Разделы: Рекомендации |

Стратегия и тактика лечения пациентов с ювенильной тромбоцитопенией

О.С. Третьякова, д.м.н.,профессор кафедры педиатрии с курсом детскихинфекционных болезнейКрымский государственный медицинский университетимени С.И. Георгиевского

11_6_2009.jpg     Продолжая обсуждение проблемы геморрагиче­ского синдрома при тромбоцитопении у детей и подростков, начатое в предыдущем номере журнала, следует отметить, что его купирование является довольно сложной задачей. При лечении тромбоцитопений необходимо соблюдение основных прин­ципов:
• верификация диагноза;
• госпитализация всех больных с геморрагическим синдромом независимо от степени его выраженности или количества тромбоцитов;
• строго дифференцированный, индивидуальный подход;
• назначение этиотропной терапии (только при выявлении этиологически значимого агента);
• купирование иммунопатологического процесса (при его наличии);
• лечение основного заболевания (при симптоматических тромбоцитопениях);
• купирование геморрагического синдрома и его последствий.
    Наличие геморрагического синдрома даже при установлении вторичного характера тромбоцитопении обусловливает приоритетность оказания неотложной помощи, т. е. ликвидацию геморрагических проявлений.
Купирование геморрагического синдрома достигается с помощью применения гемостатических препаратов:
ангиопротекторов: 12,5% раствор дицинона 1,0-2,0 мл в/в или в/м 2-4 раза либо по 0,5 г внутрь 4-6 раз в сутки; 0,025% адроксон 1,0-2,0 мл в/м 2-4 раза в сутки и др. Гемостатический эффект этих препаратов связан с уменьшением проницаемости мелких сосудов и капилляров, усилением тромбоцитарно-сосудистой реакции, остановкой кровотечения из мелких и мельчайших сосудов;
ингибиторов фибринолиза: эпсилон-аминокапроновая кислота в дозе 0,2 г/кг/сут перорально или в/в 3-4 раза в день, при продолжающемся кровотечении повторить в/в введение через 4 ч; после остановки кровотечения перейти на прием препарата внутрь в дозе 50-100 мг/кг, у новорожденных – 0,05 г/кг/сут в/в однократно капельно; парааминобензойная кислота по 50-100 мг в/в или в тех же дозах внутрь 2-3 раза в сутки; амбен (парааминометилбензойная кислота); препараты транексамовой кислоты – циклокапрон 0,5-1 г каждые 8 ч, транексам, АМСА.
    Механизм действия этих препаратов базируется на подавлении активности плазминогена, плазмина, активации фактора XII, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов.
    Эти же препараты можно применять местно для остановки наружных кровотечений. С этой же целью используют гемостатическую губку, тромбин, фибриноген, криотерапию и т. д. Применяют также метаболические препараты: лития карбонат по 0,025-0,3 г внутрь 3 раза в день (7 дней), рибоксин по 0,05-0,2 г 2-3 раза в день (2-3 нед), АТФ с жженой магнезией, хотя убедительных данных об эффективности этих препаратов не существует.
Лечебная тактика в зависимости от локализации кровотечения имеет свои особенности:
при носовом кровотечении в носовые ходы закапывают раствор, состоящий из тромбина, адроксона и эпсилон-аминокапроновой кислоты (20 мг тромбина растворяют в 50 мл 5% раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты и добавляют 2 мл 0,025% раствора адроксона), по 3-5 капель в каждый носовой ход каждые 3-5 мин. Можно чередовать закапывание этого раствора и сосудосуживающих препаратов (1% эфедрина, разведенного адреналина 1:10 000). Допускается чередование тампонады переднего носового хода тампонами с указанной выше гемостатической смесью и тампонами с 1-5% раствором феракрила, гемостатической губкой, фибриновой пленкой. Следует помнить, что передняя тампонада носовых ходов должна быть рыхлой, а задняя – вовсе противопоказана. Тампоны ставятся в носовые ходы не более чем на 24 ч, при невозможности их замены необходимо назначение антибиотиков с профилактической целью;
при желудочно-кишечном кровотечении рекомендуется применение охлажденной, механически и химически щадящей пищи (стол № 5а). Внутрь назначается 50 мл охлажденного 5% раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты с добавлением 1 мл 0,025% раствора адроксона и тромбина: по 1 чайной или столовой ложке 4-6 раз в сутки;
при маточном кровотечении назначаются сред­ства, усиливающие сократительную способность матки: прегнин по 0,01 г под язык 2 раза в сутки; при нарушении гормонального фона – эстрогены: 0,05% раствор фолликулина по 1,0 мл в/м 1 раз в день или 1% раствор прогестерона по 1,0 мл в/м 1 раз в день.
    В случае неэффективности проведенной терапии необходимо решить вопрос о применении тромбоконцентрата. К его использованию необходимо подходить взвешенно, с учетом характера тромбоцитопении. При неиммунных тромбоцитопениях переливание тромбоцитарного концентрата показано в случае:
• жизнеугрожающих кровотечений;
• снижения количества тромбоцитов менее 10х109/л (даже при отсутствии геморрагического синдрома);
• увеличения длительности кровотечения в 2 и более раз по сравнению с нормой.

При иммунных тромбоцитопениях переливание тромбоконцентрата противопоказано, так как его использование может усугубить иммунный процесс, усилить разрушение тромбоцитов за счет избыточного образования антител. Переливают тромбоконцентрат лишь при массивных кровотечениях, представляющих угрозу жизни больного.

    Стандартной терапевтической дозой тромбоцитов для переливания считается доза, содержащая 4,0-5,0х1011 донорских тромбоцитов. Однако оптимальной является доза, полученная путем проведения индивидуального математического расчета в пересчете на один из следующих параметров: массу тела, объем циркулирующей крови, площадь тела.
Критериями эффективности трансфузий тромбоконцентрата является:
клинически – купирование геморрагического синдрома: остановка кровотечения, отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых оболочках;
лабораторно – увеличение количества тромбоцитов у больного через 1 ч после трансфузии не менее чем на 50,0-60,0х109/л, повышенный их уровень в периферической крови через сутки, уменьшение длительности кровотечения через 1 ч и сохранение результата через 24 ч. Оптимальным считается нормализация длительности кровотечения и повышение количества тромбоцитов периферической крови более 40,0х109/л.

Необходимо учитывать, что у 40-80% больных, неоднократно получавших трансфузии тромбоцитов, развивается иммунизация, что резко снижает эффективность последующих переливаний.

    Следует помнить и о риске развития осложнений при переливании тромбоконцентрата, который зависит от правильности подбора пары «донор–реципиент», способа и метода получения тромбоцитов, условий и сроков хранения тромбоконцентрата, наличия в трансфузионной среде других форменных элементов крови.
    Успех купирования геморрагического синдрома при симптоматических тромбоцитопениях предопределяется и лечением основного заболевания. Поэтому только адекватный выбор методов лечения заболевания, приведшего к развитию симптоматической тромбоцитопении, может обеспечить благоприятный исход.
    Подавление иммунопатологического процесса является одной из главных составляющих купирования геморрагического синдрома при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП). Выбор метода лечения зависит как от тяжести клинических проявлений, так и от количества тромбоцитов в периферической крови. Американским обществом гематологов с позиций доказательной медицины разработаны рекомендации по проведению стартовой терапии ИТП у взрослых (см. таблицу). Считаем целесообразным ознакомить с ними медицинскую педиатрическую общественность Украи­ны.
    В соответствии с выводами комиссии Американского общества гематологов, основными методами лечения ИТП у взрослых являются  терапия глюкокортико­стероидами (ГКС), внутривенное введение иммуноглобулина и моноклонального анти-Rh0(D)-иммуноглобулина G, а также спленэктомия. К дополнительным методам терапии ИТП у взрослых, используемым лишь при неэффективности основных, относятся: применение азатиоприна, циклофосфамида, алкалоидов барвинка розового (винкристина, винбластина), даназола, интерферона-α, аскорбиновой кислоты, колхицина, комбинированной химиотерапии, иммуносорбции с использованием антигена стафилококка А, назначение циклоспорина, эпсилон-аминокапроновой кислоты, плазмафереза и удаление добавочной селезенки. Прямые доказательства того, что данные методы лечения снижают частоту кровотечений или смертность при ИТП у взрослых, отсутствуют.
Стартовое лечение ИТП у взрослых (рекомендации Американского общества гематологов, 1997 г.)
    К сожалению, в педиатрической практике подобные клинически обоснованные рекомендации отсутствуют. Поэтому для купирования иммунного процесса у детей, также как и у взрослых, в качестве стартовой терапии выступают ГКС (преднизолон в дозе не менее 2 мг/кг/сут в течение 3 нед, в тяжелых случаях – до 3-5 мг/кг/сут 3-5 дней, с последующим переходом на дозу 2 мг/кг/сут). Отмена ГКС у части больных приводит к снижению количества кровяных пластинок. Альтернативным вариантом может быть пульс-терапия метилпреднизолоном 30 мг/кг/сут в течение трех дней (время инфузии – не менее 20 мин) до купирования геморрагического синдрома и повышения уровня тромбоцитов до безопасного (более 20х109/л). Пульс-терапия ГКС в дозе 3-5 мг/кг/сут может быть использована при рецидиве тромбоцитопении и геморрагического синдрома после завершения начального курса терапии гормонами. Назначая эти препараты, следует помнить об их побочных эффектах: остеопорозе, выведении калия, артериальной гипертензии, повышении уровня глюкозы крови, ульцерогенном действии, гнойно-септических осложнениях, формировании «кушингоида», синдрома отмены и др.
    В случае неэффективности стероидной терапии при аутоиммунной форме показано проведение альтернативной терапии внутривенными иммуноглобулинами, моноклональным анти-RhD-иммуноглобулином, препаратами α2-интерферона.
    Сегодня в Украине выпускаются три препарата внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ): иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ЗАО «Биолек»), Веноиммун и Биовен моно (ЗАО «Биофарма»). Помимо этого в терапии ИТП используются внутривенные иммуноглобулины зарубежного производства: пентаглобин, гамимун, флебогамма, октагам, хумаглобин, сандоглобулин и др. Основной целью применения ВВИГ (0,4 г/кг/сут в/в в течение 3-5 дней и др.) является подавление активности антитромбоцитарных антител, снижение уровня тромбоцитассоциированного IgG, ингибирование активности клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) за счет блокады Fc-рецепторов макрофагов, что уменьшает опсонизацию тромбоцитов и предот­вращает их разрушение в кровеносном русле. Эффект при применении ВВИГ достигается значительно быст­рее (через 24-48 ч), чем при использовании ГКС. Важным преимуществом ВВИГ по сравнению с последними является его эффективность в ургентных ситуациях, развивающихся при ИТП. Применение ВВИГ позволяет быстро повысить уровень тромбоцитов в крови и тем самым минимизировать угрозу такого опасного осложнения, как внутричерепное кровоизлияние. У подавляю­щего большинства больных, получающих ВВИГ, начиная со 2-го дня, количество тромбоцитов повышается, достигая максимума на 4-11-й день, и одновременно прекращается геморрагический синдром. В целом, применение иммуноглобулина приводит к повышению количества тромбоцитов у 75% пациентов. При этом более чем у половины из них нормализуется количество кровяных пластинок. Обычно после завершения инфузий ВВИГ количество тромбоцитов постепенно снижается, сохраняясь некоторое время (3-4 нед) на гемостатиче­ском уровне. Стойкая клинико-гематологическая ремиссия после 1-го курса лечения отмечается у 25-30% больных. Возможны повторные курсы введения иммуноглобулина, их сочетание с преднизолоном.
    Внутривенное введение больших доз иммуноглобулина при лечении больных с аутоиммунной формой ИТП успешно применяется в процессе подготовки к различным плановым операциям, в частности перед спленэктомией – одним из наиболее мощных методов лечения ИТП. В этом случае препарат назначают по 0,6 г/кг ежедневно в течение 3 дней, что приводит к увеличению количества тромбоцитов. Такая подготовка резко снижает риск развития осложнений при проведении спленэктомии. Как правило, серьезных побочных явлений или осложнений при введении даже таких небольших доз не наблюдается. Однако следует помнить о риске развития побочных реакций, вызываемых внутривенными иммуноглобулинами: головной боли, тошноты, повышения температуры тела, аллергических реакций.
    Терапия моноклональным анти-RhD-иммуноглобулином (10-50 мкг/кг в течение 3-5 дней) – метод лечения тромбоцитопений, базирующийся на «конкуренции» кровяных пластинок с эритроцитами. Известно, что эритроциты, так же как и тромбоциты, секвестируются в системе фагоцитирующих макрофагов. Под действием анти-RhD-иммуноглобулина эритроциты больного активируются и интенсивно разрушаются. Деструкции же тромбоцитов не происходит, так как макрофаги перегружены активированными эритроцитами. Это приводит к невостребованности кровяных пластинок. Последние остаются циркулировать в крови, что удлиняет продолжительность их жизни и приводит, соответственно, к увеличению численности тромбоцитов, так как костный мозг находится в состоянии гиперплазии. Сообщения об эффективности этого метода противоречивы. В наблюдениях, в которых отмечался неполный и кратковременный эффект, применялись, как правило, малые дозы препарата (10 мкг/кг). Оптимальной же признана курсовая доза 50 мкг/кг, причем допускается как однократное внутривенное введение всей дозы, так и дробное (внутривенное или внутримышечное) в течение 2-5 дней.

Терапия анти-RhD-иммуноглобулином позволяет достичь полного гематологического ответа у 50-72% детей с аутоиммунной формой ИТП. Этот эффект сохраняется в течение 2-3 нед.

    Считается, что повторные введения препарата не менее эффективны, чем первое. Следует помнить, что основным побочным эффектом применения анти-RhD-иммуноглобулина является транзиторная гемолитическая анемия, и такая терапия менее эффективна у лиц, перенесших спленэктомию.
    В последние годы в терапии больных со стероидорезистентной ИТП успешное применение находит иммунокоррегирующая терапия препаратами интерферона (роферон-А, лейкиферон, интрон-А, γ-интерферон и др.). Поскольку при ИТП помимо активации клеточного звена иммунитета и усиления процессов антителообразования развивается дефицит продукции α- и γ-интерферона, с заместительной целью используется α2-интерферон (активный физиологический регулятор) в дозе 1 500 000-3 000 000 МЕ подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 4 и более недель (в зависимости от эффекта). И хотя механизм действия препарата при ИТП пока не выяснен, его ингибирующий эффект на продукцию иммуноглобулинов В-клетками за счет уничтожения излишков популяции клональных лимфоцитов, вовлеченных в выработку аутоантител, очевиден.
    Современным направлением лечения ИТП является назначение синтетического андрогена – даназола в дозе 10-20 мг/кг в день в течение 3 и более месяцев. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза антитромбоцитарных антител, снижении степени разрушения кровяных пластинок, повышении эффективности ГКС.
    Однако проводимая консервативная терапия не всегда приносит желаемый эффект. В таких случаях возникает необходимость в оперативном лечении. И хотя оптимальным считается проведение спленэктомии у детей старше 5 лет, что связано с формированием иммунной системы, и после 12 мес от начала лечения, в практиче­ской деятельности эти вопросы зачастую приходится решать в более ранние сроки. Так, при некупирующемся кровотечении или угрозе кровоизлияния в ЦНС удаление селезенки проводится по жизненным показаниям.
    Показаниями к плановой спленэктомии являются:
• неэффективность терапии на протяжении 3-6 мес: некупируемый геморрагический синдром или его возобновление на фоне снижения дозы ГКС;
• количество тромбоцитов 10х109/л при отсутствии геморрагического синдрома;
• количество кровяных пластинок – менее 30х109/л и отсутствие тенденции к увеличению на протяжении 3 мес на фоне активного лечения.
    Следует помнить, что удаление селезенки негативно сказывается на иммунологической реактивности организма ребенка. Известно, что данный орган является единственным источником тафтсина (одной из фракций γ-глобулинов), влияющего на фагоцитарную активность нейтрофилов и регулируещего деятельность Т- и В-лимфоцитов.

Дефицит тафтсина приводит к снижению фагоцитарной активности лейкоцитов и депрессии ретикулоэндотелиальной системы. Поэтому больным за 2 нед до плановой спленэктомии с целью снижения риска развития гнойно-септических осложнений необходимо провести вакцинацию конъюгированной вакциной Haemophilus influenza типа b, поливалентной пневмококковой вакциной и четырехвалентной менингококковой полисахаридной вакциной.

    Спленэктомию выполняют, как правило, на фоне ГКС-терапии. Обычно за 4-5 дней до операции дозу ГКС повышают, а за 2 дня – удваивают.
    Удаление селезенки – паллиативный метод, обеспечивающий продление жизни тромбоцитов за счет устранения органа, являющегося источником выработки антитромбоцитарных антител и местом их разрушения.

Проведение спленэктомии у 75% пациентов приводит к практическому выздоровлению. У большинства прооперированных больных количество тромбоцитов периферической крови повышается уже через 4-6 ч после операции, достигая максимума на 2-6-е сутки.

    Со временем происходит некоторое снижение их уровня, что не является основанием для назначения гормональной терапии, т. к. на протяжении последую­щих нескольких недель или месяцев на фоне применения препаратов, улучшающих функциональное состояние тромбоцитов, он нормализуется. У части пациентов после операции сохраняется низкий уровень кровяных пластинок, однако геморрагический синдром исчезает более чем у половины из них. Возможен отсроченный эффект: медленное повышение уровня тромбоцитов в последующие 5-6 мес после операции.

Одной из причин неэффективности спленэктомии может быть наличие не удаленных во время операции добавочных селезенок, частота выявления которых варьирует от 10 до 25% случаев.

    Альтернативой спленэктомии является проведение рентгеноэндоваскулярной окклюзии (РЭО) селезенки. В качестве эмболизирующего материала используются силиконовые сферы или цилиндры. При этом проводится поэтапное «выключение» 90-95% паренхимы органа. РЭО селезенки не уступает спленэктомии по эффективности и имеет минимальное количество осложнений, особенно у больных с тяжелой ИТП. Этот эффективный метод лечения детей с аутоиммунной формой ИТП позволяет достичь длительной клинико-гематологической ремиссии в 45% случаев. Использование данного метода в педиатрической практике особенно актуально в связи с его низкой травматичностью и безопасностью относительно развития инфекционных осложнений. Кроме того, после эмболизации за счет коллатералей продолжает функционировать 2-5% селезеночной ткани, выполняющей свою иммунологическую функцию, что крайне важно для растущего организма.
    При отсутствии эффекта от спленэктомии возникает необходимость применения цитостатической терапии. Цитостатики (винкристин, винбластин, азатиоприн, циклофосфан, имуран и т. д.) применяются в комбинации с ГКС на протяжении 2-3-5 мес. Предпочтение отдается винкристину 1,5 мг/м2 (в/в струйно 1 раз в неделю, курс лечения – 3-6 нед), винбластину (разовая доза – в 2 раза выше), азатиоприну (2-3 мг/кг, курс – 3-5 мес), циклофосфану (200-400 мг в сутки, парентеральное введение, на курс – 6-8 г). Эффект, как правило, наступает через 1,5-2 мес, после чего ГКС по­степенно отменяют.
    Таким образом, купирование геморрагического синдрома, вызванного тромбоцитопений, является весьма сложным процессом, грамотное проведение которого во многом предопределяет успех терапевтических мероприятий, а следовательно, прогноз заболевания и качество жизни пациента.
    Рассматривая перспективы лечения больных с аутоиммунной формой ИТП, особенно стероидорезистентных пациентов, нельзя не упомянуть о достаточно эффективном современном методе лечения подобной патологии у взрослых иммунобиологическими препаратами, в частности препаратом Мабтера (ритуксимаб). Препарат представляет собой химерные моноклональные антитела, обладающие способностью специфиче­ски связываться с трансмембранным антигеном CD20 В-лимфоцитов и инициировать иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Безусловно, этот метод лечения импонирует локальностью приложения: только иммунокомпетентные клетки, без разрушения интактных. В зарубежной литературе имеется ряд публикаций, посвященных месту этого препарата в терапии аутоиммунной формы ИТП у детей и оценке его эффективности. Мабтера применялась у больных с аутоиммунной формой, рефрактерной к высоким дозам стероидов, после неэффективной спленэктомии и цитостатической терапии, а также у пациентов с жизнеугрожающими кровотечениями. Полученные результаты далеко не однозначны, эффективность не всегда одинакова, а риск развития побочных действий и нежелательных реакций достаточно высок. Помимо этого нельзя не отметить, что приведенные сведения об эффективности этого метода лечения с позиций доказательной медицины выглядят не очень убедительно. Уместно также вспомнить, что препарат Мабтера имеет четкие возрастные ограничения и разрешен к применению только у взрослых.
    По мнению экспертов Американского общества гематологов, в настоящее время нет ясных, точных ответов на большинство важных вопросов, касающихся ведения больных с ИТП. Поэтому задачи оптимизации и повышения эффективности лечения этих больных «могут быть решены только с помощью хорошо спланированных клинических испытаний, где в качестве критериев оценки должны использоваться наиболее важные исходы заболевания – кровотечение и смерть».
    Безусловно, разработка рекомендаций по лечению детей, больных ИТП, базирующихся на принципах доказательной медицины, давно назрела, так как в настоящее время ведение этой категории пациентов осуществляется преимущественно интуитивно и не всегда удовлетворяет врачей, зачастую не уверенных в правильности собственных решений относительно диагностики и терапии ИТП.

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология