Иммунная система кожи и клинические кожные «маски» иммунодефицитных заболеваний

В.Е. Казмирчук, д.м.н., профессор, директор,Д.В. Мальцев, к.м.н., зам. директораИнститут иммунологии и аллергологииНационального медицинского университетаимени А.А. Богомольца
В.Е. КазмирчукД.В. Мальцев Кожа, плотно окутывая наше тело подобно мантии, защищает его от всевозможных неблагоприятных воздействий. Именно она является первым барьером на пути проникновения в организм человека различных чужеродных субстанций микробного и немикробного происхождения. И хотя кожные покровы постоянно инфицируются, клинически манифестные инфекционные заболевания развиваются чрезвычайно редко, что свидетельствует о наличии в коже достаточно эффективных механизмов защиты, основной целью которых является поддержание антигенного гомеостаза внутренней среды за счет быстрой элиминации чужеродных субстанций на самом раннем этапе их проникновения в организм. Действительно, в кожных покровах выявлено большое количество различных субпопуляций Т-лимфоцитов, что позволило ввести термин «лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей» (SALT, skin associated lymphoid tissue), который используется для обозначения системы регионарных лимфатических узлов и мигрировавших на периферию Т-лимфоцитов, осуществляющих функции местного адаптивного иммунитета кожи. Кроме того, в коже содержится большое количество дендритных клеток, фагоцитов, естественных киллеров и гуморальных факторов врожденного иммунитета. В этой связи в научных кругах все чаще говорят об иммунной системе кожи (SIS, skin immune system), состоящей из врожденного и адаптивного (приобретенного) компонентов и работающей до определенного времени автономно от системного иммунитета. Действительно, в коже могут самостоятельно происходить все необходимые этапы полноценного иммунного ответа на патоген без существенного вовлечения системных механизмов защиты. Речь идет о первичном распознавании антигена, его фагоцитозе, антигенной презентации, клональной экспансии специфиче­ских Т-лимфоцитов и генерации эффекторных (повреждающих) иммунных реакций. Более того, последние открытия в клинической иммунологии четко продемонстрировали, что в определенных условиях многие исконно кожные клетки (эпителиоциты, фибробласты, эндотелиоциты кожных капилляров) приобретают функцию иммунных, причем каждая из них работает подобно профессиональным факторам врожденной резистентности организма, осуществляя фагоцитоз патогена, процессинг (расщепление) его антигенов и дальнейшую их презентацию Т-лимфоцитам. Эти поистине ошеломляющие данные позволяют с уверенностью говорить не просто об иммунной системе кожи, а о самой коже как об отдельном периферическом иммунном органе человеческого организма, выполняющем колоссальный объем работы по осуществлению иммунной функции: сохранению структурной, функциональной и биохимической уникальности каждого человека.

Уровни защиты от патогена в коже

В коже функционирует, по крайней мере, три уровня защиты, предотвращающих развитие инфекционных поражений организма.
Во-первых, это неспецифический защитный барь­ер, который обусловлен наличием многослойного эпителия с поверхностным ороговевающим слоем, заселенным нормальной микрофлорой и покрытым так называемой жирнокислотной мантией, а также постоянным слущиванием чешуек и плотным сцеплением эпителиоцитов друг с другом. Этот барьер обычно достаточно эффективен в защите от сравнительно крупных патогенов (например грибов или бактерий), однако зачастую оказывается недостаточно надежным в случае вирусной инфекции. Так, в проведенных в последнее время исследованиях продемонстрировано, что вирус иммунодефицита человека способен проникать даже через неповрежденную кожу, «протискиваясь» сквозь узкие межклеточные промежутки, кратковременно образующиеся в процессе пролиферации эпителиоцитов. С другой стороны, некоторые патогенные бактерии и грибы способны проникать внутриклеточно, преодолевая защитный барьер кожи в процессе миграции от одной клетки к другой. Более того, отдельные патогенные виды бактерий продуцируют многочисленные агрессивные ферменты, разрушающие эпителиоциты, расплавляющие волокна базальной мембраны и элементы межклеточного матрикса дермы, формируя себе путь инвазии во внутреннюю среду организма.
Эти данные повышают значимость специфических факторов иммунной защиты, которые составляют второй и третий барьеры кожных покровов. Именно на этих этапах происходит процесс распознавания патогена и формирования специфически направленного иммунного ответа. Так, факторы врожденного иммунитета составляют второй уровень защиты и осуществляют типовое, или шаблонное, распознавание патогенов. Факторы адаптивного иммунитета включаются несколько позже и являются третьим, наиболее тонко реагирующим звеном.

Врожденный иммунитет кожи

Различают клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета кожи, причем гуморальные функционируют преимущественно в самых поверхностных слоях кожных покровов, а клеточные – локализуются несколько ниже и включаются в работу только в том случае, если патоген преодолел неспецифический защитный барьер и не был нейтрализован гуморальными факторами.
Особенностью кожи как иммунного органа является существенное преобладание врожденного иммунитета над адаптивным. В то же время, в системе врожденного иммунитета кожи превалируют клеточные факторы.
К клеточным факторам врожденного иммунитета кожи относятся дендритные клетки, макрофаги, γ/δ-Т-лимфоциты, тучные клетки, естественные киллеры и так называемые естественные киллерные Т-клетки, которые постоянно находятся в ней. При необходимости в кожу могут мигрировать нейтрофилы и эозинофилы.
Внутриэпидермальная дендритная клетка (клетка Лангерганса, или белый отростчатый эпидермоцит) – основная фигура врожденного иммунитета кожи. Это наиболее эффективная антигенпрезентирующая клетка, получившая свое название из-за наличия множества цитоплазматических отростков, придающих ей определенное сходство с дендритами нейронов. Дендритные клетки составляют всего лишь около 2% клеток эпидермиса. При этом они тесно переплетаются друг с другом своими отростками, создавая тем самым в эпидермальном слое своеобразную защитную оболочку человеческого тела. Указанная сеть из дендритных клеток покрывает всю площадь кожи и эффективно улавливает любые антигенные субстанции, проникающие трансдермальным путем. Другими словами, сеть дендритных клеток проводит постоянное сканирование субстанций, поступающих во внутреннюю среду через кожные покровы, будучи в любой момент готовой инициировать иммунный ответ на возможный патоген. Следует помнить, что не каждый микроорганизм может проникнуть в кровь через неповрежденную кожу, минуя систему дендритных клеток.
Кроме клеток Лангерганса в коже имеются более глубоко расположенные дермальные дендроциты, которые считаются незрелыми миелоидными дендритными клетками. Они активируются и окончательно созревают после взаимодействия с разнообразными патогенами, преодолевшими более поверхностно расположенный защитный барьер из внутриэпидермальных дендритных клеток.
Дендритные клетки осуществляют шаблонное распознавание, взаимодействуя своими клеточными шаблонраспознающими рецепторами (например рецептором к липополисахаридам или липотейхоевым кислотам бактерий) с наиболее распространенными типовыми молекулами микроорганизмов (так называемыми молекулярными шаблонами). В результате такого распознавания происходит поглощение патогена и его дальнейшее переваривание (процессинг) внутри клетки. При этом дендритная клетка выделяет из захваченной молекулы короткий иммуногенный пептид, который является своеобразной «визитной карточкой» поступившего патогена. Выделение такого пептида – чрезвычайно «интимный» и важный процесс. Если расщепление патогена произойдет некачественно и будет выделен нерепрезентативный иммуногенный пептид, все дальнейшие иммунные реакции против конкретного патогена будут обесценены.
В последующем дендритная клетка встраивает выделенный пептид в собственную молекулу HLA II и презентирует (представляет) сформированный комплекс Т-лимфоцитам (рис. 1). Для этого она покидает кожные покровы и мигрирует в регионарный лимфатический узел. Антигенная презентация – ключевой процесс иммунного ответа. Это момент передачи информации о патогене от факторов врожденного иммунитета клетками адаптивной иммунной защиты. Уникальность дендритных клеток состоит именно в том, что они способны активировать так называемые наивные Т-лимфоциты, т. е. клетки, которые ранее еще никогда не встречались с антигеном. Таким образом, дендритные клетки иниции­руют иммунный ответ de novo. Если они сработают неадекватно, иммунный ответ на патоген окажется под угрозой (рис. 2).
Кроме того, именно дендритная клетка принимает участие в индукции иммунной толерантности к собственным антигенам кожи, которые высвобождаются при травмах и воспалительных процессах. Дело в том, что распознавания через клеточные шаблонраспознающие рецепторы недостаточно для дальнейшей полноценной антигенной презентации Т-хелперам. Дендритная клетка должна получить второй подтверждающий сигнал о действительной чужеродной природе захваченной субстанции. Для этого на их поверхности расположены так называемые сигнальные шаблонраспознающие молекулы, среди которых выделяют toll-like (TLR) и NOD-рецепторы. Они распознают исключительно молекулярные шаблоны микробного происхождения и предоставляют дендритной клетке подтверждающий сигнал о чужеродности патогена и целесообразности дальнейшей антигенной презентации. Результатом этого является появление на поверхности дендритной клетки так называемых костимулирующих молекул, называемых В7-структурой. Если дендритная клетка осуществит презентацию антигена Т-хелперу без экспрессии ко­стимулирующих молекул, это приведет к анергии (функциональной бездеятельности) Т-лимфоцита или даже вызовет его апоптоз. Таким образом осуществляется профилактика аутоиммунных повреждений кожи, поскольку клеточные шаблонраспознающие рецепторы могут распознавать некоторые аутоантигены, высвобождающиеся при некротической гибели эпидермоцитов.
Также дендритные клетки осуществляют профилактику аллергических реакций. Кроме непосред­ственной нейтрализации аллергенов (предотвращение их проникновения к тучным клеткам дермы), они содержат на своей поверхности рецепторы к Fc-фрагментам IgE, благодаря чему поглощают иммунные комплексы, в состав которых входят IgE, что, в свою очередь, предупреждает развитие атопической реакции.
Нарушение функции дендритных клеток не только приводит к развитию хронических инфекций кожи, но и сопровождается риском возникновения аутоиммунных и аллергических заболеваний. В таком случае целесообразным является проведение этиотропной терапии, сущность которой состоит в использовании иммунотропных препаратов, восстанавливающих нарушенную функцию дендритных клеток (см. ниже).
Макрофаги кожи получили название гистиоцитов. Основное их предназначение – осуществление фагоцитоза (рис. 3), антигенной презентации, поддерживающей уже начавшуюся иммунную реак­цию (рис. 4), а также участие в реакциях антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности. В последнем случае макрофаги принимают участие в планомерном разрушении крупных патогенов (например инородного тела или внутрикожной формы гельминта), которые из-за своих габаритов не могут быть фагоцитированы одной клеткой. Кроме того, макрофагам присущи функции хемотаксиса и секреции. Эти клетки также обеспечивают удаление тканевого детрита из зон повреждений и продуцируют ростовые трофические факторы, способствуя тем самым заживлению кожных ран.
Как известно, макрофаги являются производными моноцитов крови. В последнее время установлено, что макрофаги кожи при необходимости способны трансформироваться в незрелые миелоидные дендритные клетки для восполнения дефектов в защитной денд­ритической сети кожных покровов, т. е. восстановления целостности сторожевой системы круглосуточного мониторинга поступающих антигенов
При дефектах фагоцитарной активности гистиоцитов кожа становится чрезвычайно чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, однако в целом нарушается иммунный ответ на любой патоген, поскольку макрофаги поддерживают пролиферацию специфических Т-лимфоцитов за счет осуществления антигенной презентации. Кроме того, отмечается плохое заживление ран.
.γ/δ-Т-лимфоциты совмещают в себе свойства компонента как врожденного, так и адаптивного звена иммунной системы. Эти клетки содержатся преимущественно интраэпителиально и контролируют состояние близлежащих эпидермоцитов. γ/δ-Т-лимфоциты ответственны за поддержание непрерывности эпидермального покрова и содержание клеток кожи в интактном, оптимальном состоянии. Если эпидермоцит подвергается повреждению, заражению вирусом или другим внутриклеточным агентом, на его поверхности появляются белки теплового шока – группа молекул, свидетельствующих о критическом состоянии клетки, ее неспособности к самостоятельному апоптозу. Благодаря наличию γ/δ-анти­генраспознаю­щего рецептора указанные лимфоциты быстро распознают комплексы «белок теплового шока – микробный пептид» на поверхности зараженных эпидермоцитов и осуществляют мощный цитотоксический удар по скомпрометированным клеткам. С целью устранения сформированного дефекта в эпителиальном пласте γ/δ-Т-лимфоциты продуцируют трофические ростовые факторы, усиливающие пролиферацию клеток эпидермиса. Кроме того, γ/δ-Т-лимфоциты способны напрямую распознавать некоторые консервативные микробные молекулы (например молекулу этиламина), а также микробные белки теплового шока (например у С. albicans) и осуществлять непосред­ственный цитолиз микроорганизмов. Чрезвычайно важна роль γ/δ-Т-лимфоцитов в распознавании и нейтрализации молекул суперантигенов, которыми богаты многие условно-патогенные микробы, часто поражающие кожные покровы человека (например S. aureus, S. haemoliticus, C. albicans). Это предотвращает лимфопролиферативные осложнения, которые могут быть вызваны микробами – носителями суперантигенов.
Дефицит γ/δ-Т-лимфоцитов приводит к развитию хронических инфекций кожи и нарушению процессов заживления ран. Такие пациенты особенно чувствительны к микробам, содержащим молекулы суперантигенов. В частности, практически неизлечимыми становятся стафило- и стрептодермии, а также кандидоз кожи.
Естественные киллеры кожи уничтожают инфицированные, опухолевые, мутантные, старые, поврежденные и даже чрезмерно пролиферативно активные клетки кожи. Они не только осуществляют профилактику внутриклеточных инфекций и опухолевого роста, но и придают коже здоровый, моложавый вид. Естественные киллеры распознают скомпрометированные клетки по отсутствию на их поверхности молекул HLA I класса (меток «своего») (рис. 5). Кроме того, они способны участвовать в реакциях антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности, уничтожая разнообразные клетки (в том числе бактериальные и грибковые микроорганизмы), мечен­­ные антителами.
Дефицит естественных киллеров приводит к хроническим внутриклеточным инфекциям, преждевременному старению кожи, а также сопровождается высоким риском возникновения опухолей.
Естественные киллерные Т-клетки – малочисленная, но важная субпопуляция лимфоцитов кожи, содержащих инвариантный антигенраспознающий рецептор. При помощи этого рецептора они распознают микробные липиды, презентированные в составе молекул СD1 дендритными клетками и некоторыми непрофессиональными антигенпрезентирующими клетками, повышая качество иммунного ответа за счет цитотоксических и иммунорегуляторных эффектов. В частности, естественные киллерные Т-клетки могут восстанавливать утраченную толерантность к собственным антигенам, а также принимают участие в поддержании толерантности к аллергенам, предотвращая реализацию атопических реакций.
При дефиците этих клеток повышается риск аллергических и аутоиммунных поражений кожи, а также гиперэргических реакций на сравнительно небольшое количество патогена. Такие пациенты особо чувствительны к микробам, содержащим много липидов и гликолипидов (например различным видам трепонем, микобактерий).
Тучные клетки содержатся в верхних слоях дер­мы, а также формируют значительные скопления вокруг кровеносных сосудов кожи. Эти клетки вызывают защитную экссудативную воспалительную реакцию в ответ на широкий спектр антигенов в условиях высокого риска контаминации внутренней среды организма. Обычно гиперактивность тучных клеток необходима при недостаточности других иммунных факторов кожи, из-за чего элиминация антигена не происходит на более ранних этапах его трансдермального проникновения (например дефицит секреторного иммуноглобулина класса А (sIgA), дефекты в работе дендритных клеток и фагоцитов). Также такая бурная экссудация может понадобиться при внутриполостных формах кишечных гельминтозов: для изгнания паразита из организма вместе с обильными экссудативными массами.
В качестве рецепторов антигенного распознавания тучные клетки используют IgЕ, а их механизм индукции воспаления связан с дегрануляцией и высвобождением гистамина, гепарина, агрессивных ферментов и эозинофильного хемотаксического фактора, а также с секрецией эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов) и целого ряда провоспалительных цитокинов, способствующих разворачиванию гуморальной иммунной реакции. Использование антигистаминных препаратов не обрывает развитие атопической реакции, поскольку нейтрализует только эффекты гистамина – одного из многих провоспалительных веществ, вырабатываемых тучными клетками, однако оказывает хороший косметиче­ский эффект. Кроме того, эти препараты блокируют защитную экссудативную реакцию и способствуют проникновению антигенов в сыворотку крови. Поэтому существует мнение, что одной из причин повышения распространенности системного васкулита в современной популяции является ятрогенный фактор, а именно необоснованно широкое использование антигистаминных препаратов в клинической практике.
Дефекты в работе тучных клеток слизистых оболочек и кожи могут предрасполагать к формированию глистных инвазий и сочетанному появлению симптомов атопического дерматита. Если тучные клетки недостаточно функционально активны, существует угроза формирования васкулита и быстрой генерализации кожных инфекций. С другой стороны, патологическое состояние, известное как «недержание» гранул тучных клеток, может приводить к псевдоатопическим реакциям, клинически неотличимым от истинной аллергии. В таком случае наиболее эффективными являются стабилизаторы мембран тучных клеток.
Непрофессиональные антигенпрезентирующие клет­­­ки кожи. Кератиноциты, фибробласты и эндотелиоциты кожных капилляров, ранее считавшие­ся «молчащим большинством», сегодня признаны активными участниками иммунных реакций, происходящих в коже. Под влиянием цитокинов активированных дендритных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов указанные клетки приобретают некоторые новые свойства, в частности способность осуществлять эндоцитоз и переваривание патогенов, экспрессировать адгезионные молекулы, структуры HLA II и CD1, производить антигенную презентацию и продуцировать целый ряд цитокинов и хемокинов, тесно вовлекаясь в осуществление иммунного ответа.
Основными компонентами гуморального звена врожденного иммунитета кожи являются многочисленные эндогенные пептиды-антибиоти­ки, sIgA, лизоцим, лактоферрин, система α/β‑интер­феронов и некоторые другие доиммунные цитокины, в частности интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α).
Эндогенные пептиды-антибиотики представляют собой противомикробные вещества с широким спектром активности, продуцируемые эпителиальными клетками кожи и фагоцитами. Среди собственных антибиотиков человеческого организма следует выделить дефензимы, кателицидины и дермоцидины. Эти вещества встраиваются в мембраны патогенных бактерий, грибов и внешние оболочки сложных вирусов, нарушая при этом их целостность и проницаемость. Благодаря таким эффектам пептиды-антибиотики осуществляют бактериостатическое, бактерицидное, фунгицидное и противовирусное действие на самых ранних этапах проникновения патогена в организм человека.
Кроме того, эндогенные антибиотики принимают участие в развитии воспалительной реакции, активации и привлечении Т-лимфоцитов, выступая в роли хемоаттрактантов; индукции процессов ангиогенеза и реэпителизации, играя критически важную роль при заживлении кожных ран. Они также способны нейтрализовать липополисахариды клеточной стенки бактерий (эндотоксины), препятствуя развитию тяжелого системного воспаления при локальных инфекционных процессах в коже. Таким образом, пептиды-антибиотики совмещают в себе прямые противомикробные свойства чрезвычайно широкого спектра действия с выраженными иммунорегуляторными и трофическими эффектами. О подобных свойствах антибиотиков, широко используемых в клинической практике, нам остается только мечтать.
Дефицит эндогенных антибиотиков является  причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи. Кроме того, уста­новлена причинная роль кателицидинов при атопическом дерматите, при котором наблюдается существенный дефицит этих факторов иммунитета, красном плоском лишае, на фоне которого продуцируются аномальные молекулы эндогенных антибио­тиков, а также при псориазе, когда кателицидины реагируют на собственную измененную ДНК, способствуя развитию аутоиммунного процесса.
sIgA является важным компонентом местной специфической защиты кожи и совмещает в себе возможности фактора как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Это антитело построено по общему для всех иммуноглобулинов типу и состоит из двух мономеров, гомологичных IgG и соединенных между собой так называемой J-цепью. Теоретически одна димерная молекула sIgA может одномоментно связать сразу четыре антигена. Особенностью молекулы sIgA является наличие секреторного компонента, который продуцируется эпителиальными клетками кожных желез в процессе внутриклеточной миграции сывороточного IgA на поверхность кожи (рис. 6). Этот компонент защищает sIgA от энзиматического расщепления протеазами патогенных микроорганизмов, а также от действия собственных гидролитических ферментов в очаге воспаления. При помощи антигенраспознающих участков (так называемых паратопов), содержащихся в Fab-фрагментах молекулы, sIgA способен специфически распознавать разнообразные антигены (эпитопы), при этом каждая молекула sIgA специфична лишь к одному из множества антигенов. Индивидуальный состав молекул sIgA разной специфичности определяется иммунной памятью человека, т. е. индивидуальным опытом его взаимоотношений с микроорганизмами среды обитания. Как правило, к периоду завершения полового созревания кожа человека уже взаимодействовала со всеми наиболее распространенными микроорганизмами ареала обитания, поэтому индивидуальный состав sIgA взрослых вполне соответствует рискам, связанным с конкретной средой обитания организма.
Однако молекула sIgA может также осуществлять шаблонное распознавание патогенов, что сближает ее с факторами врожденного иммунитета, причем в этом случае нет необходимости в предварительной иммунизации к конкретному антигену, поскольку распознавание осуществляется априори. В част­ности, терминальные олигосахаридные (маннозосодержащие) участки тяжелых цепей sIgA могут распознавать определенные групповые антигены бактерий – так называемые патогенсвязанные молекулярные шаблоны (PAMP, pathogen associated molecular patterns). Например, это могут быть маннозоспецифические лектины фимбрий бактериальных клеток. Считается, что шаблонное распознавание особо важно в детском возрасте, когда объем иммунной памяти чрезвычайно мал. Также такой вариант нейтрализации патогена чрезвычайно полезен при повторном инфицировании давно забытым микроорганизмом, относительно которого уже не поддерживается эффективная иммунная память.
Основной эффект sIgA состоит в нейтрализации патогенных бактерий, грибов, вирусов, микробных токсинов и агрессивных ферментов. При этом образованные иммунные комплексы слущиваются с поверхности кожи вместе с ороговевшими чешуйками эпидермиса. sIgA может функционировать как внеклеточно, связывая микробные клетки и вирусные частицы, предотвращая их адгезию к эпителию, так и внутриклеточно, нейтрализуя белки и гликопротеины вирусов, блокируя их внутриклеточную репродукцию уже в области входных ворот инфекции. Кроме того, sIgA обладает опсонизирующей активностью, облегчая последующий фагоцитоз меченых патогенов.
Дефицит sIgA является причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи. Кроме того, недостаточность этого фактора лежит в основе развития атопического дерматита и бронхиальной астмы. Также установлено, что у таких больных чрезвычайно высок риск развития ряда аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита, системной красной волчанки и дерматомиозита. Все эти данные подтверждают общность происхождения инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний человека и этиологическую роль иммунодефицитных состояний в их развитии.
Лизоцим является ферментом, расщепляющим муреин клеточной стенки бактерий, оказывая при этом бактерицидный эффект. Источниками синтеза лизоцима выступают макрофаги кожи. Этот фактор врожденного иммунитета наиболее эффективен в отношении грамположительных бактерий, клеточная стенка которых состоит из толстой трехмерной муреиновой решетки. Лизоцим также способен разрушать муреин грамотрицательных микроорганизмов, однако требует при этом содействия со стороны других факторов врожденного иммунитета (например дефензимов), которые должны разрушить поверх­ностную мембраноподобную оболочку и обеспечить доступ лизоцима к элементам клеточной стенки. В последнее время установлены противогрибковые и даже противовирусные эффекты лизоцима, однако конкретные молекулярные механизмы такого воздействия до конца не изучены.
Дефицит лизоцима является причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных инфекций кожи. При этом отмечается наибольшая склонность к формированию инфекций, вызванных грамположительной микрофлорой (стрепто- и стафилодермии), поскольку иные эффекты лизоцима перекрываются другими гуморальными факторами иммунитета.
Лактоферрин является продуктом фагоцитов и способен связывать ионы железа, необходимого для метаболизма бактерий и грибов, осуществляя тем самым выраженные бактериостатические и фунгостатические эффекты. Кроме того, лактоферрин может вызвать агглютинацию (склеивание) бактерий, оказывая нейтрализирующее действие и препятствуя адгезии микроорганизмов к клеткам кожи. В последнее время продемонстрированы бактерицидные эффекты лактоферрина, однако их молекулярные механизмы все еще не ясны.
Дефицит лактоферрина способствует формированию хронических бактериальных и грибковых инфекций кожи. При этом отмечается особая предрасположенность к грибковым патогенам, в обмене веществ которых ионы железа играют эссенциальную (незаменимую) роль.
Интерфероны-α продуцируются любой инфицированной клеткой кожи и воздействуют на другие расположенные рядом клетки, вызывая в них резистентность к заражению. Особенно эффективны интерфероны-α при вирусных инфекциях кожи. Сущность индуцированной ими резистетности состоит в блокаде ферментов, задействованных во всех ключевых этапах вирусной репродукции: репликации, транскрипции и трансляции нуклеиновых кислот.
Благодаря интенсивной продукции интерферонов вокруг небольшой группы первично зараженных вирусом клеток формируется широкая зона резистент­ных клеток, что приводит к резервации патогена и создает благоприятные условия для его дальнейшей элиминации. В частности, последний эффект связан с интерферониндуцированным повышением экспрессии молекул HLA I класса на поверхности зараженных клеток, что делает их более чувствительными к распознаванию цитотоксическими Т-лимфоцитами.
Низкая продукция интерферонов-α является причиной хронических вирусных поражений кожи человека. При этом также повышается риск возникно­ве­ния кожных опухолей, что обусловлено хорошо известными противоопухолевыми эффектами интерферонов, связанными с потенциированием активности естест­венных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, как указывалось ранее, с повышением экспрессии HLA I на поверхности клеток опухоли.
Интерфероны-α оказывают также антибактериальное действие, усиливая активность NO-синтазы макрофагов и, соответственно, эффективность фагоцитоза и цитотоксичности этих клеток. Поэтому при наличии показаний препараты интерферо­нов-α могут быть достаточно эффективны в лечении хронических бактериальных инфекций кожи.
Интерфероны-β продуцируются кожными фибро­бластами преимущественно на завершающих этапах иммунного ответа, когда происходит восстановление кожного покрова после микробной инвазии и воспалительной реакции. Эти цитокины оказывают противовоспалительное действие, снижая активность и пролиферацию иммунных клеток, а также прони­цаемость кожных капилляров.
ФНО-α является провоспалительным цитокином, который синтезируется практически всеми клетками кожи в случае их повреждения инфекционными, механическими, термическими или радиационными факторами. В особо больших количествах ФНО-α продуцируется макрофагами и нейтрофилами, а на более поздних этапах – Т-хелперами 1 типа. Это так называемый мастер-цитокин, способный самостоятельно индуцировать разворачивание всего каскада провоспалительных цитокинов кожи. В частности, ФНО-α, продуцируемый поврежденными эпидермоцитами, активирует дендритные клетки, резидентные макрофаги и естественные киллеры еще до момента их взаимодействия с патогеном, оказывая мобилизирующее воздействие на систему врожденного иммунитета кожи. С другой стороны, посред­ством взаимодействия с мембранной молекулой р55 этот цитокин способен напрямую вызывать апоптоз инфицированных и опухолевых клеток, способствуя прерыванию инфекционного процесса или роста опухоли на самых ранних этапах их развития.
Дефицит синтеза ФНО-α может приводить к тяжелым, преимущественно бактериальным инфекциям кожи, при которых высока опасность генерализации инфекционного процесса. В частности, критическая роль этого цитокина в противобактериальном иммунитете продемонстрирована на примере применения инфликсимаба, препарата моноклональных антител к ФНО-α, который используется для подавления воспаления у больных с ревматоидным артритом. Основным побочным действием данного препарата, нейтрализующим эффекты ФНО-α, оказались тяжелые, порой фатальные септические осложнения, что значительно ограничивает его клиническое применение.

Адаптивный иммунитет кожи


Считается, что здоровая кожа не содержит В-лимфоцитов. Большинство же имеющихся лимфоцитов представлено Т-клетками, 90% из которых расположено вокруг посткапиллярных венул папиллярных сосудистых сплетений или в области кожных придатков. Интраэпидермальные, субэпидермальные и прочие «свободные» лимфоциты, представленные преимущественно цитотоксическими клетками, составляют менее 10% от общего пула кожных иммуноцитов, однако выполняют огромный объем работы по уничтожению скомпрометированных клеток и поддержанию антигенного гомеостаза кожи. Следует отметить, что иммунорегуляторный индекс в коже гораздо ниже, нежели в системной циркуляции, что связано с повышенным удельным весом цитотоксических Т-лимфоцитов, экспрессирующих маркер СD8. Так, иммунорегуляторный индекс сосочкового слоя дермы составляет в среднем 0,96, а ретикулярного – 0,99. Также обращает на себя внимание низкое (менее 5%) содержание регуляторных Т-клеток, которые, как известно, угнетают иммунный ответ, что соответствует современным представлениям о коже как об эффекторном органе иммунитета. Кроме того, даже в относительно спокойной обстановке большинство кожных периваскулярных Т-лимфоцитов пребывает в активированном состоянии, о чем свидетельствует высокая экспрессия молекул HLA-DR и рецепторов к интерлейкину-2. Это означает, что иммунные клетки кожи пребывают в постоянной готовности к осуществлению специфического ответа на патоген. Последнее обусловливает барьерную функцию кожи.

Клинические кожные «маски» иммунодефицитных заболеваний

Патологические состояния иммунной системы не имеют патогномоничных признаков, а проявляются склонностью к формированию инфекционных, аллергических, аутоиммунных и опухолевых заболеваний. Осознавая трудности в диагностике иммунодефицитных заболеваний, с которыми неизбежно сталкивается клиницист в своей практической дея­тельности, Л.Н. Хахалин предложил термин «клиническая маска иммунодефицита». Ниже приведены основные кожные «маски» иммунодефицитных заболеваний (наследственных, врожденных или приобретенных), которые могут быть показанием к иммунологическому обследованию пациента и проведению иммунотерапии:
• рецидивирующий пустулез;
• фурункулез;
• рецидивирующие карбункулы;
• рецидивирующие абсцессы кожи и подкожной жировой клетчатки (достаточно двух рецидивов за год);
• флегмоны подкожной жировой клетчатки (два и более эпизода за год);
• рецидивирующий кандидоз и другие микозы кожи;
• рецидивирующая локализованная инфекция кожи, вызванная herpes simplex virus 1 и 2 типа, а также диссеминированная кожная герпетиче­ская инфекция;
• рецидивы опоясывающего герпеса;
• упорно рецидивирующая папилломавирусная инфекция кожи;
• туберкулез кожи;
• рецидивирующие аллергические поражения кожи, в том числе атопический дерматит, крапивница и атопический ангионевротический отек;
• геморрагические высыпания на коже, связанные с аутоиммунной тромбоцитопенией;
• различные высыпания, вызванные системными васкулитами.
Иногда клиницисту трудно отличить инфекции кожи у иммунокомпетентного больного от инфекционных проявлений иммунодефицитного заболевания. В случае наличия у пациента подозрительных симптомов следует тщательно собрать иммунологический анамнез и оценить характер течения настоящего заболевания, что поможет определиться с предварительным диагнозом. Ниже приведены некоторые скрининговые критерии, позволяющие выявить иммунодефицитное заболевание, манифестирующее кожным инфекционным синдромом:
• рецидивирующий характер инфекционного поражения кожи, очень часто – упорно рецидивирующее течение;
• торпидное, затяжное течение инфекционных рецидивов, несмотря на проведение рациональной фармакотерапии;
• быстрое распространение инфекционных поражений с тенденцией к кожной генерализации, а также слабо выраженная демаркационная зона воспаления;
• наличие сразу нескольких возбудителей инфекционного поражения кожи: разных видов бактерий или вирусов, бактериально-вирусных и грибково-вирусных ассоциаций, а также смена возбудителя в процессе антимикробного лечения (например развитие кандидоза после рацио­нальной антибиотикотерапии стрептодермии или возникновение стрептококковой инфекции после элиминации стафилококка);
• резистентность к рекомендуемой антимикробной терапии; необходимость внутривенного вве­дения антибиотика или противогрибкового средства, а также чрезвычайно длительных курсов антимикробной терапии (2 мес и более);
• преобладание в очаге поражения некротических изменений над воспалительными;
• тенденция к быстрой генерализации с развитием бактериемии или септических осложнений;
• несоответствие локальных и системных проявлений инфекции: обширные гнойные кожные поражения без симптомов гипертермии и интоксикации или же, наоборот, чрезвычайно выраженная температурная реакция и тяжелая интоксикация при сравнительно небольшом объеме очага инфекции на коже;
• сочетание кожных инфекций с множественными инфекционными очагами других органов и систем, а также с аллергической, аутоиммунной или неопластической патологией;
• несоответствие между клиническими и лабораторными данными, например, лейкопения и нормальная скорость оседания эритроцитов при обширных гнойных поражениях кожи;
• наличие патологических изменений в формуле крови (лейкопения, нейтропения, эозинопения, лимфопения или немотивированный лимфоцитоз, чрезвычайно высокая скорость оседания эритроцитов, а также различные варианты лейкемоидных реакций).
Следует помнить о кожных проявлениях тяжелых наследственных иммунодефицитных заболеваний. Например, при синдроме Луи – Барр, в основе которого лежит комбинированный иммунный дефект, на коже появляются телеангиэктазии («сосудистые звездочки»), а в случае другого комбинированного иммунодефицита, синдрома Вискотта – Олдрича, наблюдаются проявления экземы, а также геморрагические высыпания, обусловленные тромбоцитопатией и тромбоцитопенией. Существует также иммунодефицитное заболевание, получившее название «наследственный кожно-слизистый кандидоз», в основе которого лежит дефицит клеточного звена иммунитета. У больных с синдромом Джоба, при котором нарушена хемотаксическая активность нейтрофилов и моноцитов, наблюдаются атопиче­ские кожные проявления, связанные с компенсаторной гиперпродукцией IgE. Пациентов со всеми перечисленными выше первичными иммунодефицитными заболеваниями, исходя из выявленных врожденных дефектов, должны лечить иммунологи согласно между­народным рекомендациям (пересадка костного мозга, блока «тимус–грудина» и др.).

Терапевтические возможности

Безусловно, использование антимикробных препаратов показано больным с кожными симптомами иммунодефицитных заболеваний, однако истинным этиотропным лечением в таких случаях является рационально подобранная иммунотерапия. Для подбора необходимого иммунотропного препарата необходимо проведение предварительного качественного иммунологического обследования с целью выявления причинных иммунных нарушений. Одними из основных нарушений иммунитета, лежащих в основе инфекционной и аллергической патологии кожи, являются снижение качества фагоцитоза, внутриклеточной переработки антигена и последующее нарушение антигенной презентации. При этом поражаются ден­дритные клетки, макрофаги и нейтрофилы. Сегодня существует достаточно большой арсенал иммунотропных препаратов, способных компенсировать описанные дефекты врожденного иммунитета, чрезвычайно часто встречающиеся в клинической практике.
Например, синтетический препарат Полиоксидоний («Петровакс Фарм», Российская Федерация), являющийся производным этиленпиперазина, способен активировать макрофаги, моноциты, а также, по-видимому, дендритные клетки благодаря взаимодействию с клеточными шаблонраспознающими рецепторами (в частности, с так называемыми scavenger receptors, или рецепторами-мусорщиками). Препарат усиливает фагоцитоз и цитотоксичность гистиоцитов, повышает качество антигенной презентации. При применении полиоксидония активируется синтез антител, что обусловлено взаимодействием молекулы препарата с иммуноглобулиновыми рецепторами В-лимфоцитов, а также непрямым эффектом, связанным с воздействием на антигенную презентацию. Препарат назначается в дозе 6-12 мг внутривенно, внутримышечно или ректально через день или 1 раз в 3 дня N 10-20 под контролем иммунограммы.
Иммунотропный препарат Ликопид («Пептек», Российская Федерация) является производным клеточной стенки бактерий Lactobacillus bulgaricus и по химической структуре является глюкоза-минил-мурамилдипептидом. Действующее вещество препарата взаимодей­ствует с NOD2 сигнальными шаблонраспознающими рецепторами (внутриклеточными рецепторами к мурамилдипептидам) дендритных клеток, гистиоцитов и моноцитов, повышая активность захвата антигенов, интенсивность их внутриклеточной переработки, усиливает экспрессию молекул HLA II и повышает качество антигенной презентации. Этот препарат применяют при дефиците фагоцитарной активности клеток, а также для улучшения антигенной презентации при бактериальных гнойных поражениях кожи и микозах. При иммунодефицитных заболеваниях, проявляющихся преимущественно вирусными инфекциями кожных покровов, Ликопид применяют в составе комплексной терапии в случае подтвержденных дефектов фагоцитоза. При этом достигается как потенциирование клеток врожденного иммунитета, так и усиление адаптивного иммунного ответа на патоген, поскольку качество подбора специфических Т-хелперов напрямую зависит от процесса антигенной презентации. Препарат назначается в дозе 10-20 мг внутрь или сублингвально каждый день 1-3 курсами по 10 дней, перерывы между курсами – 2-3 нед.
Иммунотропный препарат Иммуномакс («Иммафарма», Российская Федерация) содержит пептидогликан клеточной стенки бактерий и воздействует на антигенпрезентирующие клетки через scavenger receptors, TLR2 и, по-видимому, NOD-рецепторы. Этот иммуномодулятор назначается в дозе 100-200 МЕ курсом, состоящим из 6 внутримышечных инъекций в 1-й, 2-й, 3-й, 8-й, 9-й и 10-й дни лечения.
В то же время, отечественный препарат Бластомунил («Биофарма», Украина) содержит комплекс гликопептидов, нуклеотидов, пептидов, а также тейхоевую кислоту, полученные из клеточной стенки бактерии Lactobacillus delbrueckii, благодаря чему активирует антигенпрезентирующие клетки кожи по­средством scavenger receptors, TLR2 и TLR6. Препарат вводят внутримышечно или подкожно в дозе 0,0006 г 1 раз в 5-7 сут N 3-5 на курс.
Применение иммунотропных препаратов, воздей­ствующих на клеточное звено врожденного иммунитета, является одним из наиболее перспективных направлений в современной клинической иммунологии. На панели приведены препараты микробного происхождения, которые могут использоваться для коррекции клинически манифестных дефектов фагоцитов и дендритных клеток кожи.
При верифицированном дефиците Т-лимфоцитов, естественных киллеров или сниженной продукции интерферонов показано использование препаратов рекомбинантных интерферонов, а также индукторов синтеза эндогенного интерферона. При гипоиммуноглобулинемии и селективном дефиците IgA применяют препараты иммуноглобулинов в качестве заместительной терапии. При кожных проявлениях нейтропении целесообразно назначение метилурацила, пентоксила, нуклеината натрия, а в тяжелых случаях – препаратов колониестимулирующих факторов (нейпоген, филграстим).


Заключение

Таким образом, сегодня есть все основания говорить не просто об иммунной функции кожи, а о самой коже как об особенном органе иммунной системы. В кожных покровах преобладают факторы врожденного иммунитета, осуществляющие быструю нейтрализацию поступающих патогенов, а сами эпидермоциты и фибробласты могут вовлекаться в иммунный ответ в условиях воспаления, выполняя функцию непрофессиональных антигенпрезентирующих клеток. Среди лимфоцитов кожи преобладают клетки с цитотоксическими свойствами. Все эти особенности связаны с барьерной функцией кожи в человеческом организме, ведь именно она, наряду со слизистыми оболочками, выполняет основной объем работы по нейтрализации, разрушению и переработке посту­пающих патогенов.
Дефекты иммунных факторов кожи наслед­ственного, врожденного или приобретенного генеза приводят к формированию тяжелых заболеваний, однако их диагностика зачастую затруднена из-за некоторых технологических проблем и недостатка иммунологических знаний у клиницистов. Образно говоря, любой клиницист должен уметь «сорвать маску» с иммунодефицитного заболевания, проявляющегося разнообразными кожными поражениями инфекционного, аллергического, аутоиммунного или же нео­пластического характера. Для подтверждения имеющегося иммунного нарушения необходимо правильно спланировать иммунологиче­ское обследование пациента, а в терапии таких больных главенствующее место должны занимать именно иммунотропные препараты, назначенные не в целях необоснованной «стимуляции» иммунитета, а воздействующие на этиологический фактор заболевания – конкретное нарушенное звено иммунной системы. Сегодня наиболее перспективным направлением является использование иммунотропных препаратов, влияющих на антигенпрезентирующие клетки кожи, поскольку это наиболее физиологический механизм иммуномодуляции, максимально приближенный к естественному пути реализации иммунного ответа в человеческом организме.
Литература
1.    Белова О.В., Арион В.Я. Иммунологическая функция кожи и нейроиммунокожная система // Аллергология и иммунология. – 2006. – Т. 7, № 4. – С. 492-497.
2.    Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – Одесса: АстроПринт, 1999. – 604 с.
3.    Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. Клінічна імунологія та алергологія. – Вінниця: Нова книга, 2006. – 526 с.
4.    Курченко А.І. Роль клітин Лангерганса в імунній системі шкіри // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2001. – № 2-3. – С. 6-9.
5.    Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). – М.: Изд-во НГМА, 2003. – 442 с.
6.    Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройт А. Иммунология. – М.: Логосфера, 2007. – 556 c.
7.    Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. – М.: Мир, 2000. – 581 с.
8.    Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. – М.: Медицина, 2003. – 239 с.
9.    Bos J.D., Zonneveld I., Das Pranab K. et al. The Skin Immune System (SIS): Distribution and Immunophenotype of Lymphocyte Subpopulations in Normal Human Skin // Journal of Investigative Dermatology. – 1987. – N 88. – P. 569-573.
10.    Niyonsaba F., Nagaoka I., Ogawa H. Human defensins and cathelicidins in the skin: beyond direct antimicrobial properties // Crit Rev Immunol. – 2006. – N 26 (6). – P. 545-547.
11.    Schauber J., Gallo R.L. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system // J Allergy Clin Immunol. – 2008. – N 122 (2). – P. 261-266.
Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология