Разделы: Зарубежный опыт |

Применение гипертонического солевого раствора 7% с гиалуроновой кислотой 0,1% у младенцев с бронхиолитом легкой и умеренной степени тяжести

страницы: 53-57

Raffaella Nenna, MD1, Paola Papoff, MD1, Corrado Moretti, MD1, Daniela De Angelis, MD1, Massimo Battaglia, MD1, Stefano Papasso, MD1, Mariangela Bernabucci, MD1, Giulia Cangiano, MD1, Laura Petrarca, MD1, Serena Salvadei, MD1, Ambra Nicolai, MD1, Marianna Ferrara, MD1, Enea Bonci, MD2, and Fabio Midulla, MD1

1 Педиатрическое отделение, университет Sapienza, Рим, Италия.

2 Отделение экспериментальной медицины, университет Sapienza, Рим, Италия.

 

Бронхиолит – наиболее частое инфекционное заболевание нижних дыхательных путей (ДП) у детей младше 1 года, является основной причиной госпитализации в этом возрасте, проявляется острым воспалением, отеком и некрозом эпителиальных клеток мелких бронхиол диаметром от 75 до 300 мкм [1].

Обычно бронхиолит проходит самостоятельно, проявляется насморком, сухим кашлем с незначительным втяжением межреберных промежутков и диффузными аускультативными хрипами, однако примерно 1% младенцев, имеющих факторы риска, нуждаются в госпитализации, чаще во время сезонных эпидемий респираторных инфекций [2]. По данным ВОЗ, во всем мире за год по причине бронхиолита происходит 18 000–75 000 госпитализаций и 90–1 900 смертей [3].

Традиционно лечение бронхиолита преимущественно носит поддерживающий характер [4], состоит из оксигенотерапии, промывания носа, введения растворов внутривенно и, наконец, механической вентиляции. Клинические испытания β2-агонистов [5], глюкокортикоидов [6], адреналина [7], рекомбинантной человеческой ДНКазы [8] при бронхиолите продемонстрировали неубедительные результаты. Ни один из названных препаратов не рекомендован для рутинного использования в практике. Альтернативной терапией с доказанной эффективностью у детей с бронхиолитом является использование 3% гипертонического солевого раствора (ГСР) [9–15]. Хорошие результаты получены и при применении 5% ГСР [16].

Бронхиолит сопровождается также цитотоксичным действием, повреждением мерцательного эпителия, высвобождением цитокинов и, как следствие, закупоркой просвета бронхиолы слизью [17]. Закупорка слизью, ведущая к обструкции ДП, часто приводит к тяжелому течению заболевания, гипервентиляции и ателектазу.

Ингаляции 3–7% ГСР доказали эффективность при широком спектре респираторных заболеваний [17–20]. Они улучшают мукоцилиарный клиренс путем осмотического направления воды в слизистый слой [17, 21], снижают вязкость и эластичность слизи путем разрушения ионных связей в ней [22].

У пациентов с кистозным фиброзом применение более высокой концентрации (7%) ГСР приводило к кашлю и появлению чувства стеснения в груди. Добавление гиалуроновой кислоты (ГК), естественного полисахарида с множеством физиологических функций [24–26], может предотвратить нежелательные явления ингаляций ГСР.

Цель данного проспективного рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования – сравнить эффективность и безопасность небулайзерного применения 7% ГСР и 0,1% ГК у детей, госпитализированных по поводу бронхиолита легкой и умеренной степени тяжести. Первичный критерий эффективности – длительность стационарного лечения при использовании 7% ГСР с ГК в сравнении с 0,9% изотоническим солевым раствором (ИСР). Вторичный критерий – безопасность и эффективность в снижении общего балла по клинической шкале степени тяжести.

Материалы и методы исследования

вверх

В проспективном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании принимали участие 39 детей (среди них 23 мальчика) в возрасте < 7 мес (средний возраст – 2 мес), которые находились на стационарном лечении в педиатрическом отделении Римского университета Sapienza в период с 25 декабря 2010 г. по 21 февраля 2011 г. с диагнозом бронхиолита. Показатели шкалы клинической степени тяжести у пациентов составляли ≥ 4 баллов. Диагноз бронхиолита устанавливали в случае первого эпизода инфекции нижних ДП у детей до 12 мес, с клиникой втяжения межреберных промежутков и аускультативно – хрипами [27]. Все пациенты были включены в исследование в течение 24 ч после госпитализации.

Критерии исключения:

  • предшествующие эпизоды инфекции нижних ДП или бронхообструкции;
  • хронические сердечные и легочные заболевания;
  • иммунодефицит;
  • дети, рожденные до 34-й недели беременности.

Родители всех детей подписывали информированное согласие на участие в исследовании, а также заполняли специально составленный опросник. Госпитализированные дети получали лечение в виде оксигенотерапии, внутривенного введения растворов, сальбутамола через небулайзер и антибиотикотерапию в зависимости от назначений лечащего врача в соответствии с протоколами.

При поступлении в стационар все пациенты были распределены для получения 7% ГСР с ГК или 0,9% ИСР в дозе 2,5 мл 2 раза в день (с 8:30 до 18:30) в течение 3 дней с помощью педиатрического аэрозольного небулайзера (OS80/P маска для аэрозольной терапии, 70% выделяемых частиц – размером менее 5 мкм, поток – 8 л/мин; FIAB SpA, Виккьо, Флоренция, Италия) в условиях стационара. Рандомизация проведена с использованием таблицы случайной выборки, где каждый номер соответствовал набору из шести доз 7% ГСР с ГК или 0,9% ИСР. Заметных различий в цвете, запахе или других физических характеристиках между 7% ГСР с ГК и ИСР не было. На протяжении всего исследования как врачи, так и родители не знали о том, какой именно препарат используется у каждого конкретного ребенка. Номерные коды не открывались до конца исследования. Все пациенты получали препарат с помощью одного и того же распыляющего устройства (через лицевую маску струйного электрического небулайзера с постоянным потоком кислорода 8 л/мин).

Исследование было проведено в соответствии с Хельсинской декларацией и этическим комитетом поликлиники Umberto I (108/2012).

Ежедневная оценка степени тяжести

вверх

Пациенты были обследованы при поступлении, и затем осмотр проводился 4 раза в день одним из исследователей до и через 10 мин после применения небулайзера. Оценку по клинической шкале степени тяжести (от 0 до 10 баллов) проводили ежедневно по следующим критериям:

  • сатурация: 0 баллов: > 95%; 1 балл: 90–94%; 2 балла: < 89%;
  • втяжение межреберных промежутков: 0 баллов – нет; 1 балл – есть; 2 балла – есть, дополнительно присутствует раздувание крыльев носа;
  • частота дыхания: 0 баллов: < 45 в минуту; 1 балл – 45–60 в минуту; 2 балла – < 61 в минуту;
  • кормление: 0 баллов – нормальное; 1 балл – нарушено; 2 балла – невозможно;
  • аускультативные хрипы: 0 балл – нет; 1 балл – локализованные; 2 балла – диффузные [27].

Средний общий балл был определен на основе 5 обследований (через 12, 24, 36, 48, 60 ч).

Критериями эффективности являлись: длительность стационарного лечения, безопасность и снижение балла по клинической шкале степени тяжести.

Результаты исследования и их обсуждение

вверх

Из 44 детей, госпитализированных по поводу бронхиолита и отобранных для участия в исследовании, для 2 детей не удалось получить согласие родителей, остальные 42 ребенка начали участие в исследовании в течение 24 ч после госпитализации. Из 42 детей, включенных в исследование, 22 были случайным образом распределены в группу 7% ГСР с ГК, 20 – в группу ИСР. Один ребенок группы 7% ГСР с ГК прекратил участие в исследовании по причине быстрого улучшения состояния; 2 детей группы ИСР были искючены по причине тахипноэ (> 110 в минуту) у одного ребенка и тремора – у другого.

Различий антропометрических и клинических параметров, общего балла клинической оценки степени тяжести при поступлении и во время лечения не наблюдалось. Бронхолитики получали 33% детей группы 7% ГСР с ГК и 55% – группы ИСР. Также среди групп не было отмечено различий в симптомах и длительности заболевания до госпитализации (1–7 дней). Кашель наблюдался у 4 (19%) детей в группе 7% ГСР с ГК и 2 (11%) – в группе ИСР. Другие нежелательные явления, связанные с терапией, не наблюдались.

Среднее значение (95% ДИ) длительности стационарного лечения имело тенденцию к сокращению на 14,6% (р = 0,09) в группе лечения: 4,1 (3,6–4,6) дня в группе 7% ГСР с ГК и 4,8 (4,1–5,5) – в группе ИСР. В обеих группах 60% пациентов были выписаны через 4 дня. Анализ Каплана–Мейера показал, что в группе лечения госпитализированными оставались меньшее количество пациентов, чем в контрольной (р = 0,079).

Баллы клинической оценки степени тяжести были сходными в обеих группах в пяти временных точках. В группах 7% ГСР с ГК и ИСР общий балл клинической оценки степени тяжести уменьшился соответственно на 32,8 и 29,5% через 24 ч; на 48,4 и 49,2% – через 60 ч.

Результаты, полученные в этом проспективном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, позволяют предположить, что небулайзерная терапия 7% ГСР с 0,1% ГК может быть безопасным и эффективным методом лечения детей, госпитализированных по поводу бронхиолита легкой и умеренной степени тяжести. Небулайзерная терапия 7% ГСР с ГК сократила длительность стационарного лечения, однако статистически не изменила общий балл клинической оценки степени тяжести. В нашем исследовании 7% ГСР с ГК оказался более эффективным, чем ИСР, в снижении первичного критерия эффективности – длительности стационарного лечения. Показатель уменьшился в среднем на 0,7 дня (14,6%). Разница не достигла статистической значимости, тем не менее, она может принести клиническую пользу при условии возможного снижения экономических затрат на стационарное лечение бронхиолита [1–4, 28]. Кроме того, в группе ГСР с ГК у одного пациента клиническое состояние улучшилось настолько, что он был исключен из исследования.

Для поиска безопасной и эффективной терапии бронхиолита проводилось большое количество исследований [4–8]. Результаты, полученные в ходе данного исследования, внесли свой вклад в современные знания об эффективности ГСР в лечении бронхиолита у детей раннего возраста. В обзоре базы данных Cochrane [9], включающем четыре двойных слепых рандомизированных исследования с участием 282 детей с бронхиолитом, Zhang et al. сообщают, что 3% ГСР через небулайзер значительно сокращает длительность стационарного лечения и общий балл клинической оценки степени тяжести. Al-Ansari et al. [16] сравнили влияние 5%, 3% и 0,9% солевых растворов у детей с бронхиолитом и обнаружили, что степень тяжести уменьшилась больше после применения 5% ГСР, чем при использовании ИСР. Несмотря на это, применение 3% ГСР через небулайзер не снизило частоту госпитализаций детей как в стационары [14], так и в отделения неотложной помощи [15]. Результаты двух последних исследований показали снижение риска госпитализации на 37% в группе 3% ГСР. Тем не менее, этот результат следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого размера выборки и короткого времени наблюдения. Недостатком данных исследований является также использование препаратов в объеме 2,5 или 4 мл и нескольких (до двух) доз.

При разработке данного исследования для изучения эффективности 7% ГСР с ГК при бронхиолите у детей, в отличие от предыдущих исследований [10–12], было решено использовать 2,5 мл раствора 2 раза в день в течение 3 дней во время стационарного лечения. Наиболее часто в предыдущих исследованиях [10–12] применяли небулайзерную терапию по 4 мл 3% ГСР на протяжении по меньшей мере 8 ч в сочетании с бронходилататорами.

Увлажнение внутренней поверхности ДП 0,9% ИСР может привести к положительному эффекту у детей с бронхиолитом легкой степени [17], что могло повлиять на длительность стационарного лечения в группе ИСР. Sood et al. в своем исследовании показали, что увлажнение ДП и улучшение мукоцилиарного клиренса при использовании ИСР непосредственно зависят от общего объема NaCl, введенного в ДП. Таким образом, применение ИСР не может считаться абсолютным плацебо [29].

Основным критерием эффективности являлось влияние 7% ГСР с ГК на длительность стационарного лечения. Данный параметр часто находится под влиянием других факторов, отличных от степени тяжести заболевания, таких как внутрибольничная инфекция, социально-экономические особенности, нежелание родителей. Таким образом, длительность стационарного лечения нельзя считать оптимальным критерием эффективности. Тем не менее, в нашем исследовании длительность стационарного лечения [27] оценивали лечащие врачи, не знающие о том, к какой группе принадлежит пациент.

При оценке вторичных критериев 7% ГСР с ГК продемонстрировал безопасность, схожую с таковой в группе контроля. Лишь один ребенок группы, получавшей указанную терапию, прервал участие в исследовании вследствие быстрого улучшения состояния после 4-й ингаляции.

Несмотря на то что целью исследования не являлось изучение ГК, данный препарат применяли для профилактики нежелательных явлений и увеличения приверженности к терапии. ГК также способствует адекватной коррекции ремоделирования бронхиального дерева, которое считается основным фактором возникновения бронхиальной реактивности [25] и бронхиолита у детей. Доказано, что ГК увеличивает просвет бронхиального дерева в исследованиях на животных с вызванной эмфиземой, при этом механизм данного действия остается неясным. ГК проявляет активность in vitro против человеческой нейтрофил-эластазы и макрофаг-металлоэластазы.

Недостатками данного исследования являются небольшое количество детей, участвовавших в нем, а также использование небольшого количества ингаляций и низких доз препаратов. Более того, недостатком может быть использование ИСР в контрольной группе и неравномерное распределение детей в группах по половому признаку.

Выводы

вверх

Небулайзерная терапия 7% ГСР с ГК может сократить пребывание в стационаре детей, госпитализированных по поводу бронхиолита легкой и умеренной степени тяжести, и демонстрирует более выраженную эффективность, чем ИСР. Необходимо проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований для определения оптимальной дозы и схемы терапии.

Реферативный обзор по материалам «Seven Percent Hypertonic Saline–0.1% Hyaluronic Acid in Infants With Mild-To-Moderate Bronchiolitis» Raffaella Nenna et al., Pediatric Pulmonology, 2014; 49: 919–925,

подготовила Мария Ковальчук

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология