Разделы: Обзор |

ВИЧ-инфекция и иммунная система: их взаимодействие и последействие

Е.М. Кравченко, В.Н. ИванищевГородской центр по борьбе со СПИДом, г. Киев

4_3_2009.jpg5_3_2009.jpgВИЧ-инфекция – болезнь, вызываемая ретровирусом, поражающим клетки иммунной, нервной и других систем и органов человека. Для нее характерно длительное хроническое прогрессирующее течение, завершающееся развитием СПИДа и сопровождающих его оппортунистических заболеваний [1].

История открытия
В 1981 г. Центр по контролю над заболеваниями США (CDC-Centers for Disease Control and Prevention) сообщил о редкой инфекции – пневмоцистной пневмонии у мужчин-гомосексуалистов. Другие исследователи отметили сочетание необычной инфекции с развитием опухолей, особенно саркомы Капоши [1].
В ходе иммунологических исследований этих больных установлено наличие специфического повреждения Т-лимфоцитов, преимущественно Т-хелперов (CD4). В последующем были описаны множественные оппортунистические (вирусные, грибковые, микобактериальные и протозойные) инфекции, которые обычно характерны для лиц с иммуносупрессией [1].
В 1983 г. Barre-Sinoussi в лаборатории Люка Монтаньи Института Пастера в Париже из лейкоцитов крови пациента (официанта-гомосексуалиста), у которого обнаруживалось стойкое увеличение лимфатических узлов нескольких групп, выделил человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус (Limphadenopathy Associated Virus – LAV). B том же году Роберт Гало и его коллеги открыли Т-лимфотропный вирус ІІІ типа (HTL V 3). В последующем оказалось, что эти вирусы идентичны. Он получил название «вирус иммунодефицита человека» – ВИЧ (Human Immunodeficiency Virus – HIV) [1, 2].
Этиология
ВИЧ относится к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Известны два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. С помощью электронной микроскопии показано, что оба типа вируса имеют сходную структуру. В то же время они имеют отличия – по молекулярной массе белков и некоторым дополнительным генам [4, 7, 8].

Морфология возбудителя
Характерными особенностями ретровирусов являются уникальное строение генома и наличие обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза или ревертаза). В связи с наличием фермента семейство и получило свое название (от англ. retro – обратно).
Полная вирусная частица имеет сферическую форму диаметром 100-120 нм [1, 2]. Вирион состоит из сердцевины (нуклеокапсид), окруженной наружной мембраной (суперкапсид), и матрикса (основное содержимое). Ядро включает геном, внутренние белки р7 и р9 и ферменты – обратную транскриптазу и эндонуклеазу.
Нуклеокапсид имеет цилиндрическую или коническую форму и образован белками р18 и р24. Геном образуют две нити РНК, связанные белками р6 и р7. Белок р17 создает прослойку (матрикс) между ядром и внешней оболочкой [1-3].
Наружная мембрана, или суперкапсид, состоит из двухслойной липидной оболочки, пронизанной 72 гликопротеиновыми шипами. В составе каждого шипа – 3 пары гликопротеинов gp41 и gp120. Гликопротеины gp120 локализованы в выступающей части шипа и взаимодействуют с молекулами CD4 на мембранах клеток. Гликопротеины gp41 содержатся внутри оболочки и обеспечивают ее слияние с клеточной мембраной.

Геном вируса
В составе генома находятся две одинаковые молекулы РНК. Каждая из этих молекул состоит из 9 749 нуклеотидных пар и включает девять генов. На обоих концах молекулы РНК находятся повторяющие друг друга последовательности, не кодирующие никаких белков и известные под названием длинных концевых повторов LTR (long terminal repeat) [3] (рис. 1).
Из девяти генов три являются структурными, характерными для всех ретровирусов: gag – group-specific antigens, pol – polymerasae, env – envelope; шесть – регуляторными: tat – transactivator of transcription, rev – regulator of expression of virus proteins, vif – virion infectivity factor, nef – negative regulatory factor. Также существуют vpr и vpu для ВИЧ-1, vpx для ВИЧ-2 с мало изученной функцией [1-3].
Каждый ген выполняет соответствующие функции:
•gag – кодирует структурные протеины;
•pol – вирусные энзимы: протеазу, обратную транскриптазу и интегразу;
•env – гликопротеины оболочки;
•tat – необходим для репликации почти во всех культурах клеток;
•rev – обеспечивает транспорт компонентов вируса из ядра и переключение синтеза регуляторных белков на синтез структурных;
•nef – подавляет экспрессию молекул CD4 на поверхности инфицированных клеток, а также может угнетать активацию Т-лимфоцитов;
•vpr – необходим для репликации вируса в непролиферирующих клетках, в том числе в макрофагах;
•vpu – важен для процесса отпочковывания вируса из клетки;
•vif – отвечает за способность ВИЧ к инфицированию, а также играет важную роль в репликации вируса;
•vfu – ответственен за сборку вирусных частиц [1-3, 7].

Основные механизмы взаимодействия ВИЧ и клеток-мишеней
Основные этапы взаимодействия ВИЧ и клеток-мишеней изображены на рис. 2.

Жизненный цикл ВИЧ (период от заражения клетки-мишени до образования инфекционного вирусного потомства) можно разделить на следующие этапы:
• присоединение вируса к рецепторам клетки: белок gp120 ВИЧ взаимодействует с CD4-рецептором и CCR5/CXCR4-корецептором;
• изменение конформации поверхностных белков ВИЧ и слияние мембран;
• «раздевание вируса»: вирусная РНК освобождается от белков капсида и нуклеокапсида;
• обратная транскрипция вирусной РНК с участием фермента ВИЧ-обратной транскриптазы: образуется двуцепочная ДНК – копия вирусного генома;
• миграция (транслокация) ДНК в ядро клетки;
• интеграция ДНК в хромосомную ДНК клетки с участием фермента ВИЧ-интегразы; интегрированная ДНК получает название провирусной ДНК;
• транскрипция провирусной ДНК с участием клеточного фермента РНК-полимеразы;
• транспорт мРНК ВИЧ из ядра в цитоплазму;
• синтез вирусных белков с участием клеточных ферментов;
• транспорт вирусных белков к месту сборки, упаковка и сборка новых вирионов;
• отпочковывание и созревание вирусных частиц с участием фермента ВИЧ-протеазы [3].

Клетки-мишени
ВИЧ обладает тропностью к определенным типам клеток, что обусловлено наличием на поверхности клеток-мишеней рецептора для данного вируса. Рецепторную функцию могут выполнять различные структуры (лиганды), углеводные компоненты белков и липидов [5].
Рецепторы, независимо от биохимического строения, имеют общую структурную характеристику: состоят из трех участков, название которых обусловлено их локализацией:
•внеклеточного;
• внутримембранного;
•погруженного в цитоплазму [5].
В 1984 г. стало известно, что молекула CD4 является главным и необходимым рецептором для ВИЧ-1 и ВИЧ-2 [1, 7].
CD4 – это гликопротеид, по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gp120, что и определяет его тропность [2, 3, 5].
Рецепторы CD4 на своей поверхности содержат следующие клетки: CD4+-лимфоциты, CD8+-лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мегакариоциты, нейроны, микроглии, сперматозоиды [3, 5].

Хемокины и их роль в патогенезе ВИЧ-инфекции
Наружная клеточная мембрана может иметь несколько рецепторов для различных типов вируса, но именно конкретный вирус взаимодействует с определенным рецептором [5].
Опытным путем установлено, что одних CD4-рецепторов для проникновения вируса в клетку недостаточно. Был сделан вывод о существовании дополнительных рецепторов – корецепторов [3, 7].

В 1996 г. были опубликованы данные, согласно которым люди, не имеющие рецептора CCR 5 на моноцитах, могут быть невосприимчивыми к ВИЧ-инфекции, так как именно этот рецептор совместно с CD4 определяет способность ВИЧ прикрепляться к клеткам человека, а затем проникать в них с последующим их разрушением и развитием синдрома иммунодефицита [5].

Рецептор ССR 5 является природным лигандом хемокина [3].
Хемокины – это низкомолекулярные молекулы, которые продуцируются в основном клетками воспаления (лимфоциты, макрофаги, гранулоциты и эозинофилы) в ответ на стимуляцию антигенами, митогенами и другими активаторами. Они обеспечивают направленное движение клеток, имеющих хемокиновые рецепторы. Этот феномен называется хемоаттракцией [1, 3].
С биологической точки зрения, хемокины представляют собой белки, имеющие в составе 68-120 аминокислот. В зависимости от порядка цистеновых последовательностей хемокины делятся на С-Х-С (α-хемокины), С-С (β-хемокины) и С-хемокины. Хемокины гомологичны по структуре между собой и могут связываться с одними и теми же рецепторами [7].
В табл. 1. приведены рецепторы, их лиганды и клетки, несущие рецепторы (по C.R. Machery, с изменениями) [1].
Хемокиновый рецептор CXCR 4 обеспечивает проникновение ВИЧ, тропного к Т-клеткам, CCR 2 – к макрофагам, CCR 3 – к эозинофилам, CCR 5 – к Т-хелперам 1 типа. Эотаксин прерывает связь вируса с рецептором CCR 3, что указывает на более важную роль последнего в патогенезе ВИЧ-инфекции. Природные лиганды (MIP-1 (б, в) и RANTES блокируют макрофаготропную ВИЧ-инфекцию, но не инфекцию, вызванную вирусами, тропными к Т-клеткам [1].

In vitro более десятка рецепторов, связывающих различные хемокины, оказались способными распознавать ВИЧ-1, однако в природных условиях эту роль играют только два из них – CCR 5 и CXCR 4. В этой связи важно отметить, что генетический дефект, связанный с отсутствием CCR 5, почти полностью исключает возможность заражения ВИЧ-1 [3].


Иммунопатогенез
Дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты – основные антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Клетки Лангерганса (специализированные клетки кожи и слизистых оболочек) одними из первых сталкиваются с ВИЧ в слизистых оболочках и, согласно своему предназначению, захватывают, перерабатывают и переносят его на свою поверхность. После этого они мигрируют в лимфоидную ткань, где представляют антиген Т-лимфоцитам, в результате чего происходит активация последних [6, 7].
Оболочечный белок gp120 ВИЧ-1 связывается с CD4, а также хемокиновыми рецепторами, и начинается сложный биологический процесс взаимодействия вируса с клеткой, заканчивающийся синтезом нового поколения вирионов [1].
Процесс проникновения вируса проходит три стадии:
•присоединение (распознавание и связывание с рецепторами);
•изменение конформации интегральных белков;
•собственно слияние мембран.
Вирус и клетка-мишень сближаются в пространстве, после чего вирус распознает специфические для него рецепторы. Обязательным условием является наличие двух рецепторов, причем они должны быть расположены достаточно близко друг к другу.
CD4-связывающий участок оболочечного белка gp120 соединяется с CD4-рецептором клетки-мишени. Этот шаг незамедлительно приводит к конформационным изменениям, а отдельные участки белков меняют свое расположение относительно друг друга. В результате открывается и становится доступным для взаимодействия второй участок gp120, предназначенный для связывания с корецептором CCR 5.
На следующем этапе происходит взаимодействие CCR 5 с CCR 5-связывающим участком gp120. После завершения этого процесса начинаются конформационные изменения gp41 [3]. Внемембранная часть gp41 включает две α-спирали: HR 1 и HR 2, которые поочередно начинают «закручиваться». В результате молекула gp41 сильно укорачивается, сближая вирусную и клеточную мембраны. Конформационные изменения сопровождаются высвобождением энергии, которая инициирует смешивание липидных слоев. В процессе слияния участвуют 4-6 молекул CCR 5, много молекул CD4 и 3-6 Env-тримеров.
После слияния вирусная мембрана утрачивает белки gp41 и gp120. РНК вируса в окружении нуклеокапсидных и капсидных белков попадает в клетку, и вирион «приступает» к процессу «раздевания». В результате ослабления межмолекулярных связей оболочки вируса разрушаются. Под действием фермента МАР-киназы происходит фосфорилирование матриксного белка.
После «раздевания» содержимое капсида, и прежде всего РНК, поступает в цитоплазму клетки, и начинается обратная транскрипция вирусной РНК с участием фермента обратной транскриптазы.
В цитоплазме информация с вирусной РНК посредством обратной транскриптазы (ревертазы) переписывается на ДНК. Вначале образуется однонитевая структура. Образование второй нити ДНК обеспечивает та же обратная транскриптаза. В инфицированных клетках обнаруживают три вида провирусной ДНК: линейную и две кольцевые, имеющие на своих концах один или два LTR.
Провирусная ДНК, сформированная в цитоплазме, транспортируется в ядро клетки в составе нуклеопротеинового комплекса. Ядерная ДНК защищена двуслойной мембраной. Она является барьером для большинства ретровирусов. Во время митоза мембрана растворяется, и ядро становится доступным для внедрения вирусного генетического материала.

Отличием ВИЧ-1 является его способность транспортировать свою ДНК через интактную ядерную мембрану. Это позволяет вирусу заражать неделящиеся клетки – макрофаги и микроглиальные клетки.

На следующем этапе провирусная ДНК встраивается в хромосомный аппарат клетки. Фермент интеграза на трех концах молекулы провируса удаляет по два нуклеотида, а также надрезает хромосомную ДНК. Клеточные ферменты репарации ДНК «убирают» лишние нуклеотиды на пяти концах провируса, достраивают «пробел» и с помощью интегразы сшивают концы провирусной и хромосомной ДНК. После встраивания провирусная ДНК служит матрицей для транскрипции.
Транскрипция включает три основные фазы:
•инициацию (опознание участка начала синтеза мРНК);
•элонгацию (удлинение цепи мРНК путем присоединения нуклеотидов);
•терминацию (остановка синтеза мРНК).
Фермент РНК-полимераза, используя провирусную ДНК в качестве матрицы, синтезирует матричную вирусную РНК (РНК-копия). Вновь образованная мРНК ВИЧ-1 транспортируется из ядра в цитоплазму. Перед этим она должна пройти в ядре процесс созревания, или процессинга.
Последовательности ДНК (а значит, и ее РНК-копии) не равнозначны по своей кодирующей способности: среди них выделяют значащие фрагменты (экзоны) и промежуточные (интроны). Во время созревания мРНК интроны «вырезаются» специальными ядерными ферментами, остаются в ядре и там разрушаются, а экзоны «сшиваются». Этот процесс называется «сплайсинг». Окончательное формирование мРНК происходит после присоединения последовательности из аденозинтрифосфатов.
Созревшая мРНК экспортируется в цитоплазму клетки, где выполняет две функции: служит матрицей для трансляции (синтеза белков) и встраивается в новые вирусные частицы  в качестве геномной РНК.
Вирусные белки в процессе трансляции синтезируются точно так же, как и клеточные белки.
Сборка новых вирусных частиц происходит вблизи плазматической мембраны, после этого они отпочковываются от клеточной поверхности [3].
После ознакомления с механизмами взаимодействия вируса с клетками человеческого организма возникает вопрос: «Что в дальнейшем происходит с ВИЧ-инфицированной клеткой? По какому пути развиваются взаимоотношения клетки и вируса?»
В- и Т-лимфоциты – главные эффекторные клетки антиген-специфического иммунного ответа. Их функция зависит от дендритных клеток. Распознавание антигена Т-лимфоцитами возможно только после предварительной переработки и представления пептидных фрагментов антигена дендритными клетками. С этого момента запускается каскад иммунопатологических реакций, характеризующихся нарушением работы иммунной системы, который сопровождается развитием клинических симптомов [6, 7].
Вирусная инфекция оказывает хроническое возбуждающее и стимулирующее действие на иммунную систему [3].

Поражения иммунной системы носят количественный и качественный характер: количественные заключаются в изменении численности клеток, качественные – в нарушении функции клеточных субпопуляций.


Механизмы уменьшения количества Т-лимфоцитов
Из вышесказанного становится понятно, что ключевым фактором в патогенезе ВИЧ-инфекции является уменьшение популяции CD4+-лимфоцитов [2, 3].
Исчезновение лимфоцитов CD4 из кровотока имеет сложный механизм и предусматривает гибель клеток, недостаточную выработку новых и перераспределение имеющихся лимфоцитов в лимфоидные ткани [6-8].

Механизмы уничтожения, которые можно связать
с инфицированными CD4+ Т-клетками, называют прямыми, а способы уничтожения неинфицированных Т-хелперов объединяют понятием «непрямые механизмы».

Только 1% Т-клеток погибает, будучи инфицированными ВИЧ-1, остальные 99% – по другим причинам. Одной из причин внутреннего свойства можно назвать повреждение мембраны клетки, происходящее при почковании вирусных частиц.
По мере размножения вируса в цитоплазме происходит накопление вирусных белков и нуклеиновых кислот. Вновь образованный вирус живет за счет клетки и использует для собственного развития все ее ресурсы. Итогом этого становится ускоренное истощение запасов питательных веществ и энергоресурсов клетки [3].
Взаимодействие gp120 ВИЧ-1 с мембраной CD4+-лимфоцитов приводит к программированной клеточной гибели – апоптозу зрелых CD4+-лимфоцитов или CD34+-гемопоэтических клеток-предшественников даже без инфицирования их вирусом [2, 4].
Клетки Т-sup, ЕK-клетки лизируют инфицированные CD4+-лимфоциты, а вместе с ними и вирус; этот прямой путь называют еще цитотоксическим [3].
ВИЧ-инфицированные клетки в результате слияния мембран образуют группы (количество клеток в них доходит до 500), получившие название синцития. На поверхности клеток определяется молекула белка Env, который имеет сродство к СD4-рецептору и формирует «мостики» между соседними лимфоцитами. За сближением клеток следует их слияние. Клетки, попадающие в такую сеть, становятся легкодоступными для вируса, а также теряют свою функциональную активность и могут уничтожаться организмом [2, 3].

Время полужизни ВИЧ-1 – время, которое требуется 50% вирионов, чтобы проникнуть в клетки, размножиться и заразить новую мишень, – по оценкам разных исследователей, составляет от получаса до 1-2 дней. Это означает, что в организме инфицированного человека ежедневно образуются от 2 000 до 20 000 млн новых вирусных частиц [3].

Более 99% этих вирусных частиц продуцируют CD4+-лимфоциты (около 2,6х109 клеток ежедневно), остальная часть приходится на долю макрофагов. Инфицированные Т-клетки живут не более 3 дней, а значит, миллиарды новых CD4+-лимфоцитов должны восполнять нехватку приблизительно с такой же скоростью. Около 2% этих клеток попадает в кровь, а остальные населяют собой лимфоузлы и другие ткани. Это происходит в течение длительного времени, пока иммунная система в состоянии поддерживать относительное равновесие между разрушением и синтезом инфицированных клеток (продолжительность составляет в среднем 11 лет). При естественном течении ВИЧ-инфекции количество лимфоцитов CD4 постепенно снижается, в то время как концентрация ВИЧ в крови постепенно увеличивается. На определенном этапе иммунная система уже не в состоянии самостоятельно восполнять свои клетки, что приводит к размножению вируса и развитию иммунодефицита [2, 3].
Количественные изменения в работе клеточного звена иммунитета неизбежно сопровождаются нарушениями качественного характера – снижением функциональной активности Т-лимфоцитов.

Клеточный иммунный ответ
В зависимости от секретируемых цитокинов Т-хелперы делятся на два типа. Т-хелперы 1 типа вырабатывают в основном интерлейкин 2 (ИЛ-2) и интерферон-α. Эти цитокины поддерживают эффекторные функции иммунной системы (цитотоксических Т-лимфоцитов, ЕK-лимфоцитов, макрофагов). Т-хелперы 2 типа вырабатывают преимущественно ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10, которые активируют гуморальный ответ [7]. Т-лимфоциты утрачивают способность продуцировать Т-клеточный ростовой фактор – ИЛ-2. Вследствие этого нарушается дифференцировка Т-клеток в различные функциональные субпопуляции – СD4 и CD8, а также активность ЕК-клеток [1].
ИЛ-6 играет главную роль в терминальной В-клеточной дифференцировке в иммуноглобулинсекретирующие клетки. Оболочечный белок вируса действует напрямую на CD4 клоны Т-клеток, индуцируя синтез ИЛ-6 и увеличивая его продукцию [1, 3].
Уменьшение субпопуляции Т-хелперов 1 типа сопровождается снижением выработки α- и γ-интерферона. В свою очередь, функциональная активность ЕK-лимфоцитов находится под непосредственным влиянием таких цитокинов, как ИЛ-2 и интерферон-γ [1].
В процессе развития ВИЧ-инфекции не только поражаются лимфоциты с CD4+-фенотипом, но и нарушается функция лимфоцитов с CD8-фенотипом, то есть Т-супрессоров. Белок вируса р15 оказывает супрессивное действие на продукцию Т-клетками ИЛ-2 и γ-интерферона.
С ИЛ-2 и другими цитокинами тесно связана функция цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма [4].

Гуморальный иммунный ответ
Роль гуморального ответа в течение ВИЧ-инфекции мало изучена. ВИЧ влияет на функциональную активность В-лимфоцитов, увеличивая синтез иммуноглобулинов и особенно продукцию IgG. Большинство антител, несмотря на присутствие вируса, являются неспецифическими (лишь около 5% от всех иммуноглобулинов – специфические) и их вырабатывается значительно больше, чем нормальными В-клетками. Такая гиперпродукция иммуноглобулинов нарастает в процессе развития инфекции [1, 6, 7].

Моноциты и макрофаги
Тканевые макрофаги у ВИЧ-инфицированных часто содержат вирус, и поскольку они не погибают от его действия, они могут выступать источником данного вируса в организме. У макрофагов снижается хемотаксис, продукция активных форм кислорода, антибактериальная токсичность [1, 6, 7].
Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В процессе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гуморального иммунитета, факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Повышается уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Наряду с дефицитом CD4+-лимфоцитов в динамике заболевания нарастает функциональная недостаточность СD8+-лимфоцитов, ЕK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромом иммунологической недостаточности – синдромом, свойственным болезни иммунных комплексов. Все это определяет клинику ВИЧ-инфекции [4].
В табл. 2 продемонстрирована зависимость развития инфекционных заболеваний от уровня CD4+-лимфоцитов.
Мы описали механизмы взаимодействия ВИЧ с клетками человеческого организма. Следствием влияния вируса является нарастающее угнетение функции иммунной системы с последующим развитием оппортунистических инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой, протозойной этиологии).
Литература
1. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А. ВИЧ-инфекция. – СПб., 2004. – 696 с.
2. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. – М.: Медицина, 2000. – 496 с.
3. Бобкова М.Р. Иммунитет и ВИЧ-инфекция. – М.: Олимпия Пресс, 2006. – 240 с.
4. Чеснокова Н.П., Михайлов А.В. и др. Инфекционный процесс. – М.: Академия естествознания, 2006. – 280 с.
5. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни. – М.: Медицина, 2001. – 324 с.
6. Lederman M., Rodriguez B., Sieg S. HIV Insite Knowledge Base Chapter. Immunopathogenesis of HIV Infection. – San Francisco, 2004.
7. Хофман Ч., Кампс Б., Рокштро Ю. Лечение ВИЧ-инфекции. – Инфосеть «Здоровье Евразии», 2005. – 565 с.
8. Антоняк С.М., Щербинська А.М. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих і підлітків. – «Міжнародний альянс з ВІЛ/СНІД в Україні», 2004. – 112 с.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология