Настанова Всесвітньої організації з алергії (WAO) щодо класифікації, діагностики та лікування спадкового ангіоневротичного набряку з урахуванням глобальних відмінностей у доступі до медичної допомоги, 2025

Закінчення. Початок у номері 1–2 (162–163), 2026

Лікування

вгору

Гострі епізоди та терапія «на вимогу»

У пацієнтів із епізодами САН, незалежно від локалізації та тяжкості симптомів, терапія «на вимогу» (ТНВ) є обов’язковою. Антигістамінні препарати, глюкокортикостероїди та адреналін є неефективними при АН, опосередкованому брадикініном (БK-AН), і не мають застосовуватися, оскільки їх використання може затримувати призначення специфічного лікування [137, 228, 229]. Усі пацієнти з підтвер­дженим САН, навіть за відсутності симптомів, повинні мати доступ до ТНВ, оскільки ризик тяжкого епізоду є непередбачуваним і зберігається протягом усього життя. Застосування ТНВ, незалежно від ендотипу САН, знижує ризик асфіксії, виражених абдомінальних симптомів і обмеження функції кінцівок, спричиненого АН [230, 231]. У разі наявності або підозри на ураження гортані чи верхніх дихальних шляхів необхідні негайна ТНВ і термінове звернення по невідкладну медичну допомогу; при цьому першочерговим є забезпечення прохідності дихальних шляхів [232–234]. Порівняно з відтермінованим лікуванням, ранній початок терапії асоційований із кращими наслідками, зокрема швидшим зникненням симптомів, скороченням тривалості епізоду та вищою ефективністю незалежно від його тяжкості [235–237].

Продромальні симптоми, які описують у 65–70% епізодів, створюють можливість для раннього втручання, але водночас можуть призводити до надмірного застосування ТНВ. За даними останніх дослі­джень, хоча специфічність продромальних симптомів щодо розвитку епізоду перевищує 95%, їх чутливість для точного прогнозування епізоду варіює від 18% до 64% залежно від його локалізації [238–241].

Визнано ефективними чотири варіанти ТНВ при епізодах САН: екзогенний C1-INH для внутрішньовенного введення (плазмового похо­дження [pdC1-INH] або рекомбінантний [rC1-INH]), ікатибант, себетралстат і екаллантид (табл. 4) [19, 242–247]. Прямі порівняльні дослі­дження цих варіантів лікування обмежені. Як ікатибант, так і C1-INH ефективно скорочують тривалість епізодів; при цьому перевагою ікатибанту є швидше та зручніше самостійне введення, однак його частіше потрібно застосовувати повторно [242, 243]. Відмінності в ефективності лікування, описані в дослі­дженнях, частково можуть бути пов’язані з особливостями дозування та не завжди оптимальним застосуванням препаратів [231, 248].

При застосуванні pdC1-INH рекомендована доза становить 20 МО/кг з округленням до найближчих 500 МО (з огляду на те, що флакони містять по 500 МО) для мінімізації втрат препарату. Єдиним пероральним препаратом для ТНВ є себетралстат у дозі 2 таблетки по 300 мг. Якщо внутрішньовенний C1-INH, ікатибант, себетралстат або екаллантид недоступні, можна розглянути застосування SD-плазми або СЗП за умови наявності безпечного та надійного доступу до цих препаратів крові [249–251]. Застосування для ТНВ антифібринолітичних засобів (наприклад, транексамової кислоти) або ослаблених (атенуйованих) андрогенів (наприклад, даназолу) не рекомендується через відсутність доведеної користі [252].

Більш ніж 20-річне застосування екзогенного C1-INH підтвердило його здатність ефективно підвищувати рівень цього білка в плазмі та сприяти регуляції всіх брадикінін-опосередкованих каскадних систем, залучених у розвитку епізодів САН. Він доступний у вигляді двох концентратів плазмового похо­дження та одного рекомбінантного препарату для внутрішньовенного введення (rC1-INH) [253, 254]. rC1-INH отримують за допомогою генної інженерії; оскільки він виділяється з молоком трансгенних кролів, його застосування протипоказане пацієнтам із відомою алергією на кролів. Для цих препаратів відсутній ризик передачі вірусів гепатиту B і C або ВІЛ і характерна добра переносимість [218, 255–258]. Їх застосування покращує ЯЖ пацієнтів і загалом є безпечним; тромбоемболічні ускладнення виникають рідко і, ймовірно, пов’язані з іншими факторами ризику або використанням постійних венозних катетерів [259–262].

Ікатибант є селективним конкурентним антагоністом B2-рецепторів і вводиться підшкірно. Він зменшує вазодилатацію та проникність капілярів, полегшуючи симптоми й скорочуючи тривалість епізодів САН. Загалом характеризується сприятливим профілем безпеки та переносимості, хоча легкі реакції в місці ін’єкції можуть виникати з частотою до 97% [263–266].

Екаллантид, який також вводиться підшкірно, безпосередньо інгібує активність плазмового калікреїну та є ефективним у лікуванні епізодів САН. Водночас занепокоєння щодо ризику потенційно серйозних реакцій гіперчутливості (3–4%), включно з анафілаксією, призвело до відкликання заявки на реєстрацію виробника в Європі; попри це, у Сполучених Штатах препарат залишається схваленим FDA для застосування виключно медичними працівниками [244, 267–269].

Себетралстат, пероральний інгібітор плазмового калікреїну, нещодавно був схвалений FDA для ТНВ при САН на підставі результатів дослі­дження KONFIDENT [270]. Небажані явища обмежуються головним болем; водночас відсутні довгострокові дані розширених дослі­джень та даних реальної клінічної практики (ДРКП), що унеможливлює коректне порівняння цього нового препарату з наявними варіантами ТНВ першої лінії.

Епізоди САН можуть мати непередбачуваний клінічний перебіг, із можливим поверненням симптомів, а також слідувати один за одним з короткими інтервалами. Тому пацієнти повинні завжди мати вдома достатню кількість препаратів для лікування щонайменше двох гострих епізодів. Крім того, навіть при введенні цих препаратів у відділенні невідкладної допомоги необхідно бути готовими до забезпечення прохідності дихальних шляхів. Якщо показана інтубація, але її проведення є утрудненим або неможливим, слід без зволікання виконати екстрену крикотиреотомію або трахеотомію [271–273].

Освітні програми, спрямовані на навчання самостійному введенню препаратів для ТНВ, а також національні кол-центри, що надають підтримку пацієнтам під час гострих епізодів, мають суттєвий вплив на клінічні наслідки. Показано, що такі ініціативи дають змогу зменшити потребу у зверненнях до відділень невідкладної допомоги та госпіталізаціях [274, 275]. Працівники служб екстреної медичної допомоги на місцевому та регіональному рівнях повинні проходити спеціалізоване навчання щодо підвищення обізнаності (для швидкого розпізнавання) та ведення епізодів САН [276].

Короткострокова профілактика

вгору

Передпроцедурна, або короткострокова, профілактика (КСП) – це профілактичне лікування САН перед впливом типових тригерів або ситуацій, що можуть сприяти розвитку епізодів АН, зокрема стоматологічних втручань, хірургічних операцій або процедур із маніпуляціями на ШКТ і респіраторному тракті (наприклад, ендоскопія чи ендотрахеальна інтубація). АН зазвичай виникає протягом 48 годин після впливу тригера [286, 287] і спостерігається більш ніж у 1 із 5 пацієнтів, а загальна частота розвитку епізодів після інвазивних процедур може сягати 30% [215, 288]. Проведення профілактики перед запланованими інвазивними втручаннями сприяє зниженню ризику епізодів САН як у дітей, так і в дорослих, при цьому її слід здійснювати завчасно, щоб забезпечити ефективність протягом усього періоду проведення процедури [289, 290].

У рамках КСП стратегією першої лінії є внутрішньовенне введення pdC1-INH менш ніж за 6 годин до процедури. Крім того, деякі дані свідчать, що rC1-INH знижує частоту епізодів САН, пов’язаних із проведенням процедур, порівняно з їх виконанням без профілактики. Водночас епізод САН може виникнути попри проведення КСП, тому препарати для ТНВ повинні завжди бути доступними [94, 288, 291, 292]. Якщо ці варіанти лікування недоступні, як засоби терапії другої лінії для пацієнтів із високим ризиком можна розглядати СЗП або атенуйовані андрогени (наприклад, даназол). Транексамова кислота в цих випадках не рекомендується.

У пацієнтів із повною відповіддю на довгострокову профілактику (long term prophylaxis – LTP) додаткові короткострокові заходи зазвичай не потрібні, хоча в ситуаціях підвищеного ризику може розглядатися ситуативна профілактика з індивідуальним підбором терапії з урахуванням особливостей пацієнта та характеру процедури [290, 293–295].

Довгострокова профілактика

вгору

САН пов’язаний не лише з підвищеним ризиком смертності внаслідок асфіксії та фізичним тягарем гострих епізодів, а й зі значним зниженням пов’язаної зі здоров’ям ЯЖ навіть у пацієнтів із низькою частотою епізодів. Це значною мірою зумовлено страхом непередбачуваних епізодів, втраченими професійними або навчальними можливостями та необхідністю уникати потенційних тригерів [296–299]. Частота пропусків навчання та роботи через САН зазвичай є високою [300–302]. Епізоди САН негативно впливають на психічне здоров’я пацієнтів, при цьому тривожні та депресивні розлади частіше спостерігаються в осіб із частими епізодами [303]. САН суттєво позначається на повсякденному та емоційному житті пацієнтів, і хоча наявність ТНВ забезпечує полегшення при епізодах, LTP може забезпечувати більш виражене покращення ЯЖ порівняно з лікуванням лише гострих епізодів [297, 304, 305].

Настанови щодо ведення САН оновлювалися з появою нових терапевтичних опцій і більш пацієнтоорієнтованого підходу, з акцентом на досягнення повного контролю захворювання та забезпечення пацієнтам можливості вести звичайний спосіб життя [306–308]. LTP передбачає регулярне застосування лікарських засобів і спрямована на досягнення повного контролю захворювання шляхом запобігання епізодам і покращення або навіть нормалізації життя пацієнтів із САН. Ці переваги продемонстровані для низки доступних на сьогодні методів терапії [309–312]. Пацієнти, у яких захворювання добре контролюється за допомогою LTP, можуть не мати симптомів протягом багатьох років, інколи понад десятиліття [132].

LTP слід індивідуалізувати із застосуванням підходу «до досягнення цільових показників» (treat-to-target) та регулярно переглядати – щонайменше раз на рік – з урахуванням активності захворювання, поточного й очікуваного впливу на ЯЖ, доступності ресурсів, вікових обмежень щодо застосування препаратів (див. таб­лицю 4), тягаря лікування та вподобань пацієнта, які можуть змінюватися з часом [313–317]. Ефективна LTP передбачає досягнення повного контролю захворювання за мінімального тягаря лікування та потребує належного дотримання терапії з боку пацієнта, тому підхід зі спільним прийняттям рішень є ключовим [318–321]. Епізоди САН можуть виникати навіть на тлі LTP, тому препарати для ТНВ повинні завжди бути доступними [322, 323].

До препаратів першої лінії для LTP належать C1-INH плазмового похо­дження для підшкірного введення (SC-pdC1-INH), ланаделумаб, гарадацимаб, донідалорсен і беротралстат завдяки доведеній ефективності та безпеці; ці засоби знижують частоту, тяжкість і тривалість епізодів САН, а також поліпшують ЯЖ пацієнтів (див. таблицю 4) [324–329]. Підшкірне введення pdC1-INH забезпечує стабільніші концентрації C1-INH у плазмі порівняно з внутрішньовенним шляхом і зменшує ризик ускладнень, пов’язаних із венозним доступом, зокрема тромбозів [330–332]. Медіана річної частоти епізодів САН у пацієнтів, які отримують з метою LTP SC-pdC1-INH протягом понад 1 року, становить приблизно 1 епізод, при цьому середня потреба у препаратах для ТНВ варіює від 0 до 0,2 раза на рік [333, 334]. Крім того, на тлі застосування SC-pdC1-INH достовірно покращується ЯЖ, причому цей ефект зберігається до 88 тижнів [335].

Ланаделумаб, повністю людське моноклональне антитіло проти плазмового калікреїну, знижує ризик епізодів у разі застосування для LTP, характеризується низьким ризиком небажаних явищ і позитивно впливає на ЯЖ [311, 313, 336, 337]. Повідомляється, що в пацієнтів, які отримують ланаделумаб для LTP понад 2,5 року, епізоди не виникають упродовж майже 98% часу спостереження. Крім того, понад 82% і 68% пацієнтів не мають епізодів протягом ≥6 і ≥12 місяців відповідно [338]. Частота епізодів при застосуванні цього препарату становить <0,3 на місяць при введенні кожні 2 тижні, при цьому понад 95% небажаних явищ, що виникають на тлі лікування, є несерйозними [339].

Беротралстат, пероральний інгібітор плазмового калікреїну, продемонстрував ефективність у ключовому клінічному дослі­дженні, забезпечивши зниження частоти епізодів приблизно на 50%. Повідомлялося про шлунково-кишкові небажані явища, зокрема біль у животі, однак вони зазвичай є транзиторними та минають самостійно. Частина пацієнтів може віддавати перевагу пероральній формі беротралстату завдяки зручності та простоті застосування. Пацієнтів слід поінформувати про відстрочений початок дії препарату [340–342].

Хоча прямих порівняльних дослі­джень препаратів не опубліковано, результати непрямих порівнянь і Кокранівського аналізу свідчать на користь ланаделумабу та C1-INH як більш ефективних варіантів LTP порівняно з беротралстатом [343, 344]. Непрямі порівняння ланаделумабу з C1-INH також вказують на перевагу останнього, однак ці результати слід інтерпретувати з обережністю, оскільки в таких аналізах використовувався внутрішньовенний C1-INH, який, у рамках LTP, поступово витісняється формою для підшкірного введення [345, 346].

У клінічних дослі­дженнях короткострокове зниження частоти епізодів при застосуванні беротралстату було менш вираженим, ніж при використанні SC-pdC1-INH та ланаделумабу, проте у довготривалих відкритих дослі­дженнях продемонстровано подальше зменшення частоти епізодів– до 90,8% після 96 тижнів безперервного лікування в пацієнтів із доброю відповіддю. Пероральна форма беротралстату може підвищувати прихильність до лікування або забезпечувати безперервний перехід із попередніх схем терапії та вважається безпечною і водночас зберігає ефект від попередньої терапії атенуйованими андрогенами [347, 348]. Перехід на монотерапію беротралстатом після ін’єкційних форм, імовірно, є безпечним, супрово­джується більшою задоволеністю пацієнтів і дає змогу підтримувати належний контроль захворювання [341, 349].

Гарадацимаб – людське моноклональне антитіло, яке вводять підшкірно один раз на місяць у дозі 200 мг. Перша доза є навантажувальною (загалом 400 мг у вигляді двох ін’єкцій по 200 мг), після чого ефект настає швидко. Препарат інгібує активований фактор XIIa на початковому етапі калікреїн-кінінового каскаду. Він добре переноситься, при цьому реакції в місці ін’єкції є мінімальними. Може спостерігатися збільшення протромбінового часу (ПЧ), міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) і поява показників, що перевищують верхню межу норми, однак у тривалих доклінічних дослі­дженнях не відзначено випадків кровотеч або тромбозів. У дослі­дженні VANGUARD III фази частота епізодів була на 87% нижчою порівняно з плацебо [350, 351].

Донідалорсен – антисенсовий олігонуклеотид, що блокує синтез прекалікреїну в печінці. Препарат вводять підшкірно в дозі 80 мг один раз на місяць, із можливістю подовження інтервалу до 8 тижнів. До небажаних явищ належать зниження рівня тромбоцитів, підвищення рівня печінкових ферментів та анафілаксія, однак такі випадки були поодинокими, і рутинний контроль загального аналізу крові або печінкових ферментів не потрібний. Ефективність при введенні кожні 4 і 8 тижнів становила відповідно 81% і 55% порівняно з плацебо. З урахуванням відстроченого початку дії донідалорсену, коли дані порівнювали з плацебо починаючи з 5-го тижня лікування, при застосуванні препарату раз на 4 і 8 тижнів частота епізодів зменшувалась на 87% і 60% відповідно [352].

У частини пацієнтів із САН-nC1-INH показана ефективність ланаделумабу, внутрішньовенного C1-INH, гарадацимабу або беротралстату; водночас для вибору найбільш доцільного препарату доцільним є проведення генетичного тестування [353–356]. У пацієнтів із негативними результатами генетичного тестування ланаделумаб не продемонстрував достовірної ефективності [357].

У разі відсутності препаратів першої лінії призначають препарат другої лінії – внутрішньовенний pdC1-INH (схвалений для LTP у деяких країнах); його ефективність підтвер­джена науковими даними. Водночас його застосування пов’язане з низкою недоліків, зокрема потребою у венозному доступі, високою вартістю та необхідністю частого введення через короткий період напіввиведення. До інших препаратів другої лінії належать атенуйовані андрогени, які застосовують за цим показанням упродовж багатьох років, а також транексамова кислота, яка є менш ефективною і має обмежену доказову базу [294, 358–362].

Атенуйовані андрогени застосовуються протягом багатьох років і демонструють належну ефективність у дозах до 600 мг/добу. Водночас через ризик небажаних явищ сучасні рекомендації обмежують дозу до 200 мг/добу, що зменшує частоту побічних ефектів, але знижує ефективність. Атенуйовані андрогени тісно пов’язані з вірилізацією в жінок, дисліпідемією та гепато­токсичністю, а також із підвищеним ризиком новоутворень печінки. Їх не слід застосовувати під час вагітності, а також у дітей і підлітків, оскільки вони можуть порушувати процеси росту. Рекомендується контролювати артеріальний тиск і періодично проводити ультразвукове дослі­дження печінки та лабораторні аналізи для оцінки метаболічного профілю та функції печінки [363–368].

Транексамова кислота демонструє помірну ефективність при САН-C1-INH, але є ефективнішою при САН-nC1-INH, особливо у випадках, пов’язаних із варіантами PLG або FXII. Вона також застосовується в окремих ситуаціях, зокрема під час вагітності та в дитячому віці, коли інші специфічні препарати недоступні. Порівняно з атенуйованими андрогенами має кращий профіль безпеки, однак пов’язана з нечастими побічними ефектами з боку ШКТ, очей та підвищеним ризиком тромбозів [369].

Постійний моніторинг пацієнтів, які отримують LTP, має передбачати регулярну оцінку активності захворювання, тягаря лікування та ЯЖ, бажано з використанням валідованих інструментів оцінки, що базуються на даних, наданих самими пацієнтами [301, 370, 371]. До таких інструментів, з яких не всі є специфічними для САН, належать шкала активності АН (Angioedema Activity Score), шкала активності САН (Hereditary Angioedema Activity Score), опитувальник щодо ЯЖ при АН (Angioedema Quality of Life Questionnaire), опитувальник щодо ЯЖ при САН (Hereditary Angioedema Quality of Life Questionnaire) та тест контролю АН (Angioedema Control Test) [371, 372]. Деякі з них перекладені різними мовами та валідовані в різних популяціях [373–375]. Шкала активності АН є особливо цінною для фіксації частоти епізодів – практики, яку слід заохочувати серед усіх пацієнтів, – і продемонструвала високу надійність та достовірність [376, 377].

Ведення педіатричних пацієнтів

вгору

У педіатричних пацієнтів встановлення діагнозу є особливо складним через високу поширеність абдомінального болю в цій віковій групі, а також часте хибне трактування набряку верхніх дихальних шляхів як алергічної астми, фарингіту або епіглотиту. Асфіксія в дітей може розвиватися швидше через менший діаметр дихальних шляхів [137]. Симптоми САН рідко спостерігаються у новонаро­джених, однак більш ніж у 50% пацієнтів вони виникають до 10-річного віку, що зумовлює необхідність продуманого вибору відповідних підходів до ведення педіатричних пацієнтів [273, 378]. Описано випадок розвитку епізоду внутрішньоутробно [379].

Тяжкість епізодів зазвичай зростає в період пубертату та підліткового віку, а ранній початок симптомів асоціюється з тяжчим перебігом захворювання [380, 381]. При діагностиці САН у цій віковій групі слід враховувати, що в дітей віком до 1 року рівні C1-INH і його функціональна активність зазвичай є зниженими, що може призводити до хибнопозитивних результатів. Для забезпечення точного та своєчасного встановлення діагнозу рекомендується генетичне тестування [137, 382–385].

Лікування САН у педіатричних пацієнтів передбачає ТНВ, КСП і LTP, подібно до підходів, що застосовують у дорослих. Крім того, важливими є індивідуалізований план дій, уникнення потенційних тригерів, а також врахування аспектів ЯЖ, пов’язаних як із захворюванням, так і з його лікуванням [386–388].

C1-INH схвалений для застосування в дітей будь-якого віку за всіма показаннями, оскільки вважається безпечним і ефективним. Ікатибант також схвалений для ТНВ у дітей віком від 2 років, себетралстат – від 12 років, тоді як SD-плазма і СЗП розглядаються як варіанти другої лінії для ТНВ або КСП [270, 295, 325, 388–395].

Для LTP можуть застосовуватися ланаделумаб (схвалений для дітей віком від 2 років), беротралстат (від 12 років), гарадацимаб (від 12 років), донідалорсен (від 12 років), а також антифібринолітики (за відсутності інших варіантів) [350, 352, 396–400].

Особи, які здійснюють догляд за дитиною, включно з педагогами, мають бути забезпечені повною інформацією та чіткими інструкціями щодо захворювання і його ведення, а засоби для ТНВ повинні бути постійно доступними, зокрема в навчальних закладах, а також під час подорожей, ночівель поза домом і екскурсій [382, 401].

Ведення пацієнток під час вагітності та лактації

вгору

Вагітність по-різному впливає на частоту та вираженість епізодів САН: у частини пацієнток вона може зменшувати ризик, тоді як в інших – посилювати активність захворювання. У жінок із кількома вагітностями перебіг симптомів під час попередніх вагітностей не завжди дає змогу прогнозувати ризик під час поточної [402–405]. У поодиноких випадках підозра на САН вперше виникає саме під час вагітності. Водночас слід враховувати, що рівень C1-INH у нормі знижується під час вагітності, що може призводити до хибнопозитивних результатів. За збереження високої клінічної підозри доцільно розглянути генетичне тестування [406]. Хоча пологи через природні родові шляхи рідко провокують епізоди САН, ангіоневротичні кризи можуть виникати протягом 48 годин після пологів, тому рекомендоване ретельне спостереження щонайменше протягом 72 годин із забезпеченням доступності засобів для ТНВ [196]. КСП під час пологів зазвичай не показана, однак у окремих випадках може розглядатися доцільність застосування внутрішньовенного pdC1-INH [407].

pdC1-INH вважається безпечним і ефективним для ТНВ у разі розвитку епізодів САН під час вагітності, тоді як інші препарати застосовують поза зареєстрованими показаннями. З’являються дані щодо безпеки ікатибанту, однак досвід його застосування під час вагітності залишається обмеженим [408–414].

SD-плазма або СЗП можуть розглядатися як варіанти третьої лінії для цього показання [415].

КСП із застосуванням внутрішньовенного pdC1-INH рекомендується пацієнткам, яким плануються інвазивні процедури, зокрема біопсія хоріону, амніоцентез, індукований хірургічний аборт або кесарів розтин (останній слід проводити з використанням епідуральної анестезії) [196].

Описано низку клінічних випадків успішного застосування pdC1-INH для LTP САН під час вагітності, навіть у пацієнток із САН-nC1-INH [353, 403, 416–422].

Антифібринолітики вважаються безпечними та можуть бути ефективними в цій ситуації за відсутності препаратів першої лінії, тоді як атенуйовані андрогени категорично протипоказані [423–426].

Грудне вигодовування не протипоказане пацієнткам із САН, а підходи до лікування загалом залишаються такими самими, як під час вагітності. Застосування препаратів, отриманих з плазми, а також транексамової кислоти вважається безпечним у період грудного вигодовування, тоді як андрогенів слід уникати [408, 427, 428].

Підтримка пацієнтів, домашня терапія, самостійне введення препаратів та додаткові підходи до лікування

вгору

Як і за інших рідкісних генетичних захворювань, у разі САН для пацієнтів, а також їхніх родин і осіб, які здійснюють догляд, важливу роль відіграють пацієнтські організації та групи підтримки. Діяльність таких організацій охоплює широкий спектр напрямів і може відрізнятися залежно від регіональних потреб, зокрема щодо доступу до медичної допомоги (див. Панель) [429–431]. Організація Hereditary Angioedema International (HAEi) є парасольковою для асоціацій з питань САН у всьому світі, надає інформацію пацієнтам і сприяє розвитку наукових дослі­джень, покращенню діагностики та розширенню доступу до лікування. HAEi є глобальною неприбутковою організацією, діяльність якої спрямована на підтримку осіб із САН і підвищення обізнаності про це захворювання [432].

Усі препарати C1-INH, а також ікатибант, беро­тралстат, себетралстат, донідалорсен, гарадацимаб і ланаделумаб можуть застосовуватися для самостійного введення та використовуватися в умовах домашньої терапії. Такий підхід сприяє покращенню ЯЖ і клінічних наслідків завдяки можливості раннього початку лікування та профілактики епізодів при застосуванні в рамках КСП і LTP. Його слід заохочувати в усіх пацієнтів із САН з урахуванням індивідуальних особливостей та із залученням пацієнта або, за потреби, особи, яка здійснює догляд, до спільного прийняття рішень. Самостійне введення можливе навіть у дітей віком від 8 років і в осіб старшого віку за умови належного навчання – за потреби, особи, яка здійснює догляд, для проведення терапії в домашніх умовах [433–439].

Дані свідчать, що самостійне застосування ікатибанту зменшує частоту звернень до відділень невідкладної допомоги та відтерміновує їх необхідність, яка зазвичай виникає при ураженні критичних анатомічних ділянок. Пацієнтів слід заохочувати завжди мати при собі препарати для ТНВ, навіть якщо вони отримують засоби для LTP [441–444]. Крім того, для належного ведення захворювання важливо мати ідентифікаційні картки з інформацією про стан і терапію. Приклад такої картки невідкладної допомоги доступний на сайті Hereditary Angioedema International (HAEi): https://haei.org/resources/emergency-cards/.

Комплексна й інтегрована медична допомога, яку надає медичним фахівець із досвідом у лікуванні САН, покращує клінічні результати та допомагає пацієнтам долати труднощі, характерні для багатьох рідкісних захворювань, зокрема САН. До таких труднощів належать затримка у встановленні діагнозу, обмежений доступ до лікарських засобів і недостатнє скерування пацієнтів лікарями загальної практики до вузьких спеціалістів для вирішення питань, пов’язаних із захворюванням [445, 446]. Хоча у світі кількість фахівців із САН є обмеженою, розвиток телемедицини, ефективність якої була продемонстрована під час пандемії COVID-19, може сприяти покращенню доступу пацієнтів до спеціалізованої допомоги [447–450]. Крім того, необхідно підвищувати обізнаність медичних працівників і осіб, які приймають рішення, щодо важливості проблеми САН, а також розробляти локальні настанови з урахуванням відмінностей у доступі до діагностики й лікування [56, 59, 451].

Молекули, що перебувають на стадії розробки, та перспективи на майбутнє

вгору

За останні роки в лікуванні САН відбувся значний прогрес, що пов’язано з постійною появою нових препаратів для терапії гострих епізодів і, особливо, для LTP. Більшість із них впливають на калікреїн-­кінінову систему за допомогою різних молекулярних механізмів [452].

Себетралстат, пероральний інгібітор плазмового калікреїну, нещодавно був схвалений FDA як засіб для ТНВ при САН на підставі результатів 3-ї фази дослі­дження KONFIDENT (NCT05259917). У цьому дослі­дженні було показано, що себетралстат забезпечує швидше полегшення симптомів, більш виражене зменшення тяжкості епізодів і швидше їх повне купірування порівняно з плацебо. Пероральна форма застосування забезпечує додаткову зручність і простоту використання, що може підвищувати прихильність до лікування та сприяти більш ранньому початку терапії під час епізодів [270, 453–455].

Гарадацимаб, також нещодавно схвалений FDA, продемонстрував ефективність, високу задоволеність лікуванням і покращення ЯЖ. Він забезпечує LTP у пацієнтів віком від 12 років із САН-C1-INH, при цьому ефект зберігається понад 2 роки [350, 351, 456].

Донідалорсен – антисенсовий олігонуклеотид, який вводиться підшкірно кожні 4–8 тижнів і специфічно знижує продукування прекалікреїну; був схвалений нещодавно. У нещодавно опублікованих результатах дослі­дження фази 2 та фази 3 рандомізованого подвійного сліпого дослі­дження було показано, що донідалорсен достовірно й безпечно знижує частоту епізодів САН і покращує ЯЖ порівняно з плацебо [352, 457].

Деукрактибант – низькомолекулярний антагоніст рецептора B2, який перебуває на стадії клінічної розробки та характеризується високою спорідненістю, вираженою антагоністичною активністю (приблизно у 20 разів вищою, ніж в ікатибанту) і високою селективністю [458]. Наразі дослі­джуються дві лікарські форми препарату: капсули негайного вивільнення (раніше позначалися як PHVS416) і таблетки пролонгованого вивільнення (раніше позначалися як PHVS719). Попередні результати дослі­джень продемонстрували ефективність застосування деукрактибанту для лікування епізодів САН [459].

ADX-324 – мала інтерферуюча РНК (siRNA), яка наразі дослі­джується для лікування САН і розглядається як перспективний препарат для підшкірного введення один раз на 6 місяців [460]. Навенібарт – моноклональне антитіло людини, націл на плазмовий калікреїн і модифіковане в ділянці Fc-фрагмента для подовження періоду напіввиведення приблизно до 100 днів; препарат наразі перебуває у фазі 3 клінічних дослі­джень. У рамках 3-ї фази поточного дослі­дження Alpha-Orbit препарат вводять підшкірно раз на 3–6 місяців [461].

Крім того, NTLA-2002 – терапія з редагування генів in vivo з використанням технології CRISPR-Cas9, спрямована на ген, що кодує калікреїн B1, і наразі перебуває у фазі 3 клінічних дослі­джень; метою цього лікування є досягнення довготривалого контролю САН після одноразового введення. Результати нещодавніх дослі­джень фаз 1 і 2 свідчать, що NTLA-2002 є безпечним і може забезпечувати стійке зниження рівня плазмового калікреїну [462, 463]. Огляд клінічних дослі­джень нових методів лікування САН доступний на платформі ClinicalTrials.gov у розділі Hereditary Angioedema.

САН у реальній клінічній практиці: регіональні особливості та шляхи подолання прогалини

вгору

За визначенням, клінічні дослі­дження проводять у контрольованих умовах із ретельно відібраними пацієнтами та суворим моніторингом ефективності й безпеки лікування. Натомість ДРКП є цінними для екстраполяції результатів клінічних дослі­джень на ширшу популяцію, а також для виявлення прогалин у задоволенні потреб пацієнтів, прихильності до лікування та доступі до терапії [464].

Стосовно діагностики доступність і якість тестів для визначення функціональної активності C1-INH суттєво відрізняються у різних регіонах світу. У зв’язку з цим лікарям рекомендується адаптувати ці настанови до умов своєї практики та звертатися до органів охорони здоров’я і місцевих лабораторій із метою впрова­дження необхідних методів дослі­дження, що сприятиме покращенню діагностики та зменшенню тяжкості перебігу і смертності, пов’язаних із САН [465].

Вплив САН на ЯЖ підтвер­джено в дослі­дженнях, проведених у низці країн із низьким і середнім рівнем доходу [81, 305, 466, 467]. ДРКП щодо лікування САН свідчать, що низка препаратів, зокрема концентрат pdC1-INH, rC1-INH, ікатибант, беротралстат, себетралстат, гарадацимаб, донідалорсен і ланаделумаб, діють відповідно до зареєстрованих показань і покращують ЯЖ. Нещодавнє схвалення генеричних форм ікатибанту призвело до зниження вартості терапії та, ймовірно, сприятиме розширенню доступу до лікування. Спостерігається тенденція до частішого застосування нових препаратів у країнах, де вони доступні, що супрово­джується зменшенням використання більш давніх засобів, таких як атенуйовані андрогени та транексамова кислота. Профіль побічних реакцій, за ДРКП, відповідає результатам, отриманим у клінічних дослі­дженнях [89, 468–472].

Попри нещодавні досягнення, LTP і досі не є стандартом лікування навіть у країнах із високим рівнем доходу: наразі її отримує лише близько 50% пацієнтів. Серед пацієнтів, які отримують LTP, зберігається висока частота звернень по невідкладну допомогу, а більш давні методи лікування продовжують широко застосовуватися, особливо в країнах із нижчим рівнем доходу [69, 294, 473–482]. Попри вищу ефективність нових препаратів, їх застосування обмежується високою вартістю, що суттєво впливає на доступність, зокрема в країнах із низьким і середнім рівнем доходу [483]. Запропоновано низку підходів для подолання обмеженого доступу до препаратів першої лінії при САН. До них належить використання менш ефективних, але безпечних альтернатив, таких як препарати, отримані з плазми, транексамова кислота або низькі дози атенуйованих андрогенів. Іншими підходами є локальне або регіональне фракціонування та виробництво препаратів, термін дії патентів на які завершився, а також участь у міжнародних програмах розширення доступу до медичної допомоги [465]. Фармакоекономічні дослі­дження таргетної терапії САН залишаються обмеженими та потребують подальшого накопичення ДРКП, хоча відповідні ініціативи вже реалізуються [483–486].

Крім того, лікарі й надалі потребують ефективніших препаратів, що краще переносяться, простіших у застосуванні схем лікування та доступніших за вартістю терапевтичних опцій навіть у країнах із високим рівнем доходу [487]. У країнах, де доступ до ТНВ при САН гарантований на законодавчому рівні (що має місце не всюди), значні затримки у встановленні діагнозу й досі перешко­джають отриманню належної медичної допомоги багатьма пацієнтами [79]. Варто зазначити, що наявність пацієнтських організацій, а також регіональних або локальних настанов, які частіше є в країнах, де схвалені нові препарати, пов’язана з кращим доступом до медичної допомоги [487]. Додатковим рекомендованим підходом для кращого розуміння епідеміології захворювання та оптимізації розподілу діагностичних і терапевтичних ресурсів є створення реєстрів САН. У цьому напрямі вже реалізуються як національні, так і міжнародні ініціативи [62, 64, 70, 75, 101, 102, 261, 447, 488–495].

Окрім зазначених регіональних і структурних викликів слід також враховувати потенційний вплив нових цифрових технологій на діагностику та лікування САН. Інструменти з використанням штучного інтелекту (ШІ) дедалі активніше розробляються для рідкісних захворювань і можуть мати суттєву користь у певних клінічних ситуаціях. Системи підтримки клінічних рішень здатні сприяти більш ранньому розпізнаванню симптомів, покращувати стратифікацію ризику та допомагати лікарям у виборі терапії. Подібним чином цифрові щоденники симптомів, мобільні інструменти моніторингу та пацієнто-орієнтовані платформи можуть покращувати оцінку частоти епізодів, тригерів і відповіді на лікування, що сприяє більш індивідуалізованому підходу до ведення пацієнтів. Хоча ці технології наразі не розглянуті в чинних рекомендаціях, у майбутніх оновленнях настанов доцільно відстежувати їх розвиток і оцінювати потенційну цінність для підтримки клінічних рішень, навчання пацієнтів і довгострокового ведення захворювання. Інтеграція таких інновацій може посилити перспективність настанов і забезпечити їх відповідність глобальним тенденціям розвитку цифрової медицини.

Реферативний огляд Daniel O. Vázquez, PedroGiavina-Bianchi, Darío Josviack etal. «The 2025 WAO Guidelines fortheclassification, diagnosis, and treatment ofhereditary angioedema, with consideration of worldwide disparities», World Allergy Organization Journal, 5 January 2026 підготувала Ганна Кирпач.

Повну версію дивіться: https://www.worldallergyorganizationjournal.org/article/S1939–4551(26)00168–7/fulltext