна, ограничение повседневной активности, ухудшение показателей функции внешнего дыхания (ФВД), применение препаратов неотложной помощи, можно контролировать, применяя соответствующую базисную терапию.
3. Были обобщены обновленные эпидемиологические данные по БА из отчета «Мировое бремя астмы» (Global Burden of Asthma). Несмотря на то что и в обществе, и среди пациентов бытует мнение, что затраты на достижение контроля над БА слишком высоки, при неадекватной терапии заболевания они значительно выше.
4. Введено понятие БА, трудно поддающейся лечению, аспекты которого подробно рассмотрены в различных разделах данного документа. Пациенты, страдающие указанной формой БА, нередко относительно нечувствительны к терапии глюкокортикостероидами (ГКС), и достижение такого контроля над заболеванием, как у других больных, у них иногда невозможно.
5. По-прежнему рекомендуется исследование функции легких при помощи спирометрии и пикфлоуметрии (определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) для диагностики и мониторинга эффективности терапии БА. Возрастает ценность данных о вариабельности бронхиальной обструкции как важного показателя в диагностике БА и уровня контроля над заболеванием.
6. Принятую ранее классификацию БА по степени тяжести – интермиттирующая, легкая, среднетяжелая и тяжелая персистирующая – сейчас рекомендуют применять только в научных целях.
7. Вместо использовавшейся ранее классификации рекомендуют новую, основанную на уровне контроля над БА: контролируемая, частично контролируемая, неконтролируемая БА. Это позволяет отражать не только тяжесть заболевания, но и уровень ответа пациента на проводимую терапию, а также тот факт, что степень тяжести заболевания может варьировать в течение месяцев или лет.
8. Во всех разделах документа сделан акцент на том, что основной целью лечения БА является достижение и поддержание контроля над заболеванием. Критериями контроля над БА являются:
• отсутствие (два и менее в неделю) дневных симптомов;
• отсутствие ограничения повседневной активности, в том числе при физической нагрузке;
• отсутствие ночных симптомов и пробуждений вследствие БА;
• отсутствие (два и менее в неделю) потребности в препаратах неотложной помощи;
• нормальные или близкие к нормальным показатели функции легких;
• отсутствие обострений.
9. В документе сделан акцент на то, что увеличение потребности пациента в препаратах неотложной помощи, особенно в дневное время, свидетельствует об отсутствии контроля над БА и требует пересмотра терапии.
10. С каждым пересмотром Руководства переоценивается роль основных препаратов для лечения БА:
• полученные за последнее время данные свидетельствуют о возможном увеличении астмаассоциированной смерти в связи с применением пролонгированных β2-агонистов в небольшой группе пациентов. В результате в последующих Рекомендациях было предложено применять пролонгированные β2-агонисты не в качестве монотерапии, а только в сочетании с соответствующими дозами ингаляционных ГКС (ИГКС);
• применение модификаторов лейкотриенов приобретает все большую актуальность в терапии БА, особенно у взрослых. Пероральные пролонгированные β2-агонисты не рекомендуют более как средства дополнительной терапии БА ни на одной из ступеней лечения без комбинации с ИГКС;
• монотерапия кромонами больше не является альтернативой монотерапии низкими дозами ИГКС у взрослых с БА;
• в таблицах была произведена коррекция эквипотентных суточных доз ИГКС для детей и взрослых.
11. Шестикомпонентная программа ведения пациентов с БА, публиковавшаяся в ранних редакциях Руководства, была пересмотрена. В настоящее время она включает следующие компоненты:
• компонент 1: развитие и укрепление сотрудничества между пациентом и врачом;
• компонент 2: выявление и уменьшение влияния факторов риска;
• компонент 3: оценка тяжести, лечение и мониторирование БА;
• компонент 4: купирование обострений БА;
• компонент 5: особые случаи (сопутствующая патология).
12. Включение в программу ведения пациентов с БА Компонента 1 отражает, насколько важно развитие сотрудничества между пациентом (а также родителями и/или лицами, осуществляющими уход за детьми с БА) и врачом в контроле над заболеванием. Такое сотрудничество формируется и укрепляется по мере того, как пациент и его врач обсуждают и согласовывают цели лечения, вместе разрабатывают и фиксируют индивидуальный план самоконтроля, включающий самостоятельную оценку пациентом своего состояния, результатов лечения и уровня контроля над БА. Образование пациентов остается ключевым элементом их взаимоотношений с доктором.
13. Компонент 3 представляет собой общую концепцию терапии БА, ориентированную на новый фокус контроля над заболеванием. Терапия БА, ее объем (в зависимости от уровня контроля над заболеванием у данного пациента) и контроль эффективности представляет собой непрерывный цикл: оценка степени контроля над БА – терапия, направленная на достижение контроля, – наблюдение с целью поддержания достигнутого контроля.
14. Сформулировано 5 ступеней терапии БА, на каждой из которых последовательно увеличивается объем терапии (дозы и/или количество препаратов), позволяющей контролировать заболевание. На каждой из ступеней применение препаратов, купирующих приступы, рекомендуют по требованию; на 2-5-й ступенях – различные схемы контролирующих препаратов.
15. Если получаемый пациентом объем терапии недостаточен для контроля над БА, лечение следует пересмотреть: перейти на более высокую ступень терапии БА до достижения контроля над заболеванием. После этого возможно возвращение на более низкую ступень: уменьшение доз и объема терапии, позволяющих контролировать БА, до минимальной ступени.
16. Несмотря на то что все компоненты терапии БА имеют свои рекомендации к применению в той или иной возрастной категории (где это необходимо), существуют особенности, которые необходимо учитывать при лечении детей первых 5 лет жизни. Поэтому было сформулировано «Резюме рекомендаций» относительно особенностей диагностики и лечения БА у детей до 5 лет.
17. Продемонстрировано, что при соблюдении рекомендаций доказательной медицины можно улучшить результаты терапии. Внедрение в практику на местном и государственном уровнях рекомендаций, основанных на данных доказательной медицины, позволит улучшить результаты лечения БА. Таким образом, в данное Руководство была добавлена глава о тактике реализации Рекомендаций по лечению БА в системе здравоохранения, с детализацией процесса внедрения согласительного документа и его экономическим анализом.

Уровни доказательности

В данном документе рекомендации по лечению БА представлены в главе 4 и составлены согласно уровням доказательности, которые после каждого соответствующего положения приведены в скобках и выделены жирным шрифтом: (уровень доказательности А). Данные доказательной базы на основе метаанализов исследований использовали с учетом соответствующей методологии [1].
Уровни доказательной медицины применялись как в предыдущих редакциях GINA, так и во время составления обновленного документа (табл. 1). Научный комитет GINA недавно представил новый подход к уровням доказательности [2] и планирует использовать его в будущих отчетах в отношении оценки состояния пациентов с БА и аспектов диагностики заболевания.

Таблица 1. Уровни доказательности
Категория доказательности
Источники
Определение
А
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Большое количество данных
Доказательства, полученные в результате оценки конечных точек РКИ с хорошим дизайном, которые предоставляют непротиворечивые данные, соответствующие таковым в популяции, для которых они разработаны. Категория А требует проведения большого количества исследований с участием значительного количества пациентов
В
РКИ. Ограниченное
количество данных
Доказательства, полученные в результате оценки конечных точек интервенционных исследований, которые включали ограниченное количество пациентов, с проведением post-hoc-анализа в подгруппах РКИ или метаанализа РКИ. В целом к категории В относятся данные относительно небольшого количества исследований с ограниченным количеством участников, проведенные среди популяции, отличающейся от целевой, или результаты исследований являются несколько противоречивыми
С
Нерандомизированные
исследования. Данные
наблюдений
Доказательства основаны на результатах неконтролируемых нерандомизированных исследований или наблюдениях
D
Заключения экспертов
Данная категория используется в тех случаях, когда предлагаемые рекомендации являются обоснованными, но данных клинической литературы недостаточно для включения их в вышеуказанные категории доказательности. Заключения экспертов основаны на клиническом опыте или знаниях, не соответствующих вышеперечисленным критериям

Часть 1. Определение и общие понятия

Ключевые положения
БА – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление, ассоциированное с гиперреактивностью дыхательных путей, приводит к периодически повторяющимся эпизодам свистящего дыхания, одышки, чувству стеснения в груди, кашлю, особенно в ночные или предутренние часы. Такие эпизоды обычно связаны с распространенной, но вариабельной обструкцией дыхательных путей, которая часто обратима – спонтанно или под воздействием терапии.
• С помощью соответствующей терапии можно контролировать клинические проявления БА. У пациентов с достигнутым контролем над БА приступы и тяжелые обострения заболевания развиваются крайне редко.
• БА является глобальной мировой проблемой здравоохранения, в мире насчитывается около 300 млн людей, страдающих данным заболеванием.
• Несмотря на то что, с точки зрения пациента и общества, экономические затраты на лечение БА являются высокими, неадекватное лечение заболевания обходится еще дороже.
• Выделен ряд факторов, влияющих на развитие БА, их подразделяют на внутренние (преимущественно генетические) и внешние (окружающая среда).
• Несмотря на разнообразие клинических проявлений БА и большое количество клеток, участвующих в патогенезе заболевания, неизменным признаком БА является воспаление дыхательных путей.

 

Определение БА
БА представляет собой заболевание с четкими клиническими, физиологическими и патофизиологическими характеристиками. Ведущими клиническими проявлениями данной патологии являются эпизоды одышки, особенно по ночам, часто сопровождающиеся кашлем.
Наиболее частым симптомом, выявляемым при физикальном исследовании, является свистящее дыхание и свистящие хрипы при аускультации легких.
Главной физиологической характеристикой БА является эпизодически возникающая бронхиальная обструкция, характеризующаяся ограничением проходимости дыхательных путей на выдохе. Ведущий патофизиологический признак – воспаление в дыхательных путях, иногда ассоциированное с их структурными изменениями.
В развитии БА значительную роль играют генетические факторы и компоненты окружающей среды, но так как патогенез данной патологии до конца не изучен, определение заболевания носит преимущественно описательный характер. На основании функциональных последствий воспаления дыхательных путей предложено следующее рабочее определение БА:
БА – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление, ассоциированное с гиперреактивностью дыхательных путей, приводит к периодически повторяющимся эпизодам свистящего дыхания, одышки, чувству стеснения в груди, кашлю, особенно в ночные или предутренние часы. Такие эпизоды обычно связаны с распространенной, но вариабельной обструкцией дыхательных путей, которая часто обратима – спонтанно или под воздействием терапии.
Вследствие отсутствия четкого определения фенотипа БА ученые, исследующие развитие данной патологии, используют характеристики заболевания, которые можно оценить объективно. К ним относятся: атопия – характеризуется положительными кожными прик-тестами или развитием клинически выраженной реакции в ответ на контакт с обычными аллергенами окружающей среды; бронхиальная гиперреактивность – предрасположенность бронхов к чрезмерному сужению в ответ на провоцирующие факторы, которые у здоровых лиц практически или вовсе не вызывают какой-либо патологической реакции; а также другие показатели аллергической сенсибилизации. Несмотря на установленную связь между БА и атопией, механизмы взаимодействия между этими двумя состояниями изучены недостаточно.
В настоящее время доказано, что адекватная терапия БА позволяет контролировать такие клинические проявления заболевания, как нарушение сна, ограничение повседневной активности, нарушение функции легких и потребность в препаратах неотложной помощи. Для контролируемой БА характерно случайное возобновление симптомов и крайне редкое развитие тяжелых осложнений.

Экономический ущерб от БА

Распространенность, заболеваемость и смертность
БА – глобальная проблема мирового здравоохранения: в мире насчитывается около 300 млн лиц, страдающих данной патологией [2, 3]. Несмотря на сотни сообщений о широком распространении БА в различных популяциях, отсутствие точного и единого определения заболевания препятствует достоверному сопоставлению данных о частоте встречаемости данной патологии в различных странах мира. Однако, основываясь на стандартизированных методах оценки распространенности БА и заболеваний, сопровождающихся свистящим дыханием у детей [3] и взрослых [4], можно утверждать, что данный показатель БА в разных странах мира составляет от 1 до 18% населения.
Существуют доказательства того, что определенные международные данные о распространенности БА были занижены, особенно это касалось группы пациентов 13-14 лет в Северной Америке и Западной Европе, а некоторые – завышены. Несмотря на то что в целом данные о распространенности свистящего дыхания у детей мало изменились, количество детей с диагнозом БА значительно увеличилось, что, возможно, отражает лучшее понимание специалистами данной проблемы и/или улучшение диагностики заболевания. Отмечается увеличение распространенности данной патологии в Африке, Латинской Америке и некоторых регионах Азии, это свидетельствует о том, что глобальное бремя БА продолжает увеличиваться, а глобальные различия относительно указанного показателя – уменьшаться [126].
Согласно оценкам ВОЗ, ежегодно вследствие БА происходит потеря 15 млн так называемых DALYs (Disability-Adjusted Life Year; годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности), что составляет 1% общего всемирного ущерба от болезней [2]. Ежегодно в мире от БА умирает 250 тыс. человек, что слабо коррелирует с распространенностью заболевания [2, 3]. Существующий недостаток истинных статистических данных не позволяет установить возможные причины внутри- и межпопуляционных различий в распространенности БА.
Социальный и экономический ущерб
Социальные и экономические факторы являются важными для понимания значения заболевания и подходов к его лечению как с точки зрения отдельного пациента или медицинского работника, так и организаций, оплачивающих лечение. Как продемонстрировали исследования в Азиатско-Тихоокеанском регионе, Индии, Латинской Америке, Великобритании и США, пропуски школы и дни нетрудоспособности пациентов по причине БА влекут за собой значительные социальные и экономические последствия [9-12].
По результатам оценки, проведенной в различных системах здравоохранения, включая таковые США [13-15] и Великобритании [16], денежные затраты, связанные с БА, являются существенными. Анализируя экономический ущерб, связанный с БА, необходимо учитывать как прямые медицинские затраты – госпитализация в медицинское учреждение и стоимость лекарственных средств, так и непрямые немедицинские – количество дней нетрудоспособности, преждевременная смерть [17]. Например, БА является наиболее частой причиной отсутствия на работе во многих странах мира [4-6, 18-20], включая Австралию, Швецию, Великобританию и США [16, 18-20]. Сравнение экономических затрат на БА в различных регионах позволяет сделать ряд выводов:
• затраты, связанные с БА, зависят от уровня контроля над заболеванием у конкретного пациента и эффективности предупреждения развития обострения;
• стоимость объема неотложной терапии гораздо выше стоимости регулярного планового лечения;
• БА связана со значительными немедицинскими затратами;
• лечение БА согласно принятым руководствам экономически более выгодно;
• семьи пациентов страдают от финансовых затрат на лечение БА.
Адекватная терапия БА является сложной задачей как для пациента, так и для медицинских работников. Есть все основания считать, что глобальный ущерб от БА можно значительно уменьшить, если больные, медицинские работники и организации, а также местные и государственные органы власти будут способствовать улучшению контроля над заболеванием.

Факторы, влияющие на развитие и клинические проявления БА

Факторы, влияющие на риск развития БА, можно разделить на факторы, которые непосредственно вызывают развитие заболевания, и факторы, являющиеся триггерами симптомов БА (некоторые можно отнести к обеим группам). К первой группе относятся внутренние факторы, в первую очередь генетические, ко второй – обычно внешние факторы окружающей среды [21] (панель 1).

Панель 1.


Факторы, влияющие на развитие и проявление БА
Внутренние факторы:

• генетические:
• гены, предрасполагающие к атопии;
• гены, предрасполагающие к гиперреактивности дыхательных путей;
• ожирение;
• пол.
Внешние факторы:
• аллергены:
• внутрижилищные: клещи домашней пыли, шерсть домашних животных (собак, котов, мышей), аллергены тараканов, грибов (плесневые и дрожжевые);
• внешние: пыльца растений, грибы (плесневые и дрожжевые);
• инфекции (преимущественно вирусные);
• профессиональные сенсибилизаторы;
• табакокурение:
• пассивное;
• активное;
• загрязнение воздуха внутри помещений и окружающей среды;
• питание


Большая часть информации о факторах риска БА была получена в исследованиях среди детей. Факторы риска развития БА у взрослых, особенно случаи возникновения заболевания de novo у пациентов, не страдавших данной патологией в детстве, изучены хуже.
Отсутствие четкого определения БА создает значительные проблемы в изучении роли различных факторов риска в развитии этого комплексного заболевания, так как в определении БА используются такие понятия (например бронхиальная гиперреактивность, атопия, аллергическая сенсибилизация), которые сами по себе могут являться результатом сложных взаимодействий генетических и внешних факторов, и поэтому могут представлять собой как характеристики БА, так и факторы риска ее развития.
Внутренние факторы
Генетические факторы
В развитии БА довольно сложную роль играет наследственный компонент. В настоящее время показано, что в патогенезе БА принимают участие многочисленные гены [24, 25], причем в различных этнических группах – разные гены. Поиск генов, связанных с развитием БА, сфокусировался на 4 ключевых областях:
• продукция аллерген-специфических IgE (атопия);
• проявление бронхиальной гиперреактивности;
• образование медиаторов воспаления, например цитокинов, хемокинов и факторов роста;
• определение соотношения между Th1- и Th2-имунным ответом (согласно гигиенической гипотезе развития БА) [26].
Исследование семей и анализ взаимосвязей в исследованиях «случай–контроль» позволили выявить число хромосомных регионов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию БА. Например, тенденция к выработке повышенного количества общего сывороточного IgE наследуется сцепленно с бронхиальной гиперреактивностью, а ген (или гены), определяющий развитие бронхиальной гиперреактивности, расположен в хромосоме 5q [27] возле главного локуса, регулирующего уровень сывороточного IgE. Однако поиск специфичного гена (или генов), участвующего в формировании предрасположенности к атопии, продолжается, так как существующие результаты являются довольно противоречивыми [24, 25].
Кроме генов, определяющих предрасположенность к БА, существуют гены, ассоциированные с ответом на лечение противоастматическими препаратами. Например, продемонстрировано, что вариабельность гена, кодирующего β2-адренорецепторы, отражает различия индивидуального ответа на β2-агонисты [28]. Другие представляющие интерес гены регулируют ответ на ГКС [29] и антилейкотриеновые препараты [30]. Такие генетические маркеры, вероятно, будут представлять значительной интерес не только как факторы риска в патогенезе БА, но и как факторы, определяющие ответ на терапию [28, 30-33].
Ожирение
Продемонстрировано, что ожирение также является фактором риска развития БА. Определенные медиаторы, такие как лептин, могут влиять на функцию дыхательных путей и увеличивать вероятность развития БА.
Пол
Мужской пол является фактором риска развития БА у детей. До 14 лет жизни распространенность заболевания у мальчиков в 2 раза выше, чем у девочек [36]. По мере взросления половые различия в заболеваемости выравниваются, и во взрослом возрасте распространенность БА у женщин превосходит таковую у мужчин. Причины таких половых различий пока не установлены. Однако известно, что при рождении легкие мальчиков имеют меньший объем, чем у девочек [37], у взрослых же наблюдается обратное соотношение.
Внешние факторы
Внешние факторы, влияющие на риск развития БА, часто являются также провоцирующими триггерами симптомов заболевания. Так, например, профессиональные сенсибилизаторы можно отнести к обеим категориям. Однако существуют некоторые важные факторы, провоцирующие симптомы БА, такие как загрязнение воздуха, некоторые аллергены, которые не связаны напрямую с развитием заболевания. Информация о факторах риска, провоцирующих возникновение симптомов БА, более подробно представлена в 4 главе документа.
Аллергены
Несмотря на то что внутрижилищные и аллергены окружающей среды могут провоцировать обострение БА, их специфическая роль в развитии заболевания выяснена недостаточно. Результаты когортных исследований детей с момента рождения продемонстрировали, что сенсибилизация к аллергенам клещей домашней пыли, перхоти котов и собак, а также грибам рода Aspergillus [40] являтся независимым фактором риска симптомов, напоминающих астматические, у детей до 3 лет. Однако взаимосвязь между контактом с аллергеном и сенсибилизацией у детей носит непрямой характер. Она зависит от вида аллергенов, дозы, времени экспозиции, возраста ребенка и, вероятно, генетической предрасположенности.
Продемонстрировано, что для некоторых аллергенов, таких как клещи домашней пыли и тараканы, частота сенсибилизации прямо коррелирует с длительностью контакта [38, 41]. Хотя, по некоторым данным, аллергены клещей домашней пыли могут провоцировать развитие БА [42], в других исследованиях эти данные подвергаются сомнению [43, 44]. Было показано, что присутствие в доме тараканов является важным фактором сенсибилизации, особенно в городских домах [45].
Что касается собак и котов, то в некоторых эпидемиологических исследованиях обнаружено: ранний контакт с этими животными может защитить ребенка от аллергической сенсибилизации и развития БА [46-48], однако в других исследованиях утверждают прямо противоположное: такой ранний контакт увеличивает риск аллергической сенсибилизации [47, 49, 51]. Этот спорный вопрос остается нерешенным.
У детей, выросших в сельской местности, частота развития БА меньше, что может быть связано с наличием в местной окружающей среде эндотоксинов [52].
Инфекции
Различные вирусные инфекции в младенческом возрасте связывают с формированием астматического фенотипа. Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и вирус парагриппа формируют симптоматическую картину (включая бронхиолит), напоминающую проявления БА у детей [53, 54]. Ряд продолжительных проспективных исследований среди детей, госпитализированных с подтвержденной РСВ-инфекцией, продемонстрировали, что примерно у 40% из них сохраняются свистящие хрипы или впоследствии развивается БА [53]. C другой стороны, существуют доказательства, что определенные респираторные инфекции, перенесенные в детском возрасте, в том числе корь, а иногда даже РСВ, могут защищать ребенка от развития БА [55, 56]. Существующая противоречивая информация не позволяет сделать определенных выводов. Например, паразитарные инфекции не защищают от развития БА, и только инвазия нематоды способна уменьшить риск возникновения заболевания [123].
Гигиеническая гипотеза развития БА гласит, что контакт с инфекциями в раннем детском возрасте способствует развитию иммунной системы ребенка по «неаллергическому» пути, что впоследствии снижает риск развития БА и других аллергических заболеваний. Гигиеническая гипотеза продолжает изучаться. Данный механизм, возможно, сможет объяснить взаимосвязь между количеством членов семьи, очередностью рождения, посещением детского сада и риском развития БА. Например, маленькие дети, имеющие братьев и сестер или посещающие детские сады, подвержены риску инфекционных заболеваний, однако в последующей жизни они защищены от развития аллергических заболеваний, в том числе и БА [57-59].
Взаимное влияние атопии и вирусных инфекций осуществляется в процессе сложного взаимодействия [60], при котором атопическое состояние может повлиять на реакцию нижних дыхательных путей в ответ на вирусную инфекцию, которая, в свою очередь, может провоцировать развитие аллергической сенсибилизации. Такое взаимодействие возможно при одновременном контакте с аллергеном и вирусами.
Профессиональные сенсибилизаторы
Более 300 веществ связывают с развитием БА [61-65], которую определяют как БА, обусловленную контактом с аллергенами на рабочем месте. К профессиональным сенсибилизаторам относятся вещества с низкой молекулярной массой и высокой активностью, как например изоцианаты – ирританты, вызывающие альтерацию и гиперреактивность бронхов; соли платины, известные своей иммуногенностью, а также сложные растительные и животные биологические вещества, стимулирующие продукцию IgE (табл. 2).

Таблица 2. Вещества, вызывающие развитие БА у лиц определенных профессий*
Профессиональная сфера
Вещества
Белки животного и растительного происхождения
Пекари
Мука, амилаза
Фермеры, производящие молочные продукты
Клещи складских помещений
Производство моющих средств
Ферменты Bacillus subtilis
Электропайка
Канифоль (сосновая смола)
Сельское хозяйство
Соевая пыль
Производство рыбных продуктов
Комары, паразиты
Пищевое производство
Кофейная пыль, размягчители мяса, чай, моллюски, амилаза, яичный белок, ферменты поджелудочной железы, папаин
Работники
зернохранилищ
Клещи складских помещений, Aspergillus, частицы сорных трав, пыльца амброзии
Медицинские
работники
Псиллиум, латекс
Производство
слабительных средств
Испагула, псиллиум
Фермеры-птицеводы
Птичьи клещи, помет, перья
Экспериментальные исследования,
ветеринария
Насекомые, перхоть, белки мочи
животных
Деревообрабатывающее производство
Древесная пыль (западный красный кедр, дуб, красное дерево, эбеновое дерево, ливанский кедр, африканский клен, восточный белый кедр)
Морские
грузоперевозки
Зерновая пыль, плесень, насекомые
Шелкопрядение
Бабочки и личинки тутового шелкопряда
Неорганические соединения
Косметология
Персульфат
Плакировщики
Соли никеля
Очистные сооружения, заводы
Соли платины, ванадий
Органические соединения
Окрашивание
автомобилей
Этаноламин, диизоцианаты
Медицинское
обслуживание
Дезинфекционные вещества (сульфатиазол, хлорамин, формальдегид, глутаровый альдегид), латекс
Фармацевтическое производство
Антибиотики, пиперазин, метилдопа, сальбутамол, циметидин
Обработка резины
Формальдегид, этилендиамид, фталевый ангидрид
Производство
пластмасс
Толуол диизоцианат, гексаметилен диизоцианат, метилендифенилдиизоцианат, фталевый ангидрид, триэтилен тетрамин, триметиллитовый ангидрид, гексаметилен тетрамин, акрилаты
у лиц определенных профессий*
Примечание: *полный перечень известных сенсибилизаторов см. на сайте http://www.borhf.org.uk


Профессиональная БА развивается преимущественно у взрослых [66-67], а профессиональные сенсибилизаторы вызывают БА примерно у 1 из 10 лиц трудоспособного возраста [68]. БА – наиболее часто встречающееся профессиональное заболевание в индустриальных странах [69]. Наиболее высок риск развития БА в таких отраслях, как сельское хозяйство, малярное дело (в том числе с использованием распылителей), клининг, производство пластмасс [62].
В большинстве случаев профессиональная БА возникает при участии иммунологических механизмов и характеризуется латентным периодом продолжительностью от нескольких месяцев до нескольких лет после начала контакта с аллергеном [70]. В ее основе лежат IgE-опосредованные и клеточные аллергические реакции [71, 72].
Для многих профессиональных сенсибилизаторов существуют концентрации, превышение которых значительно повышает риск сенсибилизации. Однако факторы, которые бы объясняли, почему при контакте с одними и теми же аллергенами у одних людей развивается профессиональная БА, а у других нет, пока неизвестны. Контакт с очень высокими концентрациями аллергенов может привести к развитию «БА, индуцированной ирритантами» даже у лиц без атопии (ранее носившей название синдрома реактивной дисфункции дыхательных путей). Наличие атопии и табакокурение увеличивает риск профессиональной сенсибилизации, но проведение скрининга с целью выявления атопии не имеет существенного значения для профилактики профессиональной БА [73]. Наиболее важным методом предотвращения развития такой формы БА является устранение или уменьшение контакта с профессиональными сенсибилизаторами.
Табакокурение
Табакокурение у пациентов с БА ассоциировано с быстрым ухудшением функции легких, увеличением степени тяжести заболевания, снижением ответа на терапию ИГКС [74] и системными ГКС [75], а также уменьшением вероятности достижения контроля над БА [76].
Воздействие табачного дыма в пренатальном и постнатальном периоде сопровождается умеренно выраженными неблагоприятными эффектами, в том числе повышенным риском появления астмоподобных симптомов в раннем детстве. Однако данные о повышении риска аллергических заболеваний вследствие курения неоднозначны [77, 78]. Неблагоприятное воздействие курения матери на ребенка до и после его рождения сложно определить [79]. Исследования функции легких детей сразу после рождения продемонстрировали, что курение матерей во время беременности оказывает влияние на развитие легких ребенка [37]. Более того, у детей курящих матерей риск развития свистящего дыхания на первом году жизни в 4 раза выше [80]. Напротив, согласно результатам метаанализа, доказательства того, что курение матери во время беременности влияет на аллергическую сенсибилизацию ребенка, недостаточно убедительны [78]. Контакт с табачным дымом в окружающей среде (пассивное курение) увеличивает риск развития заболеваний нижних дыхательных путей у детей первого года жизни и в более старшем возрасте [82].
Загрязнение воздуха внутри помещений и окружающей среды
Данные о роли загрязнения воздуха окружающей среды в развитии БА остаются противоречивыми [83]. У детей, выросших в таких условиях, наблюдают снижение функции легких [84], однако четкая взаимосвязь этого факта с развитием БА не установлена.
Продемонстрирована взаимосвязь между развитием обострений БА и увеличением степени загрязненности воздуха, причем обострения могли развиваться в ответ на общее повышение загрязненности воздуха и на увеличение специфических аллергенов, к которым сенсибилизированы пациенты [85-87]. Однако роль поллютантов в развитии БА изучена недостаточно. Похожие взаимосвязи были выявлены между обострениями БА и уровнями концентрации поллютантов помещений: дым, гарь от газовых плит и органического топлива, используемого для обогрева помещений и приготовления пищи, а также плесень и продукты жизнедеятельности тараканов.
Питание
Роль питания, особенно грудного вскармливания, в развитии БА изучали в многочисленных исследованиях. В целом, было продемонстрировано, что у детей, находящихся на искусственном вскармливании и получавших формулу на основе цельного коровьего молока или соевого белка, частота эпизодов свистящего дыхания в раннем детстве была выше, чем у детей на естественном вскармливании [88].
Некоторые данные также свидетельствуют, что определенные особенности питания в западных странах, например повышенное потребление продуктов высокой степени обработки и уменьшенное – антиоксидантов, увеличение поступления с пищей n-6-полиненасыщенной жирной кислоты (маргарин и растительное масло) и уменьшение – n-3-полиненасыщенной жирной кислоты (жирные сорта рыбы) также играют роль в увеличении частоты БА и атопических заболеваний в последние годы [89].

Механизмы развития БА

БА – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого принимает участие ряд клеток и медиаторов воспаления, что приводит к характерным патофизиологическим изменениям [21, 90]. Данное воспаление тесно взаимосвязано с бронхиальной гиперреактивностью и астматическими симптомами. При этом механизмы указанной взаимосвязи пока до конца не ясны.
Воспаление дыхательных путей при БА
Спектр клинических симптомов БА достаточно разнообразен, и в патогенез вовлечено большое количество различных клеток, однако неизменным признаком заболевания является воспаление дыхательных путей. Несмотря на эпизодическое возникновение симптомов БА, данное воспаление в дыхательных путях является персистирующим, причем взаимосвязи между степенью тяжести БА и интенсивностью воспаления выявлено не было [91, 92]. Воспалительный процесс затрагивает все дыхательные пути пациента, включая, у большинства из них, верхние дыхательные пути, в том числе полость носа, однако наиболее сильно он выражен в бронхах среднего калибра. Вероятно, воспалительный процесс имеет одинаковый характер при всех формах БА – аллергической, неаллергической, аспириновой – и не зависит от возраста.
Клетки воспаления
Воспаление при БА имеет такие же характеристики, как и при других аллергических заболеваниях: активация тучных клеток, увеличение количества активированных эозинофилов, Т-лимфоцитов – естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток, а также Т-лимфоцитов-хелперов 2 типа (Th2), высвобождающих медиаторы, участвующие в развитии симптомов заболевания (панель 2). Структурные клетки дыхательных путей также продуцируют провоспалительные медиаторы и вносят свой вклад в поддержание воспаления (панель 3).

Панель 2.


Клетки, участвующие в воспалении дыхательных путей при БА
Тучные клетки: при активации выделяют медиаторы, вызывающие бронхоспазм (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2) [93]. Активация тучных клеток происходит под воздействием аллергенов через высокоаффинные рецепторы IgE, а также под влиянием осмотических стимулов (такой механизм участвует в развитии бронхоспазма при физической нагрузке). Повышенное количество тучных клеток в гладкой мускулатуре дыхательных путей может быть связано с бронхиальной гиперреактивностью [94].
Эозинофилы: их количество повышено в дыхательных путях. Они выделяют специфические протеины, которые способны повреждать эпителий бронхов. Эозинофилы также участвуют в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей.
Т-лимфоциты: присутствуют в дыхательных путях в большом количестве, способствуют высвобождению специфических цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые регулируют эозинофильное воспаление и продукцию IgE В-лимфоцитами [96]. Повышение активности Th2-клеток возможно вследствие снижения количества регуляторных Т-клеток, которые в норме ингибируют Th2-клетки. Также возможно увеличение числа inKT-клеток, которые выделяют Th1- и Th2-цитокины в большом количестве [97].
Дендритные клетки: захватывают аллергены с поверхности слизистой оболочки бронхов и мигрируют в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуют с регуляторными Т-клетками и в конечном итоге стимулируют превращение наивных Т-лимфоцитов в Th2-клетки.
Макрофаги: присутствуют в дыхательных путях в большом количестве, могут активироваться под воздействием аллергенов через низкоаффинные IgE-рецепторы, вследствие чего происходит высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, усиливающих воспалительную реакцию.
Нейтрофилы: их количество увеличивается в дыхательных путях и мокроте больных с тяжелой БА и курящих пациентов, однако патофизиологическая роль данных клеток до конца не ясна, и повышение их количества может быть следствием терапии ГКС [100].

Панель 3.


Структурные клетки дыхательных путей, участвующие в патогенезе БА
Эпителиальные клетки дыхательных путей: распознают механическую среду, экспрессируют множество воспалительных протеинов при БА и высвобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы, взаимодействуют с вирусами и поллютантами.
Гладкомышечные клетки: экспрессируют аналогичные эпителиальным клеткам воспалительные протеины.
Эндотелиальные клетки сосудистой системы бронхов участвуют в процессах миграции клеток воспаления из кровеносного русла в дыхательные пути.
Фибробласты и миофибробласты вырабатывают компоненты соединительной ткани, такие как коллаген и протеогликаны, участвующие в ремоделировании дыхательных путей.
Нервная система дыхательных путей также вовлекается в воспалительный процесс. При активации холинергических нервных окончаний в дыхательных путях рефлекторными триггерами может развиваться бронхоспазм и гиперсекреция. Чувствительные нервные окончания под воздействием воспалительных стимулов, включая нейтрофилы, могут вызывать изменения рефлекторного ответа и такие симптомы, как кашель, чувство стеснения в груди, а также способствовать высвобождению воспалительных нейропептидов [102].

Панель 4.


Основные медиаторы при БА
Хемокины: играют значимую роль в привлечении клеток воспаления в дыхательные пути, экспрессируются преимущественно в клетках бронхиального эпителия [104]. Эотаксин относительно селективно воздействует на эозинофилы, в то время как регулируемые тимусом TARC (activation-regulated chemokines) и MDC (macrophage-derived chemokines) стимулируют миграцию Th2-клеток.
Цистеиниловые лейкотриены: мощные бронхоконстрикторы и медиаторы воспаления, выделяются преимущественно тучными клетками и эозинофилами. Это единственный вид медиаторов, ингибирование которых приводит к улучшению функции легких и уменьшению выраженности симптомов БА.
Цитокины: регулируют воспалительный ответ при БА и определяют его выраженность [106]. Наиболее важные цитокины включают IL-1β и фактор некроза опухоли (TNF-α), усиливающие воспалительную реакцию, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), увеличивающий продолжительность жизни эозинофилов в дыхательных путях. К цитокинам, вырабатываемым Th2-клетками, относятся: IL-5, необходимый для дифференцировки и увеличения продолжительности жизни эозинофилов; IL-4, играющий важную роль в дифференцировке по Th2-клеточному пути; IL-13, участвующий в образовании IgE.
Гистамин: высвобождается из тучных клеток и участвует в развитии бронхоспазма и воспалительного ответа.
Оксид азота (NO): мощный вазодилататор, продуцируется преимущественно индуцибельной синтазой NO в клетках бронхиального эпителия [107]. Определение уровня NO в выдыхаемом воздухе все чаще используется для оценки эффективности лечения БА, так как установлена взаимосвязь этого показателя с наличием воспаления при БА [108].
Простагландин D2: является бронхоконстриктором и образуется преимущественно в тучных клетках, участвует в привлечении Th2-клеток в дыхательные пути.

Панель 5.


Структурные изменения дыхательных путей при БА
В результате отложения волокон коллагена и протеогликанов под базальной мембраной развивается субэпителиальный фиброз, который наблюдается у всех пациентов с БА, в том числе у детей, даже до начала клинических проявлений, и его выраженность может уменьшаться на фоне терапии. Наблюдается фиброз и других слоев стенок дыхательных путей с накоплением коллагена и протеогликанов.
Гладкая мускулатура стенок бронхов увеличивается вследствие гипертрофии (увеличение размеров отдельных клеток) и гиперплазии (усиленное деление клеток), что способствует общему утолщению стенки бронха [111]. Этот процесс может зависеть от степени тяжести БА и быть обусловленным такими медиаторами воспаления, как факторы роста.
Гиперсекреция слизи обусловлена повышением количества бокаловидных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличением размеров подслизистых желез.

Медиаторы воспаления
В настоящее время известно около 100 различных медиаторов, участвующих в патогенезе БА и развитии сложного воспалительного ответа в дыхательных путях (панель 4).
Структурные изменения дыхательных путей
Вдобавок к воспалительному ответу в дыхательных путях пациентов с БА выявляют структурные изменения, которые рассматривают как ремоделирование дыхательных путей у пациентов с БА (панель 5). Некоторые из этих изменений зависят от степени тяжести заболевания и могут приводить к плохо обратимой бронхообструкции [109, 110]. Такие изменения могут быть результатом восстановительных процессов в ответ на хроническое воспаление.

Патофизиология БА

Сужение просвета дыхательных путей – заключительный этап патогенеза БА, который приводит к появлению симптомов заболевания и характерным физиологическим изменениям. Несколько факторов обусловливают сужение дыхательных путей (панель 6).
Бронхиальная гиперреактивность
Бронхиальная гиперреактивность представляет собой характерное функциональное нарушение при БА в результате воздействие стимула, безопасного для здорового человека. Вызывает у больного с БА сужение дыхательных путей, которое приводит к вариабельной бронхообструкции и эпизодическому появлению симптомов. Бронхиальная гиперреактивность связана как с воспалительными, так и восстановительными процессами в дыхательных путях и может уменьшаться под воздействием лечения. Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности (панель 7) установлены лишь частично.

Панель 6.


Сужение дыхательных путей при БА
Сокращение гладкой мускулатуры бронхов в ответ на бронхоконстрикторное действие различных медиаторов и нейротрансмиттеров является главным механизмом сужения просвета дыхательных путей и практически полностью обратимо под воздействием бронхолитиков.
Отек стенок дыхательных путей обусловлен повышенной проницаемостью микрососудистого русла под действием медиаторов воспаления. Играет важную роль в обострениях заболевания.
Утолщение стенок бронхов вследствие структурных изменений, называемое ремоделированием дыхательных путей, имеет большое значение при тяжелой БА, не полностью обратимо под воздействием терапии.
Гиперсекреция слизи может приводить к окклюзии просвета бронхов («слизистые пробки») и является результатом повышенной секреции и образования воспалительного экссудата.

Панель 7.


Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности
Чрезмерное сокращение гладких мышц дыхательных путей в результате увеличения объема и сократимости гладкомышечных клеток бронхов [112].
Десинхронизация сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие воспалительных изменений бронхиальной стенки может приводить к избыточному сужению просвета бронхов и исчезновению плато максимального бронхоспазма, характерного для дыхательных путей у здоровых лиц при вдыхании бронхоконстрикторных веществ [113].
Утолщение бронхиальной стенки, обусловленное отеком и структурными изменениями, увеличивает степень сужения дыхательных путей при спазме гладких мышц за счет измененной геометрии бронхов [114].
Стимуляция нервных окончаний чувствительных нервов, приводящая к избыточной бронхоконстрикции в ответ на их стимуляцию.

Особые механизмы БА

Обострение
Транзиторное ухудшение течения БА может развиваться в результате воздействия факторов риска заболевания или таких триггеров, как физическая нагрузка, воздушные поллютанты [115] и даже определенная погода (например гроза [116]). Более длительное ухудшение обычно отмечается вследствие развития вирусных инфекций верхних дыхательных путей (особенно вызванных риновирусом или РСВ) [117] или контакта с аллергеном. В результате происходит повышение активности воспаления (острого или хронического) в нижних дыхательных путях, которое может сохраняться в течение нескольких дней или недель.
Ночная БА
Механизмы ухудшения при БА в ночное время полностью не выяснены, однако это может быть связано с циркадными колебаниями уровней гормонов в крови (адреналина, кортизола и мелатонина) и нейрогенными факторами, например изменением тонуса холинергической нервной системы. Существуют сообщения о том, что в ночное время отмечается активация воспаления в дыхательных путях, которая может отражать снижение активности эндогенных противовоспалительных механизмов [118].
Необратимая бронхиальная обструкция
У некоторых пациентов с тяжелой БА развивается прогрессирующая бронхиальная обструкция, не полностью обратимая под действием существующей терапии. Это может отражать структурные изменения дыхательных путей при хронической БА [119].
БА, трудно поддающаяся лечению
Причины развития у определенной части больных БА, трудно поддающейся лечению и относительно нечувствительной к терапии ГКС, пока не установлены. Данная форма заболевания часто ассоциируется с плохим комплаенсом терапии и психологическими или психиатрическими нарушениями у пациентов. Однако в некоторых случаях она может быть обусловлена генетическими факторами. У многих больных БА, трудно поддающаяся лечению, отмечается с самого начала заболевания, а не развивается из более легких форм. У таких пациентов тяжелая бронхиальная обструкция приводит к образованию «воздушных ловушек» и гиперинфляции. Несмотря на большое сходство морфологических изменений с таковыми при других формах БА, особенностями данной формы заболевания является увеличение числа нейтрофилов, поражение бронхов мелкого калибра и более выраженные структурные изменения [100].
Курение и БА
Курение затрудняет достижение контроля над БА, повышает частоту обострений и госпитализаций, ускоряет снижение функции легких и повышает риск смерти [120]. У курящих пациентов с БА воспаление в дыхательных путях может иметь преимущественно нейтрофильный характер, такие больные плохо отвечают на терапию ГКС.

Продолжение в следующем номере.
Материал печатается в сокращении,
полную версию смотрите на сайте
http://www.ginasthma.com
Подготовила Анна Артюх

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология