Разделы: Обзор |

Сепсис: иммунопатогенез тяжелого сепсиса

В.К. Козлов, д.м.н., профессор,кафедра внутренних болезней МПФ с курсом терапии и нефрологии ФПК Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова; кафедра клинической лабораторной диагностики Санкт-Петербургскоймедицинской академии последипломного образования; кафедра микробиологии, иммунологии и инфекционных болезней Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, Россия

В.К. Козлов Разнообразие и глубина иммунных нарушений, наблюдающихся у больных с генерализованными формами хирургических инфекций, позволяют считать эти нарушения значимым звеном патогенеза тяжелого сепсиса и септического шока [9-13]. Формулировка адекватных представлений о природе сепсиса вне контекста несостоятельности иммунной системы по отношению к инфекционным возбудителям в принципе невозможна [1, 2, 10, 12, 29, 47]. В свою очередь, выделяя в общей картине патогенеза звено иммунных расстройств и анализируя их патогенетическую структуру, можно заключить, что основными составляющими иммунопатогенеза генерализованных форм хирургических инфекций являются [9, 10]:
1) прорыв защитных барьеров иммунитета, в реализации которого особое значение имеют особенности биологической организации микроорганизма-возбудителя и состояние защитных барьеров;
2) гиперантигенемия и эндо(ауто)токсикоз как характеристики потенциальной способности возбудителя осуществить акт инвазии и инициировать развитие различных патологических процессов, сопутствующих генерализации инфекции;
3) дисбаланс цитокиновой регуляции, в развитии которого значимы как суперантигены некоторых возбудителей, так и многофакторные расстройства иммунорегуляции;
4) неспецифическая иммуносупрессия;
5) клеточная ареактивность – анергия и специфическая иммуносупрессия.
В настоящей статье основное внимание уделено детальному анализу механизмов иммунопатогенеза тяжелого сепсиса и септического шока, что, как мы надеемся, позволит выработать в целом более объективное представление о патогенезе хирургических инфекций и исключит рассмотрение их генерализованных форм без учета определяющей роли иммунной недостаточности, что до сих пор встречается в научной литературе [15, 21].

Несостоятельность морфофункциональных барьеров иммунитета по отношению
к микроорганизмам-возбудителям

Общая характеристика феномена несостоятельности барьеров иммунитета
По отношению к представителям экзогенной микрофлоры селективная барьерная функция характерна для любых биологических мембран. Функцию первой линии защиты выполняют поверхностные клеточные структуры и ассоциированные с ними гуморальные факторы, которые, в свою очередь, ассоциированы с покровным эпителием кожи и внешних слизистых оболочек, клеточные структуры слизистой оболочки кишечника и других полых органов, а также серозные покровы внутренних полостей. Барьерные функции свойственны таким динамическим морфологиче­ским образованиям, как лимфолейкоцитарный вал и грануляционная ткань в местных воспалительных очагах. Избирательное улавливание антигенов происходит также во всех региональных лимфатических узлах и селезенке – специализированных органах иммунной системы, «проверяющих» кровь и лимфу на содержание потенциально опасных антигенов и представляющих собой среду, где развертываются реакции адаптивного иммунитета и накапливаются иммунные факторы, противодействующие гематогенному пути распространения возбудителей. Инициация адаптивного иммунитета требует предшествующей обработки («процессинга») антигенов и реализации процессов клеточной кооперации (рис. 1).
В реализации системной барьерной функции участ­вуют также печень и почки, которые как органы фильтрации и выделения выполняют одновременно детоксикационную функцию. Барьерную функцию осуществляет и вся система мононуклеарных фаго­цитов, а также плазменные и эндолимфоцитарные гуморальные системы, активирующиеся путем каскадного протеолиза.
Основной причиной прорыва естественных барьеров иммунитета по отношению к экзогенной микрофлоре является несоответствие этиопатогенной нагрузки барьерным возможностям факторов и механизмов естественной резистентности покровных тканей (кожа, эпителиальные барьеры), анатомиче­ских образований иммунной системы на органном и региональном уровнях, а также уровню защитных функций системного ответа ост­рой фазы воспаления. Возможны и прямые разрушения барьеров, например при травмах различной этиологии. При ишемии и последующей реперфузии естественные барьеры (например кишечный) становятся проницаемыми, что создает условия для транслокации эндогенных микроорганизмов через анатомически неповрежденную кишечную стенку [15, 21, 49].
Патогенные микроорганизмы бактериальной природы, которые являются возбудителями инфекционных заболеваний циклического течения, могут быть причиной развития сепсиса только в исключительных условиях. В основном это наблюдается при массированной контаминации или при попадании возбудителей непосредственно в кровоток в сверхвысоких инфицирующих дозах через поврежденные естественные барьеры [11]. В этом случае защитные механизмы барьерного иммунитета оказываются легкопреодолимыми или их возможностей не достаточно для сдерживания акта инвазии, и инфекционный процесс может сразу протекать в форме генерализованной инфекции.
Примерами развития событий по такому сценарию могут служить чумной сепсис при легочной чуме, сибироязвенный сепсис при заболевании, протекаю­щем в генерализованной форме, брюшнотифозный сепсис при массивном заражении контаминированной водой, менингококковый сепсис при молниеносной менингококцемии, а также раневой сепсис при сильно загрязненных ранах.
Среди причин сепсиса особая роль принадлежит так называемым проблемным микроорганизмам. К ним относят коагулазонегативные стафилококки, энтерококки, грамотрицательные энтеробактерии, неферментирующие грамотрицательные палочки и некоторые анаэробы [6, 21].

«Проблемность» связана с наличием у этих микроорганизмов дополнительных факторов вирулентности, что резко увеличивает возможность реализации акта инвазии, а также обусловливает трудности при подавлении подобных возбудителей антибиотиками, к большинству которых представители указанных штаммов резистентны.

Условно-патогенные микроорганизмы способны выполнять полезные для макроорганизма функции, обладают потенциально меньшей инвазивностью, поэтому взаимоотношения с ними обычно характеризуются как симбиоз. Их постоянное присутствие на покровных тканях, в кишечнике и на слизистых оболочках некоторых органов, сообщающихся с внешней средой, которое реализуется в физиологических условиях, по существу является латентной эндогенной инфекцией, полностью управляемой иммунной системой. Последняя осуществляет по­стоянное сдерживание этих микроорганизмов, предупреждая возможность генерализации. Иммунное сдерживание облегчается малой инвазивностью указанной микрофлоры и реализацией механизмов «терпимости», которые в общебиологическом контексте являются одним из вариантов проявления феномена иммунной толерантности. В любом случае само классифицирование подобных микроорганизмов как условно-патогенных означает их потенциальную опасность в отличных от физиологических условиях.
При продолжительном стрессе, тяжелой травме или оперативном вмешательстве, тяжелом соматическом заболевании характер этих «безоблачных» взаимоотношений изменяется, компоненты эндогенной микрофлоры приобретают способность проявлять свой патогенный потенциал, и реален прорыв микроорганизмов через барьеры их биологического сдерживания. Он может быть осуществлен не одним, а несколькими возбудителями как одного (полимикробная бактериемия), так и разных (бактериально-грибковая ассоциация) типов биологической организации.

Особенности биологической организации микроорганизмов-возбудителей, обеспечивающие преодоление барьеров иммунитета
Наличие у этиопатогенов дополнительных факторов вирулентности облегчает инвазию и пред­о­пределяет патогенетические особенности развития патологических процессов, связанных с инфицированием тем или иным конкретным возбудителем.
Дополнительные факторы вирулентности:
• выявляя биологическую активность, реализуют избирательную токсичность;
• у некоторых конкретных микроорганизмов-комменсалов имеют важнейшее значение в инициа­ции особых вариантов первичной альтерации клеток и тканей, что способствует преодолению естественных и иммунных защитных барьеров, а также приводит к активации последующих процессов, которые завершаются вторичной альтерацией;
• приобретают особое патогенное значение в случаях инфицирования иммунокомпрометированных лиц.
Далее приводится краткая характеристика факторов вирулентности, обеспечивающих прорыв защитных барьеров наиболее актуальными возбудителями сепсиса [6, 10].
Staphylococcus spp.
Разные штаммы стафилококков способны продуцировать значительное количество разнообразных факторов вирулентности, обеспечивающих патогенность этого микроорганизма. Наиболее полный «набор» таких факторов имеет золотистый стафилококк. Штаммы других видов стафилококка, как правило, продуцируют значительно более скромный репертуар вирулентных факторов, наиболее важными из которых считают:
поверхностные белки клеточной стенки, которые за счет связывания с белками внеклеточного матрикса ламинином, фибронектином и некоторыми другими способствуют колонизации стафилококком эпителиальных и других тканей;
поверхностные факторы (полисахаридная капсула и белок А), предотвращающие захват данного микроорганизма фагоцитами. При этом белок А стафилококков связывается с иммуноглобулинами через их Fc-фрагмент, в результате чего на поверхности микробной клетки эти естественные опсонины ориентированы невыгодно, и иммунный фагоцитоз затруднен;
каротиноиды, бактериальные каталазы – факторы, способствующие выживанию микроорганизма внутри фагоцитов;
внеклеточные белки.
Внеклеточные белки выделяются стафилококками и обычно имеют биологическую активность экзотоксинов и ферментов, облегчающих инвазию. Экзотоксины с гемолитической активностью (α-, β-, γ-, δ-токсины и лейкоцидин) разрушают мембраны эукариотических клеток и способствуют распространению указанных микроорганизмов в тканях.
Пирогенные экзотоксины (энтеротоксины (от А до Н) и токсин синдрома токсического шока (TSST) обладают свойствами суперантигенов и инициируют мощную пирогенную реакцию. Суперантигенность подразумевает способность фактора вирулентности быть поликлональным активатором (в данном случае для различных клонов Т-лимфоцитов) вне зависимости от процесса распознавания антигена и индуцировать высвобождение в системную циркуляцию больших количеств цитокинов, что может приводить к развитию синдрома токсического шока.
К экзотоксинам стафилококков относят также стафилококковые эксфолиативные токсины. Дополнительно стафилококки продуцируют коагулазу и стафилокиназу – ферменты, стимулирующие образование фибрина и фибринолиз, и гидролитические ферменты: липазу, нуклеазу, уреазу, гиалуронидазу. Эти ферменты облегчают инвазию и участвуют в воспалительной реакции.

Несмотря на наличие у данного микроорганизма разнообразных факторов вирулентности, в условиях целостности своих эпителиальных покровов организм с нормальной иммунореактивностью успешно противостоит развитию стафилококковых инфекций. Более того, стафилококки являются основным и необходимым компонентом нормальной микрофлоры кожных покровов. Наибольшая плотность различных видов стафилококков обнаруживается в устьях волосяных фолликулов, потовых и сальных желез. Основным местом обитания S. aureus у здоровых людей является внутренняя поверхность крыльев носа. Феномен носительства S. аureus, вероятно, обусловлен особым генотипом особей, склонных к этому. Для большей части представителей человеческой популяции носительство данного микроорганизма не характерно, и инфицирование обычно сопровождается патологическими проявлениями.

Коагулазоотрицательные стафилококки
Одними из немногих факторов вирулентности стафилококков данного вида являются капсульные и другие адгезины, которые обеспечивают прикрепление этих микроорганизмов к пластиковым поверхностям и белкам внеклеточного матрикса – фибриногену и фибронектину. Отложение этих белков практически на всех внутрисосудистых и имплантируемых устройствах (катетеры, шунты, искусственные клапаны, водители ритма) создает благоприятные условия для адгезии стафилококков.

После завершения адгезии популяция микроорганизмов достаточно быстро формирует биологическую пленку, в составе которой стафилококки защищены от воздействия факторов иммунной системы хозяина
и антибактериальных препаратов.

Enterococcus spp.
Наиболее изученным фактором вирулентности энтерококков является цитолизин – цитолитиче­ский токсин белковой природы, обладающий также свойст­вами бактериоцина и способностью инициировать гемолиз эритроцитов. Цитолизин с высокой частотой обнаруживают у штаммов E. faecalis, выделяемых при инфекциях различной локализации. Он, вероятно, может быть также фактором, инициирующим воспалительную реакцию.
Субстанция агрегации является поверхностным белком, опосредующим агрегацию микроорганизмов в процессе конъюгации. В ходе инвазии этот фактор обеспечивает адгезию энтерококков к различным биологическим структурам барьерных тканей. Имеются данные, свидетельствующие о непосредственном токсическом эффекте данного фактора вирулентности по отношению к тканям сердца и легких. Субстанция агрегации, как правило, выявляется у штаммов, продуцирующих цитолизин. Вероятно, указанные факторы вирулентности обладают синергизмом биологического воздействия.
К факторам вирулентности энтерококков относят также желатиназу и внеклеточный поверхностный протеин. Наличие желатиназы облегчает процессы распределения микроорганизма в тканях, в частности акт преодоления базальных мембран, и способ­ст­вует перевариванию коллагена. О механизме дейст­вия внеклеточного поверхностного протеина как фактора вирулентности энтерококков практически ничего не известно. Основным аргументом в пользу его возможной роли в патогенезе энтерококковой инфекции является высокая частота его обнаружения у штаммов, выделенных при клинически манифестирующих инфекционных процессах, и практиче­ски полное его отсутствие у штаммов, выделенных из кишечника здоровых лиц и из окружающей среды.
Энтерококки способны продуцировать внеклеточный супероксид [24], что инициирует перекисное окисление липидов (ПОЛ). Избыточная концентрация супероксидных радикалов является патогенетически значимым звеном свободнорадикального некробиоза как механизма гибели иммунокомпетент­ных клеток при воспалении и окислительном стрессе, а также может запускать процесс самоликвидации лимфоцитов механизмом апоптоза.
Весь комплекс перечисленных факторов вирулент­ности обнаруживают у штаммов E. faecalis и редко – у энтерококков других видов.
Семейство Enterobacteriaceae
Ряд факторов вирулентности, способствующих адгезии к эпителию, вызывающих первичную альтерацию эукариотических клеток и индуцирующих синтез медиаторов воспаления, в частности цитокинов с провоспалительной активностью, выявлен у представителей многих родов энтеробактерий. Роль факторов вирулентности в патогенезе внекишечных инфекций человека однозначно доказана для таких родов, как: Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella.
Pseudomonas aeruginosa

Благодаря ярко выраженным адгезивным свой­ствам синегнойная палочка способна образовывать колонии на пластмассовых медицинских изделиях и частях диагностической аппаратуры, что объясняет высокую распространенность ее в отделениях реанимации и интенсивной терапии медицинских стационаров и в кабинетах диагностики.

В обеспечении вирулентности P. aeruginosa определенную роль играет пигментообразование. Черно-коричневый пигмент пиомеланин обеспечивает устойчивость продуцирующих его штаммов к ультрафиолету, гипоксии и другим факторам внешней среды. Пиоцианин – пигмент, обусловливающий сине-зеленую окраску среды при выращивании микроорганизма в культуре или специфический цвет гнойного отделяемого инфицированных ран – обладает цитотоксическими свойствами. Некоторые штаммы могут синтезировать и другие пигменты: флуоресцирующий пигмент – пиовездин, а также пиорубин и L-оксифеназин.
Существенную роль в патогенезе инфекций, вызываемых синегнойной палочкой, играют ее эндо- и экзотоксины, а также внеклеточные ферменты этого микроорганизма. Различие между экзотоксинами и внеклеточными ферментами чисто терминологическое. Оба эти фактора вирулентности являются белками, вырабатываются микробными клетками и секретируются ими. Они проявляют разнообразную биологическую активность и воздействуют на различные функции организма. Относительно внеклеточных ферментов, продуцируемых синегнойной палочкой, первичный биохимический механизм действия четко известен, для ее экзотоксинов описаны токсические эффекты на уровне организма или тканей, однако биохимические механизмы реализации избирательной токсичности изучены недостаточно хорошо.
Экзотоксин А синегнойной палочки подавляет биосинтез белка, вызывает местный некроз и отек, нарушает регуляцию сосудистого тонуса и участвует в сдвиге кислотно-щелочного равновесия.
Цитотоксин (лейкоцидин) оказывает прямое цитотоксическое действие, инициируя набухание и некроз клеток. Этот экзотоксин проявляет цитотоксическую активность в отношении иммунокомпетентных клеток и способен вызывать нейтропению.
Токсины со свойствами гемолизинов представлены двумя белковыми продуктами, работающими как ферменты: термолабильным гемолизином с лецитиназной активностью – фосфолипазой С и термостабильным гемолизином гликолипидной природы – фосфолипазой. Гемолизины разрушают цитоплазматические мембраны эукариотических клеток, инактивируют опсонины, а также способны осуществлять гидролиз легочного сурфактанта. Сочетанное образование обоих продуктов предполагает их функциональное взаимодействие. Гликолипид подобно детергенту трансформирует фосфолипиды в растворимые формы, являющиеся субстратными продуктами для фосфолипазы С, и тем самым потенцирует ее ферментную активность.
Экзоэнзим S синегнойной палочки ингибирует биосинтез белка, проявляет цитотоксичность в отношении легочной ткани и вызывает глубокие патологические изменения в легких.
Энтеротоксин и фактор проницаемости как фа­кторы вирулентности участвуют в патогенезе токсиче­ской диареи, которая иногда сопровождает инфицирование синегнойной палочкой (шанхайская лихорадка), и обусловливают развитие патологических процессов в инфицированных тканях.
Нейраминидаза синегнойной палочки – фермент, ответственный за  гидролитические процессы в сое­динительной ткани – способствует проникновению возбудителя в межклеточные пространства и облегчает процессы адгезии.
P. aeruginosa продуцирует также ряд протеолитических ферментов (не менее трех различных протеаз и коллагеназу), которые гидролизуют разнообразные белки и активируют систему комплемента.
Для P. aeruginosa характерно наличие весьма разнообразных и тонких механизмов регуляции экспрессии факторов вирулентности. Активность механизмов регуляции направлена на быструю адаптацию микроорганизма к меняющимся условиям обитания и обеспечение их максимальной экономичности с энергетической точки зрения.

При пребывании микроорганизма во внешней среде факторы вирулентности не синтезируются, а в случае попадания возбудителя во внутреннюю среду организма млекопитающих начинается интенсивный синтез этих белков, что способствует развитию инфекционного процесса. Сигналами для микроорганизма о попадании во внутреннюю среду могут быть изменения температуры, рН, а также контакт с тканями.

Этот микроорганизм обладает локализованными в клеточной стенке специфическими рецепторами, которые сигнализируют о начале процесса инвазии при контакте возбудителя с мембраной эукариотических клеток. Дальнейшую передачу сигнала от рецептора к бактериальной ДНК осуществляют универсальные передаточные механизмы так называемой двухкомпонентной информационной системы, которой обладают эти бактериальные клетки. Результатом действия указанных механизмов является активация соответствующих генов и выработка факторов вирулентности [6].
Регуляция синтеза факторов вирулентности происходит также на уровне популяции бактериальных клеток. Речь идет о феномене «кооперативной чув­ствительности», или «чувства кворума», который опосредуется накоплением в микробной популяции низкомолекулярных соединений типа гомосеринлактонов. Субстанции этого типа при достижении определенной концентрации осуществляют дерепрессию синтеза большинства факторов вирулентности. Экспрессия генов вирулентности оказывается зависящей от плотности микробной популяции. Биологический смысл феномена, вероятно, связан с координированным началом синтеза факторов вирулентности только после достижения микробной популяцией определенного уровня плотности [6].
При прорыве защитных биологических барьеров антигены и токсические продукты как экзогенного, так и эндогенного происхождения массированно поступают во внутренние среды организма: в кровь, лимфу и интерстициальную жидкость, что резко изменяет естественные условия обезвреживания любых антигенов и возможность нормальной реализации основных процессов иммунореактивности.
Значение транслокации эндогенной микрофлоры кишечника
Гипоэргоз клеток кишечного барьера, являющийся следствием системных расстройств микро­циркуляции и нарастающей тканевой гипоксии, а также воздей­ствие иммуносупрессорных факторов и механизмов углубления общей иммунодепрессии снижают защитный потенциал кишечной стенки, что создает условия для транслокации микроорганизмов из кишечного содержимого и служит одним из существенных источников бактериемии и токсемии [21, 49].
Кишечная ишемия/рециркуляция (например при гипоксии после травмы и геморрагического шока) может также активировать легочные макрофаги, приводя (за счет освобождения свободных радикалов кислорода и TNF-α) к повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому взрослых (ARDS) [29]. В страдающих от гипоксии клетках синтезируются белки теплового шока [46], которые тоже способны нарушать функции Т-лимфоцитов.

Антигенемия и эндо(ауто)токсикоз

Антигенемия
Источники и патологические процессы, которые обеспечивают прогрессирование антигенемии (рис. 2), идентичны для травматической и ожоговой болезней, острого деструктивного панкреатита и других клинических форм тяжелой хирургической патологии, при которых отмечена крайне высокая частота инфекционных осложнений [10, 11].

Причиной антигенемии, а затем и эндо(ауто)­токсикоза, является массированное поступление экзогенных антигенов, аутоантигенов и токсических веществ эндогенного происхождения при первичной альтерации тканей и их последующем метаболическом повреждении в результате полного выключения из функционирования, а также экзо- и эндотоксинов при реализации процесса инвазии инфекционных этиопатогенов и проникновении эндогенной условно-патогенной микрофлоры в системную циркуляцию путем транслокации.

Генерализованная воспалительная реакция, изначально индуцированная первичной альтерацией клеток при действии некрозогенных факторов любой природы, а также воздействием факторов вирулентности инфекционных этиопатогенов и их суперантигенов, при тяжелом сепсисе усиливается другими составляющими неадекватного течения инфекционного процесса, из которых наибольшее значение имеют коагулопатия, микротромбоз сосудов, ишемия и гипоксия тканей [3, 10, 13, 38]. Одновременно развивается многокомпонентная общая иммунодепрессия.
В роли антигенов, способных запускать, а при избыточной антигенемии – блокировать гуморальные и клеточные составляющие адаптивного иммунитета, могут выступать различные агенты. Таковыми являются:
• секретируемые и структурные антигены микроорганизмов – экзоантигены;
• тканевые антигены, модифицированные при воздействии факторов вирулентности этиопатогенов и продуктов ферментативно-медиаторной агрессии, а также свободных радикалов, – аутоантигены.
Секретируемые микроорганизмами антигены по био­логической активности обычно оказываются факторами вирулентности бактериальных и грибковых возбудителей со своей избирательной токсич­ностью, варианты которой описаны выше. К подобным антигенам относят полисахаридные антигены слизистых капсул некоторых бактерий, экзотоксины, а также ферменты, вырабатываемые микроорганизмами для облегчения процесса инвазии. Секретируемые микроорганизмами ферменты как факторы патогенности могут проявлять разную функциональную специализацию, чаще – биологическую активность экзотоксинов.
Секретируемые антигены полисахаридной и белковой природы являются также специфическими активаторами Т- и В-клеточных составляющих адаптивного иммунитета. С особенностями их молекулярной организации может быть связано и такое качество, как «встроенная адъювантность» – способность активировать многие типы участвующих в иммунных процессах клеток.
Наличие анатомических повреждений естественных барьеров и местный специфический эффект экзотоксинов и других секретируемых антигенов облегчают последующее проникновение в ткани грам­отрицательных микроорганизмов, которые, в свою очередь, также становятся дополнительными источниками антигенных и токсических субстанций. Структурные антигены этих микроорганизмов как биологически активные субстанции обычно проявляют свойства эндотоксинов и одновременно вызывают активацию иммунокомпетентных клеток. Активация клеток иммунной системы реализуется как неспецифическим (без классического антигенного распознавания специализированными рецепторами иммунокомпетентных клеток, через рецепторы групповой специфичности на клетках врожденного иммунитета: эндоцитозные («маннозу-узнающие», «мусор-узнающие») и/или сигнальные («Toll-like» и др.), так и специфическим (через процессинг антигенов и классическое антигенное распознавание ТCR-рецепторами и рецепторами В-лимфоцитов/ВCR/) путями (рис. 3 и рис. 4).
Массовый выброс липополисахаридных фрагментов клеточных стенок [53] – эндотоксинов – сопровождает гибель грамотрицательных микроорганизмов при реализации ими процессов инвазии и является результатом неизбежных взаимодействий с факторами и клетками системы естественной резистентности. По биологической природе эндотоксины являются составной частью наружной мембраны грамотрицательных микроорганизмов и представляют собой единый белково-липополисахаридный комплекс, в котором белковый компонент тесно связан с липополисахаридной частью. Липополисахарид (ЛПС), в свою очередь, состоит из липида A, обладающего токсическими свойствами, и полисахарида, боковые цепи которого определяют антигенные свойства всего молекулярного комплекса как индуктора адаптивного иммунитета.
Белковый компонент, вероятно, не имеет собственной биологической активности и лишь потенцирует антигенные свойства всего молекулярного комплек­са. Молекула ЛПС грамотрицательных микроорганизмов считается ключевым фактором генерализации системной воспалительной реакции и эндотоксикоза. Поскольку грамотрицательные микроорганизмы широко представлены в экосистеме пищеварительного тракта человека, то в случае нарушения кишечного барьера биологическая активность ЛПС определяет разноплановое участие этой биомолекулы, выделяемой в том числе и микроорганизмами эндогенного биоценоза, в различных патологических процессах, включая эндо(ауто)токсикоз.
Наличие ЛПС в структуре возбудителя имеет существенное значение в патогенезе генерализованных инфекционных осложнений, вызываемых синегнойной палочкой. При гибели синегнойной палочки, как и других грамотрицательных бактерий, высвобождается эндотоксин.
Эндотоксины грамотрицательных микроорганизмов являются основным типом субстанций биологического происхождения, способных индуцировать активацию цитокинового каскада, что приводит к развитию местного, а при генерализации – системного воспаления [2-4, 11, 13, 18, 21, 22, 27-30, 34-36, 38, 39, 48, 51, 55, 57].
Мононуклеарные клетки различной морфологии и функциональной специализации (моноциты крови, тканевые макрофаги, купферовские клетки печени, лимфоциты) активируются ЛПС и начинают продуцировать TNF-α – цитокиновый фактор [15, 22, 26], оказывающий местное провоспалительное действие и разноплановые системные эффекты, активирующий широкий круг клеток и тем самым инициирующий последующую продукцию ими других медиаторов. Активация клеток и избыточное образование ими медиаторов лежат в основе системных патофизио­логических нарушений и клинических проявлений эндотоксикоза [5, 43]. Особая роль отводится ЛПС в инициации патологических процессов, сопутствующих эндотоксиновому шоку, основным патогенетическим компонентом которого оказывается избыточная концентрация TNF-α в системной циркуляции [12, 22, 31, 35, 48, 53, 57].
Наличие у этиопатогенов дополнительных факторов вирулентности облегчает инвазию и предопределяет патогенетические особенности развития патологических процессов, которые связаны с инфицированием тем или иным конкретным возбудителем и в которых принимают участие их антигены.

Эндо(ауто)токсикоз
Эндо(ауто)токсикоз является сложным многофакторным процессом, который инициируется первичной альтерацией тканей и в своем последующем развитии претерпевает ряд фазовых изменений, характеризующихся определенной универсальностью и сменой ведущих патогенетических факторов. В начальной фазе развития этот процесс может быть вызван различными повреждающими ткани факторами: воздействием физических, химических, биологических агентов, инициирующих некробиоз. Затем он утрачивает связь с инициирующими факторами альтерации и развивается аутокаталитически. По мере фазового развития процесса та или иная патогенетическая составляющая может приобретать ведущее значение и определять биологическую природу превалирующих токсических агентов [5, 42]. К числу факторов эндогенной интоксикации обычно относят:
• микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности;
• бактериальные эндо- и экзотоксины;
• промежуточные и конечные продукты нормального обмена веществ за пределами соответствую­щих норме концентраций (лактат, аммиак, мочевина, креатинин, билирубин);
• компоненты клеточных, тканевых, органных и интегративных регуляторных систем в патологически высоких концентрациях (ферменты свертывающей, фибринолитической и других систем, циркулирующие иммунные комплексы, биогенные амины, нейромедиаторы, продукты ПОЛ);
• продукты извращенного обмена веществ (альдегиды, кетоны, многоатомные спирты, карбоновые кислоты);
• цитозольные и локализованные в мембранах ферменты (трипсин, амилаза, нейтральные и кислые гидролазы);
• токсические вещества, имеющие кишечное происхождение (индол, скатол, путресцин).
Перечисленные токсические агенты являются ведущими факторами вторичной альтерации тканей, которая реализуется также преимущественно путем некробиоза клеток.
Факторы эндогенной интоксикации проникают в кровь из очагов их образования, а затем распределяются в органно-функциональных системах, в которых улавливаются, фиксируются и подвергаются биотрансформации. В роли этих систем выступают многофункциональные органы и органы выведения: кожа, пищеварительный тракт, в том числе печень, иммунная система, легкие, почки, а также органы и ткани депонирования: жировая, нервная, лимфоидная, рыхлая соединительная и костная, органы эндокринной системы. Избыточное накопление токсичных веществ наступает, когда темп их образования в организме начинает превышать скорость их биотрансформации и элиминирования.
В аспекте формирования совокупности патологических процессов, лежащих в основе патогенеза эндо(ауто)токсикоза, токсичные вещества могут действовать на разных уровнях биологической организации. На уровне клеточных структур и клеток блокируются энергетические процессы в митохонд­риях, инициируются свободнорадикальные реакции, активируются лизосомальные ферменты, реализуется некробиоз клеток и последующий цитолиз, на уровне тканей формируются зоны некроза. На межсистемном и межорганном уровнях наблюдаются активация калликреин-кининовой системы, а также усиление процессов коагуляции и фибринолиза.
У больных хирургического профиля описаны три основных пусковых механизма вторичной альтерации. Во-первых, ишемия тканей, обусловленная как нарушением регионарного кровотока в магистральных сосудах, так и расстройствами микроциркуляции. Клеточный метаболизм при этом нарушается по­средством интенсификации ПОЛ, что сопровождается дестабилизацией биологических мембран всех типов и анаэробной трансформацией гликолиза. Другой пусковой механизм связан с воздействием инфекционных микроорганизмов. Ведущими факторами его реализации выступают экзо- и эндотоксины микроорганизмов, выделяющиеся в процессе их жизнедея­тельности и инициирующие протеолиз тканей. При инфекционно-воспалительной альтерации поврежденные ткани сами по себе становятся источником эндотоксикоза. Развитие последнего может быть связано также с нарушениями барьерной функции тканей при их повреждении, что способствует проникновению за пределы инфекционно-воспалительного очага и распространению по организму как продуктов аутолиза тканей, так и эндотоксинов микроорганизмов. Третий пусковой механизм вторичного некробиоза связан с многоплановыми нарушениями внутриклеточного метаболизма и накоплением ультраструктурных изменений в клетках, которые при их суммации способны завершиться реализацией программы некробиоза. Названные пусковые механизмы развития эндотоксикоза чаще реализуются сочетано.

Клиническим проявлением эндо(ауто)токсикоза является синдром эндогенной интоксикации в виде нарушений сосудистого тонуса, капиллярной перфузии, реологических свойств крови, водного и электролитного баланса, гиповолемии, тромбозов и других органно-системных проявлений.

Нарастающая эндогенная интоксикация способ­ствует резкому прогрессированию основного заболевания, а динамика клинической картины в этом случае может иметь молниеносный характер. При выраженном эндотоксикозе, который сопутствует тяжелому сепсису, санация гнойных очагов не оказывает заметного положительного эффекта, и ведущими становятся методы активной детоксикации.


Окончание – в следующем номере

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология