сховати меню

Рекомендації з лікування атопічного дерматиту Європейського дерматологічного форуму, 2019

сторінки: 17-27

(European Dermatology Forum)

Wollenberg A5, Girolomoni G6, Simon D1, Barbarot S2, Bieber T3, Christen-Zaech S4, Deleuran M5, Fink-Wagner A6, Gieler U7,8, Lau S9, Muraro A10, Czarnecka-Operacz M11, Schäfer T12, Schmid-Grendelmeier P13,14, Szalai Z15, Szepietowski JC16, Taïeb A17, Torrelo A18, Werfel T19, Ring J20. 1Department Dermatology and Allergy, Ludwig-Maximilian University, Munich, Germany and Klinik Thalkirchner Straße, Munich, Germany. 2Department of Dermatology, Centre Hospitalier Universitaire CHU Nantes, Nantes, France. 3Department of Dermatology and Allergy, and Christine Kühne-Center for Allergy Research and Education, University Bonn, Bonn, Germany. 4Pediatric Dermatology Unit, Departments of Dermatology and Pediatrics, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland. 5Department Dermatology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark. 6Patient representative, European Federation of Allergy and Airways Diseases Patients’ Associations (EFA) corporate Relations and Fundraising Manager and Co-Founder of Global Allergy and Asthma Patient Platform (GAAPP), Konstanz, Germany. 7Department of Dermatology and Dept. of Psychosomatics and Psychotherapy, University of Gießen and Marburg GmbH, Gießen, Germany. 8Department of Medicine, Section of Dermatology, University of Verona, Verona, Italy. 9Pediatric Pneumology and Immunology, Universitätsmedizin Berlin, Germany. 10Centro di Specializzazione Regionale per lo Studio e la Cura delle Allergie e delle Intolleranze Alimentari presso l’Azienda Ospedaliera, Università di Padova, Italy. 11Department of Dermatology, Medical University, Poznan, Poland. 12Dermatological Practice, Immenstadt, Germany. 13Allergy Unit, Department of Dermatology, University of Zurich, Switzerland and Christine Kühne Center for Allergy research and Educaction CK-CARE, Davos, Switzerland. 14Department Dermatology, Inselspital, Bern University Hospital, University of Bern, Bern, Switzerland. 15Department of Dermatology, Heim Pál Children’s Hospital, Budapest, Hungary. 16Department of Dermatology, Venereology and Allergology, Wroclaw Medical University, Wroclaw, Poland. 17Department of Dermatology & Pediatric Dermatology, Hôpital St André, Bordeaux, France. 18Department of Dermatology, Hospital Niño Jesus, Madrid, Spain. 19Department Dermatology and Allergy, Hannover Medical School, Hannover, Germany. 20Department Dermatology and Allergy Biederstein, Technische Universität München, Munich, Germany and Christine Kühne-Center for Allergy Research and Education (CK-CARE), Davos.

Продовження. Початок у № 4 (117) 2019

 

Антимікробна терапія

вгору

У пацієнтів з атопічним дерматитом (АД) запальне мікросередовище, створене TSLP, IL-4 і IL-13, може зменшувати синтез шкірних протимікробних пептидів, таких як кателіцидин LL-37, дерміцин, людські β-дефензини HBD-1, HBD-2 і HBD-3 [1, 2]. Це і є однією з причин, чому такі пацієнти більш схильні до розвитку вторинних шкірних інфекцій з тенденцією до генералізації [2]. Розуміння колонізації та інфекції в разі АД значною мірою покращилось завдяки структурованим дослідженням мікробіому людини в контексті АД. Загострення АД часто пов’язані з S. aureus-спричиненою втратою різноманітності шкірного мікробіому, що не настільки суттєво в тому випадку, якщо пацієнти отримували проактивну терапію до загострення [3].

Антибактеріальна терапія

У 90% пацієнтів з АД навіть шкіра, що виглядає нормально, інтенсивно колонізована золотистим стафілококом. Ця бактерія є основним тригером АД, оскільки вона призводить до запалення шляхом вивільнення суперантигенних токсинів, які посилюють активацію супер­антиген-специфічних і алерген-специфічних Т-клітин, експресію IgE антистафілококових антитіл, а оскільки бактерія підвищує експресію IL-31, це призводить до появи свербежу [4]. Роздряпування шкіри сприяє зв’язуванню S. aureus зі шкірними покривами, а підвищена кількість керамідази стафілококового походження ще більше пошкоджує шкірний бар’єр. Більше того, продукція суперантигенів збільшує експресію альтернативних глюкокортикоїдних рецепторів, які не зв’язуються з топічними глюкокортикостероїдами (ТГКС), що призводить до резистентності [5].

Формування біоплівки АД-асоційованими стафілококами, безумовно, також відіграє значну роль в оклюзії потових залоз і призводить до запалення і свербежу [6]. Нещодавні дослідження продемонстрували, що окрім колонізації S. аureus дисбаланс шкірного мікробіому також може відігравати важливу роль у патофізіології АД [7, 8]. Нові розробки емолєнтів полягають у включенні активних сполук, які відновлюють бар’єрну функцію шкіри або впливають на мікробіом шкіри в разі АД за допомогою бактеріальних лізатів видів Aquaphilus dolomiae або Vitreoscilla filiformis [9]. Покращення розуміння особливостей мікробіому шкіри в разі АД є перспективним напрямом для розробки нових стратегій лікування.

Систематичний огляд 26 досліджень, що загалом охопили 1 229 учасників, не показав чітких доказів користі застосування антисептичних засобів для ванн або мила чи протимікробних агентів на додачу до топічної терапії у випадку АД без супутньої інфекції. Проте, якщо немає відповіді на ТГКС або інгібітори кальциневрину або відсутні очевидні ознаки інфекції, можна розглядати доцільність застосування місцевих антисептиків, які вважають кращими за місцеві антибіотики щодо розвитку резистентності бактерій [10].

0,005% розчин гіпохлориту натрію має не лише антисептичні властивості, а й збільшує товщину епідермісу та проліферацію епітелію [11]. Інтермітуюче застосування гіпохлориту натрію продемонструвало значне зменшення тяжкості АД [12]. Системні антибіотики слід застосовувати лише в разі видимої та значної бактеріальної суперінфекції. Зважаючи на спектр бактеріальної резистентності, можна рекомендувати застосування цефалексину або іншого цефалоспорину першого покоління. У дітей, що страждають на АД, здається, значно рідше спостерігається позагоспітальне інфікування метицилін-резистентним S. aureus порівняно з загальною популяцією дітей [13]. У будь-якому випадку лікування за допомогою емолєнтів і ГКС або топічних інгібіторів кальциневрину слід продовжувати.

Недооціненими джерелами бактерій є контейнери від кремів і мазей, до 53% яких забруднені, до 25% – містять S. aureus. Таким чином, корисними видаються наступні рекомендації [14]:

  1. зберігайте відкриті зволожувальні засоби в холодильнику;
  2. використовуйте помпи або віддавайте перевагу пляшкам, аніж банкам;
  3. уникайте прямого контакту препарату з руками і його переливання;
  4. уникайте спільного користування предметами гігієни.

Протимікробні текстильні вироби

Імпрегновані сріблом текстильні вироби продемонстрували значну протимікробну активність, а також покращення оцінки за SCORAD у несліпому контрольованому клінічному дослідженні [15]. У пацієнтів з неінфікованим АД використання текстилю, імпрегнованого сріблом, у порівнянні з бавовняною білизною не впливало на тяжкість АД [16–18]. Однак деякі функціональні текстильні вироби (покриті сріблом, кислотою та шовковий текстиль), а також хітозан, природний біополімер з імуномодулюючими і протимікробними властивостями, можуть покращувати перебіг АД, оскільки зменшують колонізацію шкіри S. aureus, а також впливають на свербіж [19]. Деякі з цих нових варіантів усе ще знаходяться на стадії розробки, дослідники дещо стурбовані щодо безпеки срібловмісних текстильних виробів у немовлят і дітей ясельного віку. Використання шовкових текстильних виробів з покриттям AEGIS не продемонструвало клінічної користі в контрольованому багатоцентровому клінічному дослідженні [20].

Противірусна терапія

вгору

Вірусні інфекції, у тому числі простий герпес, вітряна віспа, контагіозний молюск, натуральна віспа і Коксакі-вірус частіше зустрічаються у пацієнтів з АД, аніж у здорових осіб, з тенденцією до дисемінованого, поширеного захворювання [21].

Герпетична екзема (ГЕ) дисемінований простий герпес, потенційне серйозне ускладнення АД, що потребує негайного лікування. У пацієнтів, переважно дітей, спостерігають дисеміновані везикули, лихоманку та лімфаденопатію, можуть розвиватися ускладнення, такі як кератокон’юнктивіт, менінгіт і енцефаліт. Фактори, що передумовлюють розвиток ГЕ, – ранній початок АД, тяжкі або неліковані форми АД, дефіцит філагрину і високі рівні загального сироваткового IgE [21]. Попереднє лікування ТГКС не пов’язане з підвищеним ризиком розвитку ГЕ, на відміну від топічних інгібіторів кальциневрину, застосування яких слід негайно припинити [22]. Основою терапії ЕГ є системне лікування за допомогою ацикловіру або валацикловіру, в більшості випадків необхідне внутрішньовенне введення препаратів [23]. Лікування слід розпочинати негайно після встановлення клінічного діагнозу [24].

Варіцела-зостер (VZV) вірусна інфекція у імунокомпетентної дитини зазвичай має легкий перебіг, схильний до самообмеження. Проте ця інфекція, як відомо, полегшує вторинне місцеве або системне інфікування бактеріями, що викликає особливу стурбованість стосовно дітей, що страждають на АД. Дослідження, проведені раніше, продемонстрували безпечність і ефективність вакцинації проти VZV у цих дітей, яким, здається, буде корисна вакцинація [25]. Більш того, у дітей з АД загальноприйнята вакцинація протягом першого року життя не пов’язана з підвищеним ризиком виникнення більш тяжких форм АД або алергічної сенсибілізації; також імунна відповідь на вакцинацію проти VZV є аналогічною відповіді здорових дітей [26]. Тому слід заохочувати батьків дітей зі схильністю до атопічних захворювань вакцинувати своїх дітей.

Контагіозний молюск (Molluscum contagiosum virus MCV) загалом є доброякісною інфекцією, схильною до самообмеження, але в пацієнтів з АД часто вірус схильний до ди­семінації, а тому рекомендовано призначати лікування. Було повідомлено про різноманітні засоби для місцевого лікування, наприклад, кантаридин, гідроксид калію, третіноїновий крем, цидофовір для топічного застосування та інші препарати [27]. Фізіотерапія, зокрема кріотерапія і кюретаж, також досить ефективні, однак не завжди добре переносяться дітьми [28]. Топічне лікування АД за допомогою ТГКС можна продовжувати під час інфекції MCV.

Поствакцинальна екзема (Eczema vaccinatum (EV) – ускладнення вакцинації проти натуральної віспи, що може виникнути у пацієнтів, що страждають на АД. Vaccinia virus дисемінує і призводить до появи поширеної висипки і розвитку тяжкого системного захворювання з летальністю 5–40% [29]. Тому вакцинація проти віспи протипоказана пацієнтам з АД в анамнезі або активним перебігом АД [30]. Атенуйована вакцина і три противірусні препарати, а також специфічний імуноглобулін використовують для профілактики або лікування EV [31, 32]. У випадку спалаху натуральної віспи за необхідності екстреної масової вакцинації політики повинні обрати стратегію вакцинації – масова вакцинація чи вакцинація осіб груп ризику.

Екзема Коксакі (EC) – дисемінована форма інфекції вірусу Коксакі у дітей з активним перебігом АД. Штам вірусу Коксакі А6 призводить до атипових форм захворювання, які класифікують як дифузну форму (ураження поширюються на тулуб), акральну форму (ураження переважно поширюються акрально) або екзему Коксакі (дисеміновані ураження, що поширюються на ділянках тіла, попередньо уражених екземою) [33]. Симптоматичне лікування охоплює застосування ТГКС і вологих обгортувань [34, 35].

Усі пацієнти з АД повинні бути вакциновані відповідно до місцевих рекомендацій. Відмова від вакцинації у зв’язку з діагнозом AД є помилкою, що може призвести до фатальних наслідків (див. розділ «Загальні заходи»).

Протигрибкова терапія

вгору

Незважаючи на те що Malassezia spp. вважається організмом-коменсалом, що колонізує здорову шкіру, у пацієнтів з АД він відіграє патогенну роль за рахунок впливу на локальну імунну реакцію шкіри та бар’єрну функцію. Точні механізми участі Malassezia spp. у патогенезі АД не повністю зрозумілі, їх ще потрібно з’ясувати [36].

Кілька рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень вивчали користь місцевого або системного протигрибкового лікування хворих на АД [37, 38]. Неоднозначні результати цих клінічних випробувань можна віднести до упередженості під час відбору пацієнтів. Можна припустити, що протигрибкова терапія ефективніша в певній підгрупі пацієнтів з АД. Здається, наприклад, що протигрибкова терапія особливо ефективна в пацієнтів з АД з переважним ураженням голови та шиї, а також тих, у кого було виявлено IgE-опосередковану сенсибілізацію до Malassezia spp. [39]. Було також продемонстровано, що сенсибілізація до цих шкірно-колонізуючих дріжджів може корелювати з активністю захворювання [40].

З протигрибкових препаратів найчастіше пацієнтам з АД призначають азоли, такі як кетоконазол і ітраконазол, які також мають деякі протизапальні властивості [38]. Зважаючи на краще співвідношення ефективності та побічних ефектів для системного лікування, слід призначати похідні імідазолу (флуконазол або ітраконазол) замість кетоконазолу.

Підсумовуючи вищенаведене, слід розглянути доцільність призначення протигрибкової терапії у вигляді топічного застосування кетоконазолу або циклопіроксоламіну або системного застосування ітраконазолу або флуконазолу для пацієнтів, які страждають на дерматит з переважним ураженням голови та шиї, особливо для тих пацієнтів, у яких виявляють чітку IgE-сенсибілізацію до Malassezia spp.

Висновки

  • Пероральна антибіотикотерапія не впливає на стан шкіри пацієнтів з АД, окрім випадків очевидної супер­інфекції. (1b)
  • Кохранівський огляд не продемонстрував доказів переваги використання антисептичних речовин у випадку неінфікованого АД. (4)
  • ТГКС та інгібітори кальциневрину зменшують колонізацію шкіри S. aureus у пацієнтів з AД. (4)
  • Антисептичні тканини мають помірний клінічний ефект у пацієнтів з АД. (2b)
  • Елементи одягу з шовку з покриттям AEGIS не продемонстрували клінічної користі у порівнянні зі стандартним лікуванням. (2b)
  • Вакцинація проти VZV є безпечною, ефективною та корисною для дітей з АД. (2a)
  • Протигрибкова терапія може бути ефективною у деяких пацієнтів з АД, головним чином у випадку АД з переважним ураженням голови та шиї або IgE-сенсибілізації до Malassezia spp. (2b)

Рекомендації

  • Короткий курс системної антибіотикотерапії, наприклад, із застосуванням цефалоспорину, може розглядатися у пацієнтів з АД з клінічними проявами інфекції S. aureus. (2b, B)
  • Тривале застосування місцевих антибіотиків не рекомендується через ризик збільшення резистентності та сенсибілізації. (2, D)
  • Лікування із застосуванням місцевих антисептичних препаратів, зокрема антисептичних ванн, наприклад, з розведеним гіпохлоритом натрію, слід розглянути, якщо наявні клінічні ознаки бактеріальної суперінфекції. (4, С)
  • Лікування із застосуванням топічних антисептичних препаратів, у тому числі ванни з 0,005% розчином гіпохлориту натрію, слід розглядати для пацієнтів з резистентним до лікування, хронічним перебігом АД. (2b, B)
  • У випадку герпетичної екземи слід негайно призначити системну противірусну терапію у вигляді системного ацикловіру. (4, D)
  • Дітям, що страждають на АД, рекомендовано вакцинацію проти VZV. Батьків дітей з атопічними захворюваннями слід заохочувати щеплювати дітей відповідно до календаря вакцинації. (2a, B)
  • Топічна або системна протигрибкова терапія може бути ефективною в деяких хворих на АД, здебільшого в тих, які страждають на АД з переважним ураженням шкіри голови та шиї або які демонструють IgE-опосередковану сенсибілізацію до Malassezia spp. (2b, B)

Системна протизапальна терапія.Імуносупресивне лікування

вгору

Пероральні ГКС

Пероральні ГКС (ПГКС) використовують у багатьох європейських країнах для лікування АД. Загальновідомі побічні ефекти обмежують їх застосування, особливо для тривалого лікування. Фінансування дорогих клінічних випробувань в найближчому майбутньому малоймовірно.

Дані контрольованих клінічних випробувань, що демонструють ефективність: доступне одне контрольоване дослідження, що демонструє меншу ефективність лікування системним преднізолоном порівняно з циклоспорином у дорослих пацієнтів з тяжким АД [41]. Багатий досвід клінічного використання цих препаратів вказує на їх певну ефективність, а також швидке погіршення перебігу захворювання після припинення застосування.

Висновки

  • Короткочасне лікування ПГКС має помірну ефективність. (1b)
  • Системні ГКС мають значною мірою несприятливе співвідношення ризик/користь у пацієнтів з АД.(1b)

Рекомендації

  • Короткочасне (до 1 тиж) лікування ПГКС може бути можливим при загостреннях АД у виняткових випадках. Застосування ПГКС значною мірою обмежується дорослими пацієнтами з тяжким перебігом АД. (–, D)
  • Добова доза має бути контрольована і не перевищувати 0,5 мг/кг. (–, D)
  • Довготривале застосування ПГКС у пацієнтів з АД не рекомендується. Беручи до уваги побічну дію, показання до застосування ПГКС у дітей мають бути проаналізовані ретельніше, ніж у дорослих. (–, D)

Циклоспорин А

вгору

Циклоспорин у багатьох європейських країнах був затверджений для лікування АД, а тому вважається терапією першої лінії для пацієнтів з тяжким перебігом захворювання, які потребують системної імуносупресивної терапії.

Дані контрольованих клінічних випробувань, що демонструють ефективність

Циклоспорин проти плацебо: метааналіз і огляд об’єднаних даних, отриманих з 15 рандомізованих конт­рольованих досліджень [42], чітко продемонстрували ефективність циклоспорину в лікуванні АД з поліпшенням в середньому на 55% через 6–8 тиж лікування. Застосування циклоспорину значно більше зменшувало площу ураженої поверхні тіла, вираженість еритеми, порушення сну, а також необхідність використання ГКС. Циклоспорин є ефективнішим, аніж плацебо, однак часто досить швидко після припинення його застосування виникає рецидив. У більшості пацієнтів усі клінічні оцінки повертаються до вихідного рівня впродовж 8 тиж після завершення терапії циклоспорином.

Дослідження для визначення дози циклоспорину для лікування АД у дорослих пацієнтів: було оцінено схему з фіксованою дозою циклоспорину у 106 дорослих з тяжким перебігом АД [43]. Для початкового лікування використовували 300 мг/добу або 150 мг/добу, дозу зменшували через 2 тиж до 50% від початкової, а остаточну оцінку стану проводили через 8 тиж. Клінічна ефективність препарату виявлялася уже через 2 тиж в обох групах лікування, однак лікування було значно ефективнішим у випадку застосування більшої дози препарату (р < 0,05).

Автори рекомендують розпочинати терапію зі 150 мг/добу, тому що в разі застосування цієї схеми значно рідше спостерігали зростання рівня сироваткового креатиніну. Лікування рекомендується починати з більшої дози – 4–5 мг/кг/добу, щоб досягнути хорошого початкового результату, окрім пацієнтів похилого віку або з певними супутніми захворюваннями [44]. Деякі пацієнти можуть толерувати низькі дози циклоспорину протягом більш тривалого часу, аніж рекомендована терапія тривалістю 2 роки [45].

Дослідження тривалого або інтермітуючого режиму застосування циклоспорину для лікування АД у дітей: 40 дітей віком 2–16 років були рандомізовані у дві групи: одна група пацієнтів тривало отримувала циклоспорин, тоді як інша – циклоспорин в інтермітуючому режимі [46]. Обидві групи пацієнтів продемонстрували значне покращення клінічних показників, а також оцінки якості життя. Посилене стійке поліпшення спостерігалося в групі пацієнтів, що отримували безперервне лікування. Оскільки інтермітуюча терапія була достатньою у деяких пацієнтів, однак сумарна доза циклоспорину була нижчою, автори рекомендують обирати режим на індивідуальній основі.

Циклоспорин або УФ-терапія для лікування АД: у річному відкритому мультицентровому дослідженні порівнювали ефективність застосування циклоспорину з комбінованим режимом UV/UVB для пацієнтів з АД [47]. Терапія із застосуванням циклоспорину забезпечувала значно довшу тривалість ремісії порівняно з УФ-терапією.

Препарати циклоспорину: мікроемульсії циклоспорину демонструють ранній початок дії препарату і вищу пікову ефективність порівняно з традиційними фармпрепаратами [48]. Клінічну ефективність оцінювали після 8 тиж терапії, вона була ідентичною для обох фармпрепаратів.

Безпечність циклоспорину: у пацієнтів, які отримують циклоспорин, слід контролювати артеріальний тиск і ниркові показники, оскільки, як відомо, циклоспорин може спричиняти структурне й органічне ураження нирок. Нефротоксичні ефекти частіше виникають у тому випадку, якщо денна доза препарату перевищує 5 мг/кг маси тіла, а також у пацієнтів з підвищеним рівнем сироваткового креатиніну або у випадку лікування пацієнтів похилого віку. Вакцинація з використанням живих вакцин протипоказана під час лікування циклоспорином.

Висновки

  • Багато РКД вказують на ефективність циклоспорину проти плацебо для лікування АД. (1a)
  • Циклоспорин також ефективний у дітей і підлітків, що страждають на АД. (2b)
  • Самостійне зменшення рекомендованої дози циклоспорину може знизити клінічну ефективність препарату, а тому не рекомендується. (2b)
  • Мікроемульсія циклоспорину має переваги у зв’язку з раннім початком дії і швидким досягненням пікової ефективності препарату, що може бути корисно в разі короткотривалого лікування. (1b)
  • Довготривале інтермітуюче застосування циклоспорину впродовж одного року є ефективнішим, аніж інтермітуюча UVA/UVB-терапія, що застосовувалася в режимі 2–3 рази на тиждень. (1b)

Рекомендації

  • Циклоспорин може застосовуватися для лікування хронічних тяжких випадків АД у дорослих. Лікування не повинно тривати більше двох років у випадку безперервного застосування препарату. Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами на випадок розвитку можливих сильних побічних ефектів. (1a, A)
  • Циклоспорин може бути використаний (не за інструкцією) для лікування дітей і підлітків з рефрактерним або тяжким перебігом захворювання. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнта, особливо ниркових показників. (2b, B)
  • Тривалість терапії циклоспорином ґрунтується на клінічній ефективності та переносимості препарату. Як короткочасна, так і тривала терапія може бути ефективною в разі АД. (–, D)
  • Часті побічні ефекти циклоспорину (наприклад, нефротоксичність, гіпертонія) обмежують тривале використання циклоспорину для лікування АД. Тому зазвичай рекомендовано лікування протягом 3–6 міс. (–, D)
  • Припинення терапії або перехід на інший системний препарат слід спробувати через два роки терапії, хоча багато пацієнтів переносять набагато тривалішу терапію низькими дозами циклоспорину. (–, D).
  • Рекомендована початкова добова доза становить 5 мг/кг/добу, розподілена на два прийоми. Рекомендовано зниження дози на 0,5–1,0 мг/кг/добу кожні 2 тиж, як тільки було досягнуто клінічного ефекту. (–, D)
  • Зниження дози слід розглядати відповідно до клінічної ефективності. У деяких випадках доцільно призначати найнижчу клінічно ефективну дозу. (–, D)
  • Оскільки інтермітуюча схема дозування (наприклад, «терапія у вихідні дні») призведе до зниження кумулятивної дози циклоспорину і є ефективною у деяких хворих на АД, рекомендується індивідуальний вибір дози для неповнолітніх пацієнтів. (–, D)
  • Не потрібно рутинно оцінювати мінімальні дози циклоспорину під час терапії. (–, D)
  • Хоча не існує контрольованих досліджень щодо ефективності вакцинації під час терапії циклоспорином, немає також доказів щодо неефективності вакцинації під час лікування циклоспорином. А тому рекомендовано припинити лікування за 2 тиж до вакцинації і на 4–6 тиж після вакцинації. Однак клінічних доказів цієї рекомендації немає. (–, D)
  • Не рекомендовано використання комбінації циклоспорину та УФ-терапії, слід застосовувати ефективний захист проти УФ. (–, D)

Азатіоприн (AZA)

вгору

Азатіоприн застосовується (хоча таке показання не зазначене в інструкції) впродовж багатьох років для лікування АД у дорослих пацієнтів. Фінансування дорогих клінічних випробувань в найближчому майбутньому малоймовірне.

Дані контрольованих клінічних випробувань, що демонструють ефективність

Ефективність AZA була протестована в рандомізованому контрольованому перехресному клінічному дослідженні, проведеному протягом 6 міс, за участю 37 пацієнтів віком від 17 до 73 років [49]. Частота виключення пацієнтів з дослідження була високою (12 пацієнтів, що отримували AZA, 4 пацієнти з групи плацебо). Пацієнти отримували AZA (в дозі 2,5 мг/кг/добу) або плацебо впродовж 3 міс у перехресному дослідженні. Ступінь тяжкості ураження шкіри, оцінений за SASSAD, зменшився на 26% у групі пацієнтів, що отримували AZA, та на 3% у групі плацебо (р <0,01). Свербіж, порушення сну і втомлюваність значно зменшились у пацієнтів, що отримували AZA, на відміну від пацієнтів, які одержували плацебо.

Інше рандомізоване подвійне сліпе плацебо-конт­рольоване клінічне дослідження, що тривало 12 тиж, охоплювало 63 амбулаторних пацієнти, що страждають на АД [50]. Після фази інтродукції із застосуванням низької дози азатіоприну 42 пацієнти одержували азатіоприн відповідно до тіопурин метилтрансферазного (ТРМТ) поліморфізму, що може бути показовим для оцінки мієлотоксичності азатіоприну, 21 пацієнт отримував плацебо. Пацієнти з нормальною активністю ТРМТ отримували лікування в дозі 2,5 мг/кг/добу, тоді як пацієнти зі зниженою активністю TPMT (гетерозиготний фенотип) отримували препарат в дозі 1,0 мг/кг/добу. У пацієнтів з АД ефективнішим було застосування азатіоприну, у групі азатіоприну рівень активності захворювання знизився на 37%, а в групі плацебо – на 20%. У пацієнтів не спостерігалося симптомів мієлотоксичності.

Проспективне рандомізоване контрольоване дослідження продемонструвало однакове клінічне покращення у пацієнтів, що одержували AZA в дозі 1,5–2,5 мг/кг/добу, та тих, що отримували лікування метотрексатом у дозі 10–22,5 мг/тиж після 12 тиж лікування дорослих з тяжким перебігом АД. Обидва режими лікування були безпечними в короткостроковій перспективі [51].

Дванадцять дітей з тяжким неконтрольованим перебігом АД отримували AZA перорально і проспективно спостерігалися. Терапія AZA було ефективною у всіх пацієнтів, окрім одного. Побічних ефектів було мало [52].

Було проведено ретроспективне неконтрольоване дослідження за участю 48 дітей та підлітків віком від 6 до 16 років з тяжким перебігом АД [53]. Після 3 міс терапії 28 пацієнтів продемонстрували дуже хорошу відповідь на лікування, ще 13 – значне поліпшення симптоматики, тоді як у 7 пацієнтів спостерігали лише незначне поліпшення або й зовсім не було покращення. У жодного з пацієнтів не було виявлено симптомів мієлотоксичності, у всіх визначали активність ТРМТ до початку лікування. У всіх пацієнтів лікування розпочинали з дози AZA 2 мг/кг/добу, згодом дозу було збільшено до 3 мг/кг/добу у 14 пацієнтів через недостатню клінічну відповідь. Середня тривалість досягнення клінічної відповіді становила 4 тиж.

Ретроспективне неконтрольоване дослідження в гетерогенній групі, до якої увійшли 17 дітей і дорослих, середній вік яких становив 16 років, продемонструвало значне поліпшення оцінки стану пацієнтів за SCORAD через 3 і 6 міс лікування AZA, а також значне зниження рівня загального IgE у сироватці крові [54].

Безпечність AZA

Автори дослідження Berth-Jones дійшли висновку, що AZA міг би стати ефективним і клінічно корисним лікарським засобом для лікування тяжких форм АД, однак препарат пов’язаний з великою частотою виникнення небажаних побічних ефектів [49]. Під час лікування AZA потрібно контролювати кількість лейкоцитів і рівень печінкових ферментів у сироватці крові. Вища доза препарату спричинила розвиток побічних ефектів з боку травного тракту в 14 пацієнтів; лейкопенію – в 2 пацієнтів і підвищення рівня печінкових ферментів – у 8 пацієнтів. Існує невелика кількість даних щодо довготривалої ефективності та безпечності застосування AZA для лікування пацієнтів з АД, але відомо, що препарат підвищує ризик розвитку немеланомного раку шкіри та лімфоми в пацієнтів з запальними захворюваннями кишечника [55].

Висновки

  • AZA ефективний для лікування тяжких форм АД у дорослих. (1b)
  • Одне невелике проспективне клінічне дослідження у дітей показало ефективність лікування AZA. (4)

Рекомендації

  • AZA може бути використаний (не за інструкцією) для лікування дорослих пацієнтів з АД, якщо циклоспорин неефективний або протипоказаний. (1b, A)
  • AZA також може бути використаний (не за інструкцією) для лікування дітей. (4, C)
  • Пацієнти повинні проходити скринінг на активність ТРМТ перед початком терапії AZA для зменшення ризику токсичного впливу препарату на кістковий мозок шляхом корекції дози. Запропонована доза препарату становить 1–3 мг/кг/добу. (1b, A)
  • Альтернативно можливе застосування AZA у початковій дозі 50 мг/добу для лікування дорослих з наступним повільним збільшенням дози під ретельним контролем загального аналізу крові та показників функції печінки. (–, D)
  • У вагітних жінок AZA слід застосовувати лише за суворими показаннями. (–, D)
  • AZA не слід поєднувати з УФ-терапією, необхідно застосовувати ефективний захист від УФ. (–, D)

Мікофенолату мофетил (MMФ)

вгору

MMФ є імунодепресантом, який у багатьох європейських країнах був затверджений для лікування системного червоного вовчака і профілактики відторгнення трансплантату.

Дані контрольованих клінічних випробувань, що демонструють ефективність

Було проведено одне контрольоване дослідження, у якому порівнювалося тривале лікування мікофенолатом натрію, вкритим кишковорозчинною оболонкою (EC–MPS), з циклоспорином А; обидва препарати продемонстрували майже однакову ефективність [56]. Деякі клінічні випадки або дані, отримані з неконтрольованих клінічних досліджень у дорослих, вказують, що таке лікування було б клінічно ефективним у пацієнтів з AД [57, 58]. Наявне одне неконтрольоване ретроспективне дослідження за участю 14 дітей вказує на ефективність застосування MMФ у цій віковій групі з використанням препарату в дозі 40–50 мг/кг/добу в дітей молодшого віку і 30–40 мг/кг/добу у підлітків [59], а також ще одне дослідження за участю 12 дітей [60]. Зазвичай в Європі застосовується MMФ у фіксованій дозі 2 г/добу [24].

Безпечність MMФ

Гастроінтестинальні побічні ефекти, такі як нудота або діарея, є найбільш релевантними побічними ефектами, що зустрічаються під час застосування MMФ. Вони найчастіше виникають на початку лікування і, як правило, зникають у разі тривалого лікування. Можливий розвиток лейкопеніії або тромбоцитопенії. Останні дані свідчать про те, що лікування MMФ слід припинити щонайменше за 6 тиж до запланованої вагітності [61].

Висновки

  • Повідомлення про клінічні випадки, а також дані, отримані у неконтрольованих клінічних дослідженнях, демонструють, що MMФ може бути ефективним у пацієнтів з AД. (4)
  • Не було проведено рандомізованих клінічних досліджень щодо використання MMФ у дітей або підлітків. (–)
  • Як MMФ, так і EC–MPS є тератогенними речовинами. (3a)

Рекомендації

  • MMФ у дозі до 3 г/добу може бути використаний для лікування дорослих з АД (не за інструкцією) у випадку, якщо застосування циклоспорину не було ефективним або не показане. (4, C)
  • MMФ може бути використаний для лікування АД у дітей або підлітків. (4, С)
  • Оскільки MMФ і EC–MPS є тератогенними речовинами, чоловіки й жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними засобами контрацепції під час терапії. (3a, B)

Метотрексат (MTX)

вгору

Імуносупресор МТХ часто використовується для лікування псоріазу, однак було опубліковано небагато даних щодо його використання для лікування АД. Деякі клініцисти використовували цей препарат у разі АД з хорошою відповіддю на таке лікування протягом багатьох років. MTX можна застосовувати перорально, внутрішньовенно або підшкірно. Фінансування дорогих клінічних випробувань в найближчому майбутньому малоймовірне.

Дані контрольованих клінічних випробувань, що демонструють ефективність

Рандомізоване дослідження МТХ проти AZA виявило схожі побічні ефекти в разі тяжкого перебігу АД [51].

Сорок дітей з тяжким перебігом АД були випадковим чином розподілені у дві групи: одна група отримувала МТХ в дозі 7,5 мг/тиж, а інша – циклоспорин в дозі 2,5 мг/кг/добу протягом 12 тиж. На 12-му тижні у пацієнтів, що отримували МТХ, спостерігалося середнє зниження оцінки за SCORAD, що статистично не відрізнялося від групи пацієнтів, які отримували циклоспорин. Обидва препарати спричиняли незначні побічні ефекти, які не потребували зміни схеми лікування [62].

Відкрите клінічне дослідження з ескалацією дози препарату, що тривало 24 тиж, за участю 12 дорослих пацієнтів з АД вивчало ефективність збільшення дози МТХ [63]. Початкова доза препарату 10 мг/тиж поступово збільшувалась на 2,5 мг щотижня до появи клінічної ефективності. Оцінка стану шкіри пацієнтів за SASSAD покращилась на 52% після 24 тиж лікування. Медіанна доза становила 15 мг МТХ на тиждень. Покращення залишалося стабільним у 9 пацієнтів через 12 тиж після закінчення лікування.

Неконтрольований ретроспективний звіт щодо 20 дорослих пацієнтів, що страждають на АД, які отримували МТХ у дозі від 10 мг до 25 мг на тиждень, продемонстрував відповідь у 16 пацієнтів через 8–12 тиж лікування [64]. Спершу покращення спостерігалось після лікування впродовж 2–12 тиж (середнє значення 9,95 тиж +/- 3.17). Лікування було ефективнішим у дорослих, у яких АД розвинувся в дорослому віці, аніж у тих, у яких АД проявився у дитячому віці.

Безпечність MTX

Усі наявні дані щодо безпечності застосування МТХ значною мірою були отримані з клінічного досвіду застосування низьких доз МТХ для лікування інших захворювань. Занепокоєння викликає гепатотоксичність і тератогенність препарату. Немає даних щодо безпечності застосування МТХ у пацієнтів з АД.

Висновки

  • Відкрите неконтрольоване клінічне дослідження, а також значний клінічний досвід застосування препарату вказують на імовірну ефективність застосування МТХ при АД. (4)
  • МТХ – тератогенна речовина. (3a)

Рекомендації

  • Для лікування АД у дорослих і дітей можна використовувати МТХ (не за інструкцією). (4, C)
  • Рекомендований режим дозування аналогічний або дещо нижчий у порівнянні з дозуванням, що використовується для лікування псоріазу. (D, -)
  • Оскільки МТХ є тератогенною речовиною, чоловіки й жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час терапії МТХ. (3a, B)

Біологічна терапія

вгору

Біологічна терапія використовується в дерматології понад 10 років для лікування інших запальних захворювань шкіри, особливо псоріазу, однак досі в Європі не були доступні біопрепарати, ліцензовані для лікування AД. Біологічні препарати становлять відносно нову групу лікарських засобів, отриманих за допомогою біологічних процесів, що охоплює рекомбінантні терапевтичні білки, такі як антитіла або химерні білки. Біопрепарати специфічно націлені на запальні клітини та/або медіатори, відповідно.

У випадку АД біологічна терапія може бути корисною для зменшення запалення шляхом впливу на кількість, активацію і функцію клітин імунної системи або активність цитокінів або антитіл, специфічних для даного захворювання. Було опубліковано декілька клінічних випадків, пілотних досліджень і ретроспективних аналізів щодо ефективності біологічної терапії в пацієнтів з помірним і тяжким перебігом АД, рефрактерним до топічної та/або системної терапії, тепер також доступні рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження, що оцінюють ефективність і безпечність декількох біопрепаратів у лікуванні АД.

Біологічна терапія з доказовою ефективністю

вгору

Дупілумаб

Дупілумаб, людське моноклональне антитіло, що блокує загальний α-ланцюг рецептора інтерлейкіну-4 (IL-4) та IL-13, був схвалений у США в березні 2017 р. та в Європі у вересні 2017 р. як перша лінія лікування для дорослих з АД середньої тяжкості та тяжким перебігом захворювання. Дупілумаб раніше продемонстрував ефективність у пацієнтів з бронхіальною астмою та підвищеним рівнем еозинофілів, а тепер і в лікуванні AД [65].

Було проведено низку рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень за участю дорослих осіб з середнім і тяжким перебігом АД. Чотиритижневий курс монотерапії дупілумабом призводив до швидкого дозозалежного покращення патофізіологічних і клінічних параметрів. Побічні ефекти не потребували зменшення дози препарату, переважно спостерігалися легкі побічні ефекти.

У подвійному сліпому клінічному дослідженні, що тривало 12 тиж, поєднували топічні ГКС з дупілумабом або плацебо. У пацієнтів з групи, що одержувала дупілумаб, спостерігався значно кращий вплив як на активність АД, так і на свербіж [65]. Позитивний результат лікування у пацієнтів з помірним і тяжким перебігом AД було підтверджено в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 380 пацієнтів, які були рандомно розподілені в групи, що отримували різні дози дупілумабу або плацебо [66].

Нещодавно завершились два ідентичні дослідження SOLO III фази клінічної розробки дупілумабу в дорослих, що вкотре підтвердило ефективність препарату у вигляді монотерапії щодо шкірних проявів захворювання та симптомів, а також загального покращення якості життя пацієнтів з АД. Значна частка пацієнтів досягла оцінки за IGA – чиста та майже чиста шкіра, а показник EASI покращився принаймні на 75% [67].

Дослідження LIBERTY AD CHRONOS продемонстрували збереження ефективності протягом 1 року застосування дупілумабу [68]. Дупілумаб досить безпечний; єдиним побічним ефектом, що спостерігався під час його застосування частіше, аніж плацебо, був кон’юнктивіт. З огляду на всі опубліковані дані клінічних досліджень, близько 1/3 всіх пацієнтів, які отримували дупілумаб, досягли майже повного або повного очищення шкіри, що було оцінено за шкалою IGA. Аж до 70% пацієнтів досягли покращення стану шкіри відповідно EASI 75 або й кращої оцінки, для досягнення повного клінічного результату лікування мало тривати близько 4 тиж. Шкірні прояви захворювання, якість життя і симптоми, зокрема свербіж, значно покращились уже через 2 тиж після початку лікування. Кілька поточних досліджень із залученням дітей і підлітків покажуть, чи в цих підгрупах пацієнтів з АД лікування дупілумабом буде так само ефективним, що, можливо, розширить показання для його застосування.

Висновки

  • Низка масштабних рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень свідчать про те, що дупілумаб ефективний для лікування АД, причому відповідь підтримується протягом щонайменше 1 року після припинення лікування у більшості пацієнтів. (1b)
  • У хворих на АД, що отримували дупілумаб, у клінічних дослідженнях не було виявлено системних побічних ефектів, окрім вищої частоти кон’юнктивіту. (1b)

Рекомендації

  • Дупілумаб рекомендований для лікування пацієнтів з помірним і тяжким перебігом АД, у яких місцеве лікування недостатньо ефективне, а інше системне лікування нерекомендоване, як препарат, що модифікує перебіг захворювання. (1, а)
  • Дупілумаб слід поєднувати з щоденним застосуванням емолентів, за необхідності його можна комбінувати з топічними протизапальними препаратами. (2, б)

Майбутня біологічна терапія

вгору

Немолізумаб

Немолізумаб, гуманізоване моноклональне антитіло, що спрямоване проти рецептора α IL-31, ефективно застосовується у пацієнтів з помірним і тяжким перебігом АД [69]. Значно зменшує свербіж, а також інші об’єктивні ознаки АД, однак препарат менш ефективний порівняно з іншими. Немолізумаб на даний час не був схвалений для застосування за будь-яких показань.

Висновки

Рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне випробування продемонструвало ефективність немолізумабу щодо зменшення свербежу у хворих на АД. (1b)

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували немолізумаб, не спостерігали системних побічних ефектів, однак частіше виникали периферійні набряки. (1b)

Застосування інших традиційних біологічних препаратів не за інструкцією (off-label)

вгору

Ритуксимаб

Зменшення популяції В-лімфоцитів під впливом антитіла до CD20, ритуксимабу (у дозі 1000 мг двічі на добу), призвело до швидкого зменшення запалення шкіри у всіх пацієнтів, з тривалим ефектом – упродовж 5 міс у 5 з 6 пацієнтів. Ці результати можуть свідчити про роль В-клітин у патогенезі АД, хоча CD20 також може відігравати роль у деяких CD-T-опосередкованих реакціях [70]. Звіт про два клінічні випадки пацієнтів з тяжким АД, які отримували ритуксимаб, не зміг підтвердити ці висновки [71].

Меполізумаб

Запалення при АД характеризується експресією цитокінів Т-хелперами-2, у тому числі ІL-5, а також інфільтрацією тканин еозинофілами. Короткотривала терапія анти-IL-5-антитілом меполізумабом (у дозі 750 мг двічі на добу) забезпечувала помірне поліпшення клінічних симптомів, хоча відмічали швидке зниження кількості еозинофілів у периферійній крові [72]. Пацієнти в цьому дослідженні не були розподілені на групи залежно від рівня еозинофілії. Меполізумаб не впливав на результати атопічних патч-тестів [73]. На підставі перспективних результатів досліджень АД і досвіду застосування препарату в разі бронхіальної астми нині проводять тривалі дослідження з анти-IL-5-антитілами.

Омалізумаб

Більшість пацієнтів з АД мають підвищений рівень IgE в сироватці крові, однак роль IgE в патогенезі АД залишається невідомою. У плацебо-контрольованому дослідженні 20 пацієнтам вводили омалізумаб протягом 16 тиж, однак таке лікування не полегшило симптоми АД і не зменшило свербіж, незважаючи на зменшення рівня вільного сироваткового IgE і зниження насичення рецепторів IgE [74]. У інших дослідженнях повідомлялося, що у пацієнтів з АД, які отримували омалізумаб у зв’язку з тяжкою бронхіальною астмою, спостерігали значне покращення перебігу дерматиту [75–77].

Перші відкриті експериментальні дослідження не свідчили про достатню ефективність препарату [78]. Відкрите дослідження за участю 20 дорослих пацієнтів з тяжким АД продемонструвало високу ефективність омалізумабу в пацієнтів з філагрином дикого типу і високим рівнем фосфатидилхолінів [79]. Відкрите дослідження, що вивчало 7 педіатричних пацієнтів з рефрактерним АД, які отримували омалізумаб протягом 12–68 міс, продемонструвало значне покращення перебігу АД [80].

На противагу, нещодавнє невелике рандомізоване дослідження за участю 8 дітей з тяжким рефрактерним до лікування АД, які протягом 24 тиж отримували омалізумаб або плацебо, не продемонструвало суттєвих відмінностей клінічного перебігу між двома групами пацієнтів [81], надалі аналогічні результати було отримано в іншому подібному дослідженні [82]. Таким чином, дані, що стосуються омалізумабу, суперечливі, а тому омалізумаб не може бути рекомендований для лікування АД.

Устекінумаб

Внаслідок блокування ІL-12 та ІL-23 устекінумаб може регулювати шляхи Th1, Th17 та Th22, які, як було повідомлено раніше, активні в разі АД. Проте результати застосування устекінумабу для лікування тяжкого АД були суперечливими, до цього часу було опубліковано лише повідомлення про клінічні випадки. У деяких повідомляли про значне покращення перебігу AД [83], тоді як в інших такої інформації не було [84]. Було завершено перші два рандомізовані контрольовані клінічні дослідження, що вивчали 79 і 33 пацієнтів; результати цих досліджень не продемонстрували значного зменшення оцінки тяжкості захворювання [85, 86].

Інші препарати

Деякі старіші біопрепарати, такі як інфліксимаб або ефалізумаб, вже застаріли для лікування АД або більше недоступні на ринку, тому в цій версії рекомендацій вони не згадуються.

З іншого боку, декілька цікавих речовин перебувають на етапі розробки і незабаром можуть бути ліцензовані для лікування АД. Тому комітет вирішив скласти таблицю-додаток потенційних нових біопрепаратів або малих молекул для лікування АД, що перебувають на стадії розробки; ця таблиця постійно оновлюватиметься комітетом, що займається розробкою рекомендацій. До таблиці серед інших препаратів увійде анти-IL-13-антитіло тралокінумаб, анти-TSLP-антитіло тезепелумаб і інгібітор Янус-кінази (JAK) упадацитініб.

Висновки

Жоден з традиційних біопрепаратів не був схвалений для лікування АД в Європі. На тепер використання традиційних біопрепаратів для лікування АД слід розглядати тільки у пацієнтів з тяжкими формами АД, рефрактерними до інших топічних та/або системних методів лікування. Крім відсутності даних щодо ефективності та безпечності біотерапії для лікування АД, перед призначенням біо­препаратів слід брати до уваги їх потенційні побічні ефекти. З іншого боку, застосування біотерапії в лікуванні АД може надати важливу інформацію щодо механізмів, задіяних у патогенезі АД. Сьогодні доступність біологічних препаратів, що блокують Th2, ще більше знизила клінічну потребу проводити експериментальну терапію із застосуванням традиційних біопрепаратів. (–)

Рекомендації

  • Не можна рекомендувати для лікування АД традиційні біопрепарати (ритуксимаб, омалізумаб або устекінумаб). (4, C)
  • Застосування меполізумабу можна пробувати в окремих випадках, коли захворювання не відповідає на стандартну терапію. (–, D)

Рекомендації щодо лікування АД: дорослі

вгору

На кожному етапі лікування слід розглядати доцільність призначення додаткового лікування:

  • У випадках суперінфекції додавайте антисептики/антибіотики
  • Якщо лікування недостатньо ефективне, зверніть увагу на дотримання лікування пацієнтом і те, чи правильно встановлено діагноз
  • Зверніться до гайдлайнів щодо обмежень застосування певних препаратів, зокрема у випадку застосування препаратів з маркуванням1
  • Застосування препаратів відповідно до інструкції марковано2, варіанти застосування препаратів не за інструкцією марковано3

 

Рекомендації щодо лікування АД: діти

вгору

На кожному етапі лікування слід розглядати доцільність призначення додаткового лікування:

  • У випадках суперінфекції додавайте антисептики/антибіотики
  • Якщо лікування недостатньо ефективне, зверніть увагу на дотримання лікування пацієнтом і те, чи правильно встановлено діагноз
  • Зверніться до гайдлайнів щодо обмежень застосування певних препаратів, зокрема у випадку застосування препаратів з маркуванням1
  • Застосування препаратів відповідно до інструкції марковано2, варіанти застосування препаратів не за інструкцією марковано3

 

Реферативний огляд «EDF-Guidelines for Treatment of Atopic Eczema (Atopic Dermatitis) Developed by the Guideline Subcommittee «Atopic Eczema» of the European Dermatology Forum» підготувала Христина Ключківська.

Друкується в скороченому обсязі. Повну версію дивіться на сайті: www.edf.one/home

Продовження – в наступних номерах.

Поділитися з друзями: