сховати меню

Роль і критерії вибору антигістамінних препаратів у терапії алергічних захворювань: думка експертів

сторінки: 81-87

Piotr Kuna, Division of Internal Medicine, Asthma and Allergy, Barlicki University Hospital, Faculty of Medicine, Medical University of Lodz, Lodz, Poland. Dariusz Jurkiewicz, Department of Otolaryngology with Division of Cranio-Maxillo-Facial Surgery, Military Institute of Medicine, Warsaw, Poland. Magdalena M. Czarnecka-Operacz, Department and Division of Dermatology, Poznan University of Medical Sciences, Poznan, Polan. Rafał Pawliczak, Department of Immunopathology, Division of Allergology, Immunopathology and Dermatology, Faculty of Biomedical Sciences and Postgraduate Training, Medical University of Lodz, Lodz, Poland. Jarosław Woroń, Department of Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine, Medical College Jagiellonian University, Krakow, Poland. Marcin Moniuszko, Department of Allergology and Internal Medicine, Faculty of Health Sciences, Medical University of Bialystok, Bialystok, Poland; Department of Regenerative Medicine and Immune Regulation, Medical University of Bialystok, Bialystok, Poland. Andrzej Emeryk, Department of Lung Diseases and Rheumatology, 2nd Faculty of Medicine, Medical University of Lublin, Lublin, Poland.

Зміст статті:


Які антигістамінні засоби слід вибирати відповідно до поточних стандартів і рекомендацій?

вгору

Протягом останніх кількох десятиліть поширеність алергічних захворювань (АЗ) набула статусу епідемії. За останніми даними, більш аніж 600 млн осіб у всьому світі хворіють на алергічний риніт (АР), приблизно 25% з них – у Європі. У дослідженні ECAP (Епідеміологія алергічних захворювань у Польщі) майже 30% респондентів повідомили про АР, менш аніж 7% – говорили про кропив’янку (КР), однак понад 40% пацієнтів мали позитивні реакції на шкірні алергопроби зі звичайними респіраторними алергенами (такими як, наприклад, пилок рослин, пилові кліщі, цвіль і шерсть).

Незважаючи на таку велику кількість пацієнтів, ці дані часто недооцінюють, оскільки, як правило, АЗ вважають тривіальними і такими, що не становлять небезпеки. Однак уже було доведено, що АР, бронхіальна астма (БА) та КР обумовлюють значний соціально-економічний тягар у всьому світі, незалежно від регіону, рівня розвитку та фінансового стану. Загальна вартість АЗ полягає як у зниженні якості життя, так і прямих витратах на оплату ліків і медичних послуг, а також непрямих соціальних витратах, що пов’язані з відсутністю хворого на роботі; захворювання також знижує продуктивність і здатність концентруватися, призводить до розладів навчання й розвитку супутніх захворювань.

Оскільки АЗ зустрічаються переважно в молоді (що є основними платниками податків), наслідки таких захворювань значно більш затратні, ніж цукровий діабет, ішемічна хвороба серця або інфаркт міокарда. Лише в США витрати, пов’язані із захворюваністю на АР, оцінюють у більш аніж 25 млрд доларів на рік, приблизно половину з яких становлять непрямі витрати у зв’язку з недостатнім контролем захворювання. У світлі цих досліджень неважко помітити різнопланову вигоду, яку буде отримано від ефективного лікування АЗ, що підвищить активність пацієнтів, а також їх продуктивність і якість життя та врешті-решт зменшить фінансовий тягар для системи охорони здоров’я.

Ефективна терапія найбільш поширених АЗ грунтується переважно на застосуванні пероральних антигістамінних препаратів (АГП), які є простими у використанні, і, відповідно, з усіх препаратів, рекомендованих для лікування АР, пацієнти найкраще дотримуються застосування саме пероральних АГП.

Гістамін відіграє важливу роль у фізіології людини, впливаючи на імунорегуляцію гострої та хронічної запальної реакції через вплив на 4 типи рецепторів, що мають назву H1, H2, H3 і H4. Препарати, що належать до І покоління АГП (іноді їх називають «класичними»), діють неселективно. Окрім усіх гістамінових рецепторів вони також блокують мускаринові, адренергічні (або адренорецептори) і допамінергічні рецептори, спричиняючи побічні реакції з боку серцево-судинної, сечовидільної та травної систем. Висока ліпофільність цих препаратів і, як наслідок, їх здатність легко проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр додатково спричиняють найбільш небезпечні побічні явища з боку центральної нервової системи (ЦНС), зокрема сонливість, порушення концентрації, пильності та психомоторної ефективності, а також порушення здатності вчитися і запам’ятовувати, що не пов’язано з седацією.

Однак у розвитку гістамінзалежних АЗ найважливішу роль відіграють H1-рецептори, стимуляція яких гістаміном спричиняє, наприклад, констрикцію гладеньких м’язів (обструкція дихальних шляхів), підвищує проникність ендотелію (набряк) і стимулює чутливі нерви і кашльові рецептори (свербіж, чихання, ринорея). Тому відкриття сполук, що селективно впливають на H1-рецептори та нині відомі як АГП ІІ покоління, можна вважати найбільшим проривом у більш ніж 70-річній історії АГП (рис. 1).

Рис. 1. Історія розвитку АГП

Незважаючи на їх високу ефективність, найважливішою особливістю цих препаратів є незрівнянно вища безпека: деякі спричиняють таку саму (або навіть меншу) кількість побічних реакцій, як плацебо. Через вибірковість дії, низьку здатність проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр у ЦНС і відсутність впливу на адренергічні, мускаринові і допамінергічні рецептори АГП ІІ покоління не спричиняють більшості (якщо не всіх) з наведених вище побічних ефектів; однак деякі з них можуть зумовлювати інші серйозні побічні реакції, в тому числі збільшення маси тіла, взаємодію між препаратами або потенційно небезпечну для життя кардіотоксичність (у більшості країн ці препарати були вилучені з ринку).

Внаслідок селективного антагонізму щодо H1-рецепторів ці препарати ефективно зменшують вираженість симптомів АР та КР, а широкий терапевтичний індекс дає змогу використовувати їх у дуже високих дозах без загрози передозування, в той час як передозування препаратів І покоління може призвести до порушення свідомості, коми, дихальної недостатності і навіть смерті.

Описані характеристики, зручність у використанні та доступна ціна призвели до включення АГП ІІ покоління до всіх глобальних і місцевих рекомендацій як препаратів вибору при всіх формах АР та КР. Найчастіше згадуються рекомендації ARIA («Алергічний риніт та його вплив на бронхіальну астму»), у яких розглядається фармакотерапія і представлено АГП ІІ покоління як препарати, рекомендовані для застосування у дорослих і дітей [1]. Крім того, у гайдлайнах зазначають, що не рекомендовано застосовувати препарати І покоління у випадках, коли доступні нові препарати. Майже такі самі поради можна знайти в поточних рекомендаціях EAACI/GA2LEN/EDF/WAO щодо лікування КР, в яких неседативні АГП ІІ покоління рекомендовані не лише як препарати вибору, а і як препарати другої лінії (після максимального збільшення дози в 4 рази у випадку, якщо застосування препарату в стандартній дозі протягом 2 тиж не було ефективним).

Зважаючи на представлені рекомендації, цілком зрозуміло, що неседативні АГП є основою лікування АЗ. Однак велика кількість доступних препаратів призводять до появи дилеми: який саме препарат слід вибрати? Які критерії слід застосовувати під час прийняття рішення? Пацієнти мають різні очікування, супутні захворювання та різну інтенсивність симптомів, а тому відповідь не є настільки очевидною і лікування для кожного хворого слід обирати індивідуально.

З точки зору середньостатистичних АЗ найважливішими критеріями вибору препарату є його ефективність і ціна, однак, враховуючи, що не всі препарати ІІ покоління не мають жодних побічних ефектів у плані седації, переважно люди не ознайомлені з їх впливом на здатність їздити за кермом і навчатися; у процесі вибору препарату необхідно брати до уваги профіль безпеки й побічні ефекти. Окрім того, в алергологічній практиці все більше пацієнтів лікуються з приводу будь-якого супутнього хронічного захворювання, а тому важливим фактором, який необхідно враховувати при виборі препарату для лікування АР та КР, є взаємодія між медикаментами [2]. Таким чином, слід обирати препарати, які не метаболізуються в печінці.

Оскільки АГП ІІ покоління, що доступні в Польщі, мають приблизно одинакову ефективність у лікуванні АР та КР, найважливішими факторами, що відрізняють ці препарати, є вплив на ЦНС та безпека їх застосування. Отже, відповідно до рекомендацій, призначаючи анти-Н1-препарати, слід спочатку розглядати препарати з найменшим можливим седативним ефектом, широким терапевтичним індексом, корисними фармакокінетичними властивостями та найменшою кількістю взаємодій з препаратами (рис. 2). Такий підхід до вибору препарату має особливе значення для пацієнтів, чиї професії потребують концентрації (наприклад, водіння), коли навіть незначний седативний ефект може призвести до серйозних наслідків (рис. 3).

Рис. 2. Ефективність та безпека біластину в дозі 20 мг у порівнянні з цетиризином і плацебо для симптоматичного лікування сезонного АР (сомноленція) [3]

Рис. 3. Ефективність та безпека біластину в дозі 20 мг у порівнянні з цетиризином і плацебо для симптоматичного лікування сезонного АР (втома) [3]

У цьому документі представлено експертну думку щодо ролі біластину в лікуванні АР і КР як неседативного АГП ІІ покоління з надзвичайно сприятливим профілем безпеки, що не впливає на здатність водити засоби пересування та керувати іншими машинами, не взаємодіє з іншими препаратами або алкоголем і (у пацієнтів з алергією) зменшує сонливість навіть у порівнянні з плацебо [3, 4].

Найновіші АГП у лікуванні АР та алергічного кон’юнктивіту

вгору

АР – це комплекс клінічних симптомів, що спричинені запальною реакцією, у тому числі утворення імуноглобулінів Е (IgE) у відповідь на сенсибілізуючі алергени. Клінічними симптомами АР є ринорея, закладеність носа, свербіж носа і чихання [5]. Ці симптоми рецидивують і посилюються після контакту з алергеном. Іноді пацієнти також скаржаться на порушення концентрації, втому або хропіння.

З АР часто співіснує алергічний кон’юнктивіт. Симптоми з боку очей, зокрема сльозотеча, почервоніння і свербіж, як правило, розвиваються до появи назальної симптоматики. АР і алергічний кон’юнктивіт так часто співіснують, що в багатьох країнах їх визначають як єдиний патологічний стан (наприклад, алергічний ринокон’юнктивіт).

Симптоми АР значно погіршують якість життя; вони негативно впливають на суспільне життя і знижують продуктивність навчання та роботи. Нелікований (або недолікований) АР (що не відповідає рекомендаціям) може призвести до ускладнень з боку нижніх дихальних шляхів, придаткових пазух і вух.

В оновлених рекомендаціях АГП ІІ покоління (без седативного ефекту) і топічні глюкокортикостероїди (ГКС) є основними препаратами, що застосовуються у лікуванні АР. Хоча АГП ІІ покоління ефективно зменшують свербіж і чихання, ГКС зменшують закладеність носа, що є запізнілим симптомом алергічної реакції.

Згідно з рекомендаціями, опублікованими в ARIA та PoSLeNN (Польські стандарти лікування нежитю), базова терапія хворих з будь-якою формою хронічного АР, а також періодичного АР середньотяжкого та тяжкого ступеня полягає у застосуванні топічних ГКС [7, 8], а пероральні АГП повинні доповнювати лікування АР. Застосування пероральних АГП виправдане в пацієнтів із супутньою екстраназальною симптоматикою: свербежем, сльозотечею і почервонінням, симптомами з боку слизової оболонки ротової порожнини та глотки, а також шкіри. Показане застосування пероральних АГП ІІ покоління, зокрема тих, які не чинять седативного ефекту. АР вражає носову порожнину, однак це також системне захворювання, тому системне лікування полегшить усі значні симптоми алергічного запального процесу.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному випробуванні Horaka et al. [9] за допомогою віденської камери для спричинення реакції, проведеному в сезон, коли немає пилку, було порівняно ефективність біластину, цетиризину та фексофенадину щодо зменшення назальних і екстраназальних (здебільшого очних) симптомів АР. Дослідники виявили, що біластин у дозі 20 мг ефективно зменшує назальні й екстраназальні симптоми сезонного АР. Біластин характеризується швидким початком дії, вже через годину після вживання, ефект препарату триває понад 26 год. Біластин є ефективнішим у порівнянні з плацебо щодо зменшення симптомів АР, його ефективність щодо зменшення назальних симптомів АР була майже рівнозначна цетиризину. У порівнянні з фексофенадином у дозі 120 мг біластин у дозі 20 мг значно ефективніший щодо усунення назальних симптомів сезонного АР у період між 22 і 26 год після його вживання.

В іншому рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні ефективність біластину в дозі 20 мг і цетиризину в дозі 10 мг порівнювали з плацебо у 681 пацієнта з 61 місця Європи [3]. Результати дослідження показали, що застосування біластину в дозі 20 мг один раз на добу протягом 2 тиж було ефективнішим, аніж плацебо щодо симптомів сезонного АР. Біластин продемонстрував таку саму ефективність, як і цетиризин щодо назальних і екстраназальних симптомів АР протягом 14 днів лікування, а також аналогічне цетиризину зменшення інтенсивності дискомфорту, пов’язаного з АР.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні біластин (20 мг), дезлоратадин (5 мг) і плацебо застосовували для лікування сезонного АР у 721 пацієнта віком від 12 до 70 років [10]. Було встановлено, що застосування біластину в дозі 20 мг протягом 2 тиж ефективно усуває симптоми сезонного АР. Окрім того, біластин значно зменшив симптоми АР в порівнянні з плацебо. Ефективність біластину та дезлоратадину щодо зменшення назальних і екстраназальних симптомів АР після застосування протягом 7 і 14 днів була подібною. Порівняно з дезлоратадином біластин покращив якість життя пацієнтів з АР.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному випробуванні Sastre et al. [11] порівнювали ефективність біластину і цетиризину в лікуванні АР. Виявлено, що ефективність біластину і цетиризину є подібною і значно вищою в порівнянні з плацебо. Окрім того, було встановлено, що біластин – ефективний, безпечний препарат, що добре переноситься протягом 12 міс лікування.

На завершення слід додати, що біластин – ефективний препарат для зменшення назальних і очних симптомів АР, який демонструє швидку та тривалу дію після застосування єдиної дози. Ефективність біластину аналогічна ефективності цетиризину, дезлоратадину й фексофенадину щодо полегшення симптомів АР. Біластин значно покращує якість життя пацієнтів з АР.

Найновіші АГП для лікування КР

вгору

Рис. 4. Рекомендований алгоритм лікування хронічної спонтанної КР [14]

КР завжди була пов’язана з антигістамінним лікуванням, оскільки гістамін є одним з основних медіаторів, що спричиняють розвиток усіх основних симптомів захворювання, таких як еритема, набряк, свербіж і відчуття печіння. Однак станом на сьогодні очевидно, що окрім гістаміну існує велика кількість різних медіаторів, що також беруть участь у розвитку клінічних проявів КР, а синтез і вивільнення цих медіаторів залежать від різних, іноді складних етіологічних та/або тригерних факторів, які, на жаль, часто залишаються нез’ясованими [12, 13].

Залежно від тривалості клінічних симптомів (час від першого епізоду виникнення пухирів при КР) КР може бути класифікована як гостра (тривалістю до 6 тиж) або хронічна (понад 6 тиж). З клінічної точки зору дуже важко визначити причини розвитку і тригерні фактори в пацієнтів з хронічною спонтанною КР. Як правило, можуть бути ідентифіковані автоімунні (автореактивні) причини або причини, що пов’язані з інфекцією (вогнища латентних інфекцій, Helicobacter pylori, паразитарні інвазії тощо). Однак і досі існують клінічні випадки, які необхідно класифікувати як ідіопатичну хронічну спонтанну КР. У таких пацієнтів спонтанно виникають пухирі (часто супроводжуються симптомами ангіоневротичного набряку; АНН) без будь-якої специфічної або імовірної причини чи тригерного фактора.

Поточна класифікація КР була підготовлена, представлена та опублікована в 2014 р. групою експертів, що представляють міжнародні наукові товариства з алергології та дерматології (див. таблицю) [14]. Загальні правила лікування хронічної КР також були представлені в рекомендаціях, опублікованих у 2014 р. (рис. 4). Таким чином, у тому разі, якщо сучасний АГП у звичайній дозі не є ефективним, дозу слід збільшити, іноді навіть у 4 рази. Якщо лікування усе ж не має ефекту, до високої дози АГП нового покоління слід додати циклоспорин А, омалізумаб або монтелукаст.

Таблиця. Класифікація підтипів хронічної КР (що характеризується появою пухирів і/або розвитком АНН; ґрунтуючись на [14])

Підтипи хронічних КР

Хронічна спонтанна КР

Хронічна індукована КР

Спонтанне виникнення пухирів і/або АНН тривалістю щонайменше 6 тиж внаслідок дії відомого чи невідомого чинника

Симптоматичний дермографізм (штучно спричинена КР)

Холодова КР (контактна холодова КР)

КР сповільненого типу від тиску (тискова КР)

Сонячна КР

Теплова КР (контактна теплова КР)

Вібраційний АНН

Холінергічна КР

Контактна КР

Аквагенна КР

 

Очевидно, можливість заміни сучасного АГП іншим препаратом тієї самої групи (однак з іншими фармакологічними властивостями) також слід розглядати індивідуально. Більше того, слід зазначити, що безпека і ефективність лікування із застосуванням високих доз АГП були доведені лише для деяких сучасних АГП, а отже група препаратів вибору повинна бути обмежена лише цими медикаментами.

Якщо ж розвиваються симптоми загострення КР та/або АНН, можливе короткочасне (до 1 тиж) системне лікування ГКС. Важливо підкреслити, що системні ГКС ніколи не слід розглядати як терапію вибору для лікування хронічної спонтанної КР. На жаль, дотепер є багато сумнівів щодо розуміння та впровадження рекомендацій, що стосуються діагностики та лікування хронічної КР, у клінічну практику. Досить дивно те, що лише 30% лікарів, які беруть участь у лікуванні хворих на дану патологію, ознайомилися з цим важливим документом.

Інший винятково важливий факт, який слід підкреслити (і який було також відображено в актуальних рекомендаціях), полягає в тому, що при лікуванні КР не слід поєднувати 2 та більше АГП. Наприклад, серйозною помилкою вважають призначення 2 таблеток біластину вранці і 1–2 таблеток левоцетиризину ввечері. На жаль, незважаючи на попередні рекомендації 2009 р. і нову оновлену версію рекомендацій, такі помилки все ще виникають у щоденній клінічній практиці. Слід підкреслити, що такий підхід є неправильним: ніколи не було підтверджено вищу ефективність комбінованого антигістамінного лікування (комбінація 2 або більше АГП); і, зрештою, ризик виникнення побічних реакцій до комбінації препаратів значно вищий.

Біластин – сучасний АГП, який був ретельно вивчений для лікування хворих із хронічною спонтанною КР, пов’язаною з різними провокуючими факторами, а також пацієнтів з хронічною індукованою КР (наприклад, холодовою хронічною КР). Доступна всебічна документація щодо ефективності та безпеки застосування цього препарату у високих дозах, і, що важливіше, було задокументовано також протизапальну активність біластину in vivo (мікродіаліз шкіри). Дослідження, виконані Zuberbier et al., забезпечують найкращу доказову базу [15–18].

З клінічної точки зору також дуже важливо пам’ятати, що АГП І покоління абсолютно не показані для лікування хронічної спонтанної КР, ця група препаратів може застосовуватись лише у випадку гострої КР і/або АНН, якщо необхідне парентеральне їх введення. Однак у таких випадках необхідне одночасне застосування системних ГКС. Їх застосування вважається профілактичним щодо розвитку системної анафілактичної реакції [19].

Отже, хронічна спонтанна КР усе ще залишається викликом для нас. Оскільки це захворювання характеризується часто незрозумілим і дуже складним етіопатогенезом, воно потребує лікування, яке грунтується як на значному клінічному досвіді, так і на актуальних гайдлайнах. Правильний, селективний вибір сучасних АГП повинен базуватися на надійних знаннях і доступній доказовій базі щодо ефективності та безпеки лікування високими дозами АГП.

Безпека застосування АГП щодо серцево-судинної системи

вгору

Найновіші АГП ІІ покоління, що в даний час зареєстровані та використовуються в Польщі, є відносно безпечними щодо впливу на серцево-судинну систему. Це випливає з порівняно високої селективності рецепторів, а також результатів централізованого оцінювання електрокардіограм (ЕКГ), проведеного кардіологами на всіх етапах клінічних випробувань нових препаратів. Врешті-решт, такий підхід забезпечує швидку ліквідацію ліків, які (хоча й незначною мірою) впливають на іонні канали.

Нові рекомендації щодо лікування хронічної КР трохи змінюють наше уявлення про потенційну та фактичну безпеку АГП. Затверджене лікування, що полягає у збільшенні стандартної дози АГП в 4 рази, потенційно може подовжувати інтервал QTc. Більшість АГП у таких дозах не вивчали в клінічних дослідженнях з достатньою кількістю пацієнтів. Після опублікування гайдлайнів з’явилися також інші публікації, в яких йшлося про те, що в окремих випадках при застосуванні деяких АГП збільшення дози в 4 рази може бути неефективним, і в таких випадках можливе лікування хронічної КР АГП в дозі, збільшеній у 6 разів. Однак не було опубліковано клінічних випробувань, які б досліджували проблему безпеки АГП щодо серцево-судинної системи при застосуванні їх у дозі, що в 6 разів перевищує стандартну.

Були проведені відносно добре сплановані дослідження безпеки біластину щодо серцево-судинної системи. Введення препарату в дозах від 20 до 100 мг (доза в 5 разів більша, ніж зареєстрована) 30 здоровим добровольцям не впливало ані на морфологію ЕКГ, ані на інтервал QTc [31]. Подовження QTc не перевищувало 5,0 мс (95% довірчий інтервал (ДІ) 2,0–8,0) при застосуванні вищих доз препарату. Окрім того, коли біластин застосовувався в комбінації з 400 мг кетоконазолу, інтервал QTc і морфологія сигналу ЕКГ були схожими на такі в разі застосування плацебо [31]. Ці клінічні випробування проводились відповідно до рекомендацій E14 – Міжнародної конференції з гармонізації (Тhe International Conference of Harmonisation – ICH) [31].

Жодне з проведених клінічних випробувань не виявило будь-якого впливу біластину на морфологію ЕКГ-сигналу та інтервалу QTc. Таким чином, можна стверджувати, що безпека біластину щодо серцево-судинної системи є дуже високою, і вплив препарату на морфологію ЕКГ-сигналу і реполяризацію серцевого м’яза аналогічний плацебо [10, 15, 32–44].

АГП та імунна система. Попередні результати дослідження механізмів протизапальної дії біластину

вгору

Тривалий час деякі характеристики АГП пов’язували з їхніми передбачуваними протизапальними властивостями, не пов’язаними безпосередньо з рецепторами гістаміну. Більшість цих досліджень було проведено in vitro, і вони продемонстрували меншу або більшу здатність АГП, окрім інших властивостей, зменшувати вираженість адгезивних молекул на поверхні ендотелію, а також епітелію верхніх і нижніх дихальних шляхів, знижувати еозинофільність тканин, що задіяні в алергічному запальному процесі, скорочувати час виживання еозинофілів, зменшувати експресію запальних цитокінів (інтерлейкіну-1β (IL-1β), IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, гранулоцитарно-макрофагального колоніє­стимулювального фактора (GM-CSF), інгібувати вивільнення металопротеїназ, зменшувати оксидативний стрес і пригнічувати реплікацію риновірусів у епітеліальних клітинах дихальних шляхів.

Нещодавнє дослідження, проведене Krause et al. [15] в умовах клініки, щодо використання біластину в дозі, збільшеній у 4 рази в порівнянні зі стандартною у хворих з холодовою КР, призвело до значного зниження концентрацій IL-6 та IL-8, визначених за допомогою шкірного мікродіалізу через кілька годин після провокаційної холодової проби. Це дослідження in vivo підтвердило протизапальну активність біластину; однак не було ідентифіковано ані джерело цитокінів, ані їх наступний вплив на імунну відповідь. Тому ми вирішили провести більш точну оцінку впливу біластину на різні елементи імунної відповіді.

Було проаналізовано вплив різних концентрацій біластину на таких важливих учасників імунної відповіді, як різні субпопуляції моноцитів, що є попередниками макрофагів і дендритних клітин, а також різні субпопуляції CD4+- і CD8+-лімфоцитів з регуляторними або ефекторними властивостями. В даний час ми проводимо великомасштабне фундаментальне дослідження, в якому оцінюємо вплив як стандартних, так і вищих доз біластину на фенотип, а також функціональний потенціал вищезгаданих субпопуляцій імунних клітин. Поточні дослідження біластину є одними з перших комплексних досліджень, які оцінюють вплив АГП на різні елементи клітинного імунітету. Результати цих досліджень дадуть можливість більш точно оцінити імуномодулюючу активність біластину і, як наслідок, сприяють кращому розумінню механізму дії препарату при лікуванні таких комплексних запальних захворювань, як хронічна КР.

АГП у педіатричній практиці та пацієнтів з БА

вгору

АГП ІІ покоління, які в даний час доступні і найчастіше використовуються, не відповідають усім сподіванням педіатрів і алергологів, особливо з точки зору безпеки та розвитку побічних реакцій. Окрім того, не всі з цих препаратів можуть застосовуватися у дітей. Ідеальний пероральний АГП ІІ покоління, призначений для застосування в педіатричній практиці, має відповідати наступним критеріям [59–61]:

  • дуже висока селективність щодо H1-рецептора (відсутність екстрарецепторної активності);
  • швидкий початок дії;
  • довгий період напіврозпаду (можливість введення один раз на добу);
  • реєстрація для застосування у пацієнтів віком 0–18 років (один і той самий препарат у всіх вікових групах, наявність препарату в різних фармакологічних формах);
  • дуже хороша переносимість.

Показання до застосування АГП у дітей, як правило, подібні до таких у дорослих. Однак не існує переконливих доказів щодо деяких показань для застосування АГП у цій популяції, як у дорослих. АГП І покоління не показані для застосування в дітей через велику кількість побічних ефектів, пов’язаних з активністю цих препаратів щодо інших рецепторів, окрім Н1-рецепторів, у периферійних тканинах (мускаринових, α-адренергічних і серотонінових рецепторів), а також H1-рецепторів у ЦНС або кардіальних іонних каналах [62].

Декілька років тому Шад і Сконер підсумували роль і становище АГП у педіатричній практиці [63]. У цьому системному огляді показань до застосування АГП у дітей автори підкреслили, що існують найбільш вагомі рекомендації щодо застосування АГП у лікуванні АР та алергічного кон’юнктивіту, а також КР (категорія доказів I, сила рекомендацій А). Існують рекомендації дещо меншої сили для алергії щодо застосування АГП для лікування алергічного кон’юнктивіту і комариних укусів або еозинофільного целюліту (синдром Уельса; категорія доказів I, сила рекомендацій B). Інші можливі показання, такі як БА або середній отит, не отримали позитивних рекомендацій в цьому огляді. Benedictis et al. зробили аналогічні висновки [64].

АР та алергічний кон’юнктивіт

У документах ARIA 2008 та ARIA 2010 АГП ІІ покоління (для перорального або інтраназального застосування) є препаратами першої лінії для лікування періодичного АР легкого або середньотяжкого/тяжкого перебігу та хронічного АР легкого ступеня з силою рекомендацій A [1, 7]. АГП також є компонентом терапії хронічного АР середньотяжкого/тяжкого перебігу як доповнення до інтраназальних ГКС [7]. АГП ІІ покоління можуть застосовуватися в педіатричній практиці для лікування пацієнтів старше 12 років у поєднанні з інтраназальними ГКС [65].

КР

Згідно з даними двох поточних консенсусів, створених об’єднаною групою експертів з кількох організацій (EAACI, GА2LEN, EDF, WAO та/або UNEV), кожен випадок КР у дітей потребує лікуваня сучасними АГП ІІ покоління (сильна рекомендація, висока сила доказів), а у випадку хронічної КР вони є навіть препаратами вибору [14, 66]. Якщо клінічні симптоми персистують протягом більш аніж 2 тиж, АГП ІІ покоління слід застосовувати в дозі, збільшеній у 2–4 рази. Коли, незважаючи на таке лікування, симптоми зберігаються, слід розглянути можливість додати препарат іншого терапевтичного класу (як у дорослих) [14] або замінити один АГП ІІ покоління на інший [62]. АГП ІІ покоління слід застосовувати в найнижчій ефективній дозі, але не на вимогу (сильна рекомендація, висока сила доказів) [14].

Харчова алергія

АГП можуть швидко зменшити симптоматику й тяжкість клінічного перебігу деяких харчових алергій у дітей [67]. Однак ця рекомендація дуже слабка.

Алергічний кон’юнктивіт

Є достатньо підстав для використання АГП у лікуванні алергічного кон’юнктивіту у дітей [68], однак, існує мала кількість надійних доказів ефективності такого лікування. Незважаючи на це, педіатри зазвичай використовують АГП І і ІІ покоління у лікуванні цього захворювання, хоча лише у вигляді додаткової терапії [69, 70]. АГП І покоління (із седативними та протисвербіжними властивостями) можуть бути корисними для лікування дітей з порушеннями сну через свербіж і у випадках тяжкого перебігу алергічного кон’юнктивіту [71]. Деякі АГП цієї генерації також зменшують запалення шкіри [72].

Анафілаксія

АГП, що блокують H1- та/або H2-рецептори, не є препаратами вибору при анафілаксії, і їх не слід застосовувати у вигляді монотерапії [73]. АГП можуть бути корисні для лікування дітей з анафілаксією як препарати другої чи третьої лінії [74]. Слід розглянути можливе внутрішньом’язове введення АГП І покоління (наприклад, клімастину або антазоліну) залежно від відповіді на введення адреналіну (препарат першої лінії), ГКС і сальбутамолу (препарати другої лінії), а також нещодавнього стану дитини [75].

Первинний синдром активації мастоцитів

Немає достовірних досліджень у дітей, особливо щодо АГП ІІ покоління, хоча ці препарати використовують у клінічній практиці [76].

Застосування біластину у дітей

На сьогодні ми маємо лише дослідження фармакокінетики, фармакодинаміки, безпеки та переносимості біластину в дітей. Перше дослідження показало, що біластин у дозі 10 мг, що використовується у дітей віком 2–12 років, має еквівалентну експозицію в дозі 20 мг, що застосовується у дорослих [77]. Друге дослідження, проведене в дітей віком до 12 років з алергічним ринокон’юнктивітом або хронічною КР, підтвердило безпеку і хорошу переносимість біластину (подібно до плацебо) у дозі 10 мг, що застосовувався протягом 12 тиж [44].

Список літератури – у редакції.

Реферативний огляд статті Piotr Kuna, Dariusz Jurkiewicz, Magdalena M. Czarnecka-Operacz et al. «The role and choice criteria of antihistamines in allergy management – expert opinion», Adv Dermatol Allergol 2016; XXXIII (6): 397–41, підготувала Христина Ключківська

Поділитися з друзями: