Гарячка невідомого походження

Ще лікарям старовини було відомо, що підвищення температури тіла є однією з ознак багатьох захворювань, які часто називали просто «гарячкою». Після того як в 1868 р. німецький клініцист Wunderlich вказав на значення вимірювання температури тіла, термометрія стала одним з небагатьох простих методів об’єктивізації і кількісної оцінки захворювання. Нині тривалі гарячки неясного ґенезу (ТГНҐ) залишаються однією з важливих діагностичних проблем у клінічній практиці. Кожному клініцистові доводилося спостерігати не одного хворого з тривалою гарячкою, що є основною або єдиною ознакою захворювання, діагноз якого залишався неясним після проведення звичайного, а в низці випадків – і додаткового обстеження.

Такі ситуації поро­джують чимало додаткових проблем, пов’язаних не тільки з неясністю діагнозу і затримкою лікування на невизначений термін, а й з тривалим перебуванням хворого в стаціонарі, великим обсягом обстеження, нерідко дорогого, втратою довіри пацієнта до лікаря. У зв’язку з цим для позначення подібних ситуацій і виділення їх в особливу групу, що потребує специфічного підходу, був запропонований термін «гарячка неясного ґенезу». Він надійно увійшов до клінічного лексикону і набув поширення в медичній літературі.

Підвищення температури тіла, передусім субфебрильне, може тривати протягом багатьох місяців і навіть років. Ця єдина скарга хворого у деяких випадках призводить до психосоціальної дезадаптації. Така гарячка можлива у всіх вікових групах, починаючи з немовлят, але досі об’єктивних відомостей про поширеність цього симптому недостатньо. За даними недавніх епідеміологічних дослі­джень серед дітей шкільного віку було встановлено, що поширеність тривалого субфебрилітету становить близько 20%. Серед дорослих тривалий субфебрилітет у жінок виявляють утричі частіше, ніж у чоловіків, і пік його частоти припадає на вік від 20 до 40 років. Останнім часом спостерігають збільшення частоти тривалого суб­фебрилітету як серед дорослого, так і серед дитячого населення [1].

Пацієнт із тривалою гарячкою завжди був для лікаря одним із найскладніших щодо діагностичного пошуку. В 1907 р. Richard C. Cabot проаналізував перебіг захворювання у 784 пацієнтів, у яких протягом 2 і більше тижнів відзначалася гарячка вище 99 ºF (37,2 ºС. – Прим. авт.). 91% із числа цих пацієнтів перенесли одне з трьох захворювань: тифопаратифозне (75%), сепсис (9%) або туберкульоз (7%). У середині 50-х років минулого століття було продовжено опис пацієнтів з тривалою гарячкою. Серед випадків, де діагноз був врешті-решт встановлений, найчастішими її причинами були такі інфекційні захворювання, як сифіліс, ендокардит, бруцельоз, туберкульоз.

В 1961 р. Petersdorf і Beeson опублікували результати проспективного вивчення 100 історій хвороб пацієнтів з гарячкою. Автори дійшли висновку, що причини гарячки в більшості хворих були неінфекційними [2].

Нині нозологічна структура причин гарячки неясного ґенезу також зазнала змін. Так, знову зросла частка інфекційних хвороб (23-36%), усе частіше почали фігурувати інфекції, що розвиваються на тлі імунодефіциту, а також нозокоміальні інфекції. На частку онкологічних захворювань припадає від 7 до 31%, системних васкулітів – від 9 до 20%, медикаментозної і нейтропенічної гарячки – по 3-5%. Однак досі частота нерозшифрованих після ретельного обстеження випадків ТГНҐ коливається від 5 до 26% і зумовлена, мабуть, особливостями та характером захворювання, рівнем обстеження, адекватністю та інформативністю використовуваних методів і багатьма іншими чинниками [3, 4]. У кожному конкретному випадку ТГНҐ має бути вироблений індивідуальний алгоритм діагностичного пошуку, що передбачає цілеспрямоване обстеження пацієнта з використанням найбільш інформативних у конкретній ситуації методів.

У звичайних умовах температура внутрішніх органів, крові й мозку людини підтримується на рівні 37 °C. Межі фізіологічних коливань цієї температури ±1,5 °C. Інтервал між нормальною і верхньою летальною температурою внутрішніх органів становить 6 °C. Практично не сумісне з життям підвищення температури тіла людини вище 43 °C і зниження до рівня 23 °C.

Слід зазначити, що фізіологічні функції організму порушуються вже при зміні температури крові й внутрішніх органів на ±2-2,5 °C від нормального рівня. Такий вузький діапазон коливань, при якому зберігаються фізіологічні функції організму, підкреслює роль і значення процесів терморегуляції.

Контроль за урівноваженням процесів тепловіддачі і теплопродукції здійснюється центром терморегуляції, розташованим у преоптичній ділянці передньої частини гіпоталамуса. Нейрони в цій ділянці діють як термостат, що регулює теплопродукцію і тепловіддачу, що і підтримує нормальну температуру тіла. Інформація про температурний баланс організму надходить у центр терморегуляції, по-перше, через нейрони самого центру терморегуляції, що реагують на зміну температури крові, по-друге – від периферичних терморецепторів [5-7].

Підвищення температури тіла – результат багатьох зовнішніх і внутрішніх стимулів, що впливають на тепловий центр. Найчастіше пусковою ланкою є екзогенні пірогени. До них належать інфекційні збудники (бактерії, віруси, грибки) та їхні токсини, продукти розпаду білків (некрози, гематоми, гемоліз, пухлинний розпад), алергени, імунні комплекси, медикаменти й різні пірогенні речовини. Екзогенні пірогени впливають на тепловий центр гіпоталамуса не прямо, а опосередковано через ендогенний піроген – низькомолекулярний білок інтерлейкін-1 (ІЛ-1).

Оскільки гарячка є неспецифічною захисною і пристосувальною реакцією організму, то причини, що її зумовлюють, дуже різноманітні. Так, виділяють понад 200 станів, які можуть супрово­джуватися гарячкою невідомого похо­дження [8]. Для практичних цілей прийнято розрізняти інфек­ційну гарячку, яка виникає при інфекційних захворюваннях, розвивається у відповідь на дію пірогенів вірусної або бактерійної природи, і неінфекційну, що спричиняється різними тканинними ушко­дженнями (забій, некроз, асептичне запалення, гемоліз), порушеннями функції центральної нервової системи(ЦНС; крововилив, пухлина, травма, набряк мозку), психогенного ґенезу (невроз, психічні розлади, емоційне напруження), рефлекторного (больовий синдром), ендокринного (гіпертиреоз, феохромоцитома), використанням деяких лікарських препаратів. Гарячка в цих випадках обумовлена міграцією лейкоцитів, що продукують лейкоцитарний піроген [9].

Таким чином, механізм виникнення гарячки при інфекційних і неінфекційних захворюваннях однаковий. Це положення пояснює схожу клінічну симптоматику більшості хвороб, що супрово­джуються гарячкою, і зумовлює значні труднощі при диференційній діагностиці. Поділ на інфекційні та неінфекційні гарячкові захворювання важливий в організаційному аспекті, оскільки лікування таких хворих здійснюється в різних клініках; крім того, за інфекційних захворювань може виникнути потреба в організації протиепідемічних заходів.

У зв’язку зі значною частотою гарячки при багатьох хворобах диференційно-діагностичного значення набуває не стільки сам факт наявності (або відсутності) гарячки, скільки її особливості (початок, висота, тип температурної кривої, терміни появи органних уражень та ін.).

Найважливіші механізми формування тривалої гарячки такі:

1. Пірогенний механізм (95-97%):

• інфекційні захворювання (35-40%);
• злоякісні новоутворення (25-30%);
• імунокомплексні захворювання (20-25%);
• захворювання змішаної природи (8-10%).

2. Порушення терморегуляції (2-5%):

• гіпоталамічний синдром;
• гіпоталамопатія з розладом терморегуляції;
• функціональні розлади терморегуляції;
• органічні ураження головного мозку (травми, інсульт, запалення, пухлина).

3. Штучна гарячка (0,1-1%) – помилкова і ятрогенна (наприклад, у зв’язку із застосуванням пірогеналу, продигіозану та ін.) [9, 10].

Попри велику кількість публікацій, присвячених проблемі ТГНҐ, можна звернути увагу на численні розбіжності у тлумаченні таких ситуацій, що стаються передусім через неправильний вибір критеріїв для класифікації зазначених хворих. Тому для характеристики тривалих гарячок загальноприйнятими орієнтирами є висота температури тіла, її тривалість, а також інтенсивність обстеження пацієнта.

Тривалий субфебрилітет – коливання температури тіла в межах від 37 до 38 °C, що тривають більше 2 тижнів, нерідко протягом багатьох місяців і навіть років [1].

Тривала гарячка неясного ґенезу – підйоми температури тіла вище 38,3 °C, що тривають більше 3 тижнів, за відсутності діагнозу захворювання після однотижневого інтенсивного обстеження з використанням рутинних методів [2, 4].

Такі жорсткі критерії виключають з цієї категорії хворих із загальновідомими бактерійними і вірусними інфекціями, з очевидним діагнозом, а також осіб, в яких гарячка є наслідком етіологічно не зв’язаних захворювань. Прикладом може бути хворий з фебрилітетом після інфаркту міокарда, в якого розвивається тромбо­флебіт, що супрово­джується гарячкою, а потім відбуваються множинні емболії гілок легеневої артерії, що також призводить до підвищення температури тіла.

Захворювання, що характеризуються тривалим субфебрилітетом, на нашу думку, зручно згруповані у такій класифікації [1].

1. Які не супрово­джуються запальними зрушеннями у крові (швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), рівень фібриногену, α2-глобулінів, С-реактивного білка):

1) нейроциркуляторна дистонія;

2) постінфекційний субфебрилітет;

3) передменструальний синдром;

4) гіпоталамічний синдром із порушенням терморегуляції;

5) гіпертиреоз;

6) субфебрилітет неінфекційного похо­дження при деяких внутрішніх захворюваннях (хронічна залізодефіцитна анемія, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, бронхіальна астма);

7) артифіціальний субфебрилітет – симуляція, агравація, нерідко на тлі психопатичних розладів особи (наприклад, синдром Мюнхгаузена).

2. Супрово­джуються запальними змінами:

А. Інфекційно-запальний субфебрилітет:

1) малосимптомні вогнища хронічної неспецифічної інфекції:

а) урогенітальні;

б) бронхогенні;

в) ендокринні та ін.;

2) форми туберкульозу, що важко виявляються:

а) у мезентеріальних лімфатичних вузлах;

б) у бронхопульмональних лімфатичних вузлах;

в) інші позалегеневі форми туберкульозу;

3) форми рідкісних специфічних інфекцій, які складно розпізнати:

а) деякі форми бруцельозу;

б) деякі форми токсоплазмозу;

в) деякі форми інфекційного мононуклеозу, в т. ч. такі, які проявляються у вигляді гранулематозного гепатиту, і деякі інші.

Б. Субфебрилітет імуновідновної природи (захворювання з чітким імунним компонентом патогенезу, які тимчасово маніфестують лише субфебрилітетом):

1) COVID-19 і Long COVID;

2) хронічний гепатит будь-якої природи;

3) запальні захворювання кишечнику (неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона та ін.);

4) системні захворювання сполучної тканини;

5) ювенільна форма ревматоїдного артриту, хвороба Бехтерєва.

В. Субфебрилітет як паранеопластична реакція:

1) лімфогранулематоз та інші лімфоми;

2) злоякісні новоутворення будь-якої невстановленої локалізації (нирки, кишечник, геніталії та ін.).

Тривалі гарячки зумовлені безліччю причин, тому всеосяжної уніфікованої схеми діагностичного пошуку немає. Потрібно враховувати і ретельно вивчати всі можливі захворювання, але першими слід верифікувати найчастіші. На думку більшості авторів, під діагнозом ТГНҐ в 75-85% випадків замаскована «велика трійка»:

1) у 25-40% випадків виявляють інфекцію (туберкульоз, інфекційний ендокардит, гнійний холецистохолангіт, пієлонефрит, абсцеси черевної порожнини, септичний тромбофлебіт вен таза, цитомегаловірусна інфекція, Епштейна–Барр-вірусна інфекція, первинна ВІЛ-інфекція тощо);

2) 10-30% – злоякісні пухлини (лімфома, лейкемія, рак яєчників, нирковоклітинна карцинома, пухлини травного каналу тощо);

3) 10-20% – дифузні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, переміжний артеріїт, хвороба Стілла та ін.).

Серед інших причин ТГНҐ називають медикаментозну гарячку, повторні емболії легеневої артерії, запальні захворювання кишечнику (особливо тонкого), саркоїдоз. Іноді, передусім у жінок молодого віку, «причиною» гарячкового стану може бути симуляція [3, 4].

Натепер використовують таку етіологічну класифікацію ТГНҐ.

I. Інфекційні хвороби

вгору

A. Гранулематозні інфекції:

1) туберкульоз;

2) глибокі мікози;

3) атипові мікобактеріози.

Б. Гнійні інфекції:

1) інфекційні процеси у верхньому відділі черевної порожнини:

а) холецистит (калькульозний), емпієма жовчного міхура;

б) холангіт;

в) абсцес печінки;

г) абсцес сальникової сумки;

д) піддіафрагмальний абсцес;

е) абсцес селезінки;

2) інфекційні процеси в нижньому відділі черевної порожнини:

а) дивертикуліт;

б) апендицит;

3) запальні захворювання органів тазової порожнини;

4) інфекційні хвороби сечових шляхів:

а) пієлонефрит,

б) внутрішньонирковий абсцес;

в) принирковий абсцес;

г) обструкція сечоводу;

д) абсцес простати;

5) синусит;

6) остеомієліт.

B. Внутрішньосудинні інфекції:

1) інфекційний ендокардит (гострий і підгострий);

2) інфекційні ускладнення, зумовлені катетерами, розташованими всередині судин.

Г. Бактеріємії без чіткого первинного вогнища:

1) менінгококцемія;

2) гонококцемія;

3) вібріоз;

4) лістеріоз;

5) бруцельоз;

6) коліподібна бактеріємія у хворих із цирозом.

Д. Інфекції, спричинені вірусами, рикетсіями і хламідіями:

1) інфекційний мононуклеоз;

2) цитомегаловірусна інфекція;

3) гепатит;

4) захворювання, спричинені вірусом Коксакі групи В;

5) гарячка Ку (у тому числі ендокардит);

6) орнітоз.

Е. Паразитарні хвороби:

1) амебіаз;

2) малярія;

3) трихіноз.

Є. Хвороби, спричинені спірохетами:

1) лептоспіроз,

2) епідемічний поворотний тиф.

II. Новоутворення

вгору

А. Пухлини однорідної щільності (локалізовані):

1) в нирках;

2) в легенях;

3) в підшлунковій залозі;

4) в печінці;

5) в товстій кишці;

6) міксома передсердя.

Б. Метастатичні пухлини:

1) з травного каналу;

2) з легень, нирок, кістки, шийки матки, яєчника;

3) меланома;

4) саркома.

B. Пухлини ретикулоендотеліальної системи:

1) хвороба Хо­джкіна;

2) нехо­джкінська лімфома;

3) злоякісний гастроцитоз;

4) імунобластна лімфаденопатія;

5) лімфогранулематоз;

6) синдром шкірно-слизового лімфовузла (у дітей).

III. Хвороби, що характеризуються системним запаленням сполучної тканини

вгору

А. Ревматизм.

Б. Системний червоний вовчак.

В. Ревматоїдний артрит (особливо хвороба Стілла).

Г. Гігантоклітинний артеріїт (ревматична поліміалгія).

Д. Алергійний васкуліт.

Е. Вузликовий періартеріїт.

Є. Гранулематоз Вегенера.

Ж. Панартеріїт та інші захворювання сполучної тканини.

IV. Гранулематози

вгору

A. Хвороба Крона (регіонарний ентерит).

Б. Гранулематозний гепатит.

B. Саркоїдоз.

Г. Вузлова еритема.

V. Інші захворювання

вгору

А. Медикаментозна гарячка.

Б. Емболія легеневої артерії.

B. Тиреоїдит.

Г. Гемолітичні анемії.

Д. Приховані травми з кровотечею в замкнені простори (гематоми).

Е. Розшаровувальні аневризми (з інфікуванням або без нього).

Є. Хвороба Уїппла.

VI. Спадкові хвороби і захворювання обміну речовин

вгору

A. Сімейна середземноморська гарячка.

Б. Гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія.

B. Хвороба Фабрі.

VII. Психогенні гарячки

вгору

А. Звична гіпертермія.

Б. Штучна гарячка.

VIII. Періодичні гарячки (наприклад, циклічна нейтропенія)

вгору

IX. Порушення терморегуляції

вгору

X. Недіагностовані хвороби, що супрово­джуються гарячкою

вгору

А. Такі, що минули:

1) без лікування;

2) після лікування антибіотиками;

3) після лікування протизапальними препаратами.

Б. Повторні:

1) пригнічувані кортикостероїдами [11].

До 10% ТГНҐ залишаються нерозшифрованими. Третина з них згодом минає самостійно. У такому разі ТГНҐ слід розцінювати як нерозшифровану інфекцію. В однієї третини через якийсь час з’являється додаткова ознака недуги, а ще у третини цих пацієнтів гарячка продовжується.

Окремо слід розглядати групу пацієнтів старше 65 років, оскільки в цьому віці ТГНҐ трапляється найчастіше. Загалом причини гарячки у немолодих не відрізняються від загальної популяції. Позалікарняні інфекції (абсцеси, туберкульоз, ендокардит, цитомегаловірусна інфекція) становлять близько 33%, онкозахворювання (перш за все лімфоми) – 24%, системні васкуліти – 16%. Звичайними для цієї групи є алкогольний гепатит і повторні легеневі емболії. Однак найчастішими причинами ТГНҐ у статечному віці бувають лейкемія, лімфоми, абс­цеси, туберкульоз, артеріїт скроневих артерій [4].

Гарячка неясної етіології може виникати гостро і відчуватися хворим або починатися непомітно. Гострий початок найчастіше пов’язаний з інфекційним процесом, непомітне підвищення температури найбільш характерне для хронічних захворювань.

Для гострої інфекційної гарячки крім гіпертермії характерний гострий початок, остуда з підвищенням температури тіла до 39 °C і вище, загальна слабкість, біль голови, біль у м’язах, суглобах, можливі збільшення лімфовузлів, нудота, блювання, менінгеальні симптоми, біль у горлі, очних яблуках, сірий колір шкірних покривів, блідість. Все це – ознаки інтоксикації, які не є патогномонічними для певного захворювання, і про це треба пам’ятати, оцінюючи стан хворого.

Гіпертермія, яка виникла гостро, часто супрово­джується остудою – станом, при якому хворий відчуває внутрішнє тремтіння і холод, що не зникають навіть після використання грілок і закутування. Ознаки остуди: блідість шкірних покривів, утворення «гусячої шкіри», ясно видимий м’язовий тремор, який іноді настільки значний, що утруднює мову і супрово­джується станом, іменованим як «зуб на зуб не попадає». Під час остуди температура тіла підвищується на 2-3 °C, потім остуда змінюється відчуттям жару, услід за яким нерідко буває значне потовиділення.

Необхідно відзначити той факт, що під час гарячки часто з’являється герпетичне висипання (так звана герпетична гарячка), оскільки в цей період імунна система «мобілізує резерви на боротьбу зі збудником, оголюючи тили», а це може супрово­джуватися реактивацією вірусу простого герпесу. Зазвичай цей симптом виникає у хворих на пневмококову пневмонію, менінгококовий менінгіт, стрептококові інфекції, малярію, рикетсіози та ін. [12]. З незрозумілої причини герпетичні гарячки рідко трапляються при мікоплазменній пневмонії, туберкульозі, бруцельозі, вітрянці та черевному тифі.

Для полегшення диференційно-діагностичного пошуку при тривалому субфебрилітеті та ТГНҐ пропонуємо алгоритм, що складається з 8 етапів:

1-й етап – встановлення критеріїв гарячки;

2-й етап – диференційна діагностика інфекційної та неінфекційної гарячки;

3-й етап – виключення специфічних інфекцій;

4-й етап – виключення туберкульозу;

5-й етап – виключення неспецифічної інфекції;

6-й етап – виключення онкопатології;

7-й етап – виключення імунокомплексних захворювань;

8-й етап – виключення змішаних захворювань і нозокоміальної гарячки.

На 1-му етапі діагностичного пошуку встановлюють наявність гарячки, визначають її особливості, ознаки й відмінні риси інтоксикації. Для доказу достовірності гарячки можна рекомендувати хворому протягом декількох днів вести запис результатів вимірювання температури тіла через кожні 3 год (так зване дробне вимірювання температури тіла), природно, з нічною перервою, а в жінок – ще й з урахуванням менструального циклу. Якщо факт підвищення температури тіла доведений, слід звернути увагу на такі особливості:

1. Переносимість (підвищення температури добре переноситься при туберкульозі, бруцельозі, лімфогранулематозі, медикаментозних ураженнях, порушеннях терморегуляції).

2. Наявність остуди. Одноразова остуда найчастіше виникає на початку багатьох інфекційних хвороб: при пневмонії, гострому пієлонефриті та ін. Набагато більше значення має серія ознобів на тлі гарячки, яка спостерігається при сепсисі, інфекційному ендокардиті, абсцесах, гнійному тромбофлебіті і холангітах, бронхоектазах, паранефритах, гострому лейкозі, а також у хворих зі злоякісними новоутвореннями. Найсильніша остуда характерна для менінгококового менінгіту, лептоспірозу, малярії. Рідше озноби бувають при лімфогранулематозі та бруцельозі. Повторний озноб завжди вказує на якусь тяжку недугу і має бути підставою як для ушпиталення, так і для найретельнішого діагностичного дослі­дження. Остуда не характерна для туберкульозу, паратифів і черевного тифу.

3. Пітливість (значна пітливість відзначається при туберкульозі, лімфогранулематозі, бруцельозі).

4. Наявність супутньої симптоматики.

Наступним кроком (2-й етап діагностичного пошуку) має стати диференційна діагностика неінфекційної та інфекційної гарячки. Обов’язкові загальний аналіз крові, сечі, калу на яйця глистів, аналіз крові на білкові фракції, вміст гаптоглобіну, титри антистрептолізину-О й антистрептогіалуронідази, С-реактивний білок; рентґенограма органів грудної клітки і приносових пазух; електрокардіографія; ехографія серця та органів черевної порожнини; бактеріологічний аналіз сечі, туберкулінові проби; аналіз крові на стерильність.

Серед причин неінфекційної гарячки варто виділити такі:

1) порушення гемопоезу, наприклад, гострий гемоліз або нейтропенія;

2) гострі судинні розлади різного ступеня, такі як інфаркти легень, міокарда або головного мозку;

3) алкогольний на інші види неінфекційного делірію;

4) деякі захворювання, зумовлені порушенням обміну речовин, такі як зоб, порфірія, гіпертригліцеридемія, хвороба Фабрі, хвороба Аддісона, тиреотоксичний криз. Патогенез може бути різним: від активації запальної реакції (вироблення ендогенного пірогену/ІЛ-1) до порушень термогенезу і терморегуляції (гіпертиреоїдизм).

Так, гарячка може бути переважаючим проявом підгострого тиреоїдиту, коли звичайна для цього захворювання місцева симптоматика й ознаки порушення функції щитоподібної залози не є домінуючими. У зв’язку з відсутністю больового синдрому або його слабкою інтенсивністю не завжди приділяється достатня увага обстеженню щитоподібної залози (огляд, пальпація), яке могло б визначити напрямок діагностичного пошуку. Іноді вдається отримати інформацію (частіше ретроспективно) про короткочасні больові відчуття або дискомфорт у ділянці шиї. Для виключення тиреоїдиту у випадках тривалої гарячки визначають рівні гормонів щитоподібної залози, проводять ультразвукове дослі­дження, сканування, за необхідності – біопсію.

Діагностичними критеріями неінфекційного похо­дження тривалого субфебрилітету, що мають самостійне значення, є:

• відсутність відхилень при ретельному і всебічному обстеженні, що охоплює загальний аналіз крові, біохімічні аналізи крові та ін.;
• відсутність дефіциту маси тіла;
• дисоціація між частотою пульсу, диханням і ступенем підвищення температури тіла;
• негативний парацетамоловий тест (парацетамол та інші антипіретики не впливають на температуру тіла).

Латентні запальні вогнища хронічної інфекції у вигляді хронічного тонзиліту, гаймориту, хронічного холециститу виявляють у пацієнтів із тривалим субфебрилітетом приблизно в 6% спостережень.

Субфебрилітет може бути симптомом передменструального синдрому. Зазвичай за 7-10 діб до чергової менструації разом з посиленням нервово-вегетативних розладів підвищується температура тіла. З початком менструації і поліпшенням загального стану температура зазвичай нормалізується.

Стійка субфебрильна температура нерідко спостерігається в жінок у період клімаксу, який іноді має досить тяжкий перебіг і супрово­джується дуже строкатою клінічною картиною – нервово-вегетативними, психоемоційними й обмінно-ендокринними порушеннями. Добре підібрана гормонотерапія разом із поліпшенням загального стану хворих сприяє і нормалізації температури тіла.

У початковій стадії гіпертиреозу субфебрильна температура може бути єдиним його проявом, і лише пізніше приєднуються тахікардія, підвищена збудливість, дратливість, тремтіння пальців рук, схуднення, очні симптоми та ін. Діагноз підтвер­джується за допомогою УЗД щитоподібної залози, визначення рівнів тиреотропного і тиреоїдних гормонів у крові, іноді – дослі­дження функції залози з радіоактивним йодом. Доцільна консультація ендокринолога.

Субфебрилітет нейроендокринного ґенезу характеризується асиметричністю при вимірюванні в пахвових западинах, парадоксальністю при порівнянні ректальної та аксилярної температури (у нормі температура в прямій кишці на 0,5 °C вище аксилярної).

На 3-му етапі діагностичного пошуку виключають специфічні інфекції, при яких гарячка часто поєднується з іншими ознаками захворювання (катаральний, гастроентеритний, гепатолієнальний синдроми, висип та ін.). Велике значення має правильно зібраний епідеміологічний анамнез.

За наявності у хворого гарячки більше 5 діб насамперед призначають дослі­дження для виключення таких інфекційних хвороб:

• черевного тифу (кров на гемокультуру, реакція Відаля);
• висипного тифу (реакція зв’язування комплементу (РЗК) із рикетсіями Провачека);
• малярії (мікроскопія мазка і «товстої краплі» крові);
• лептоспірозу (пряма мікроскопія в темному полі крові, сечі, ліквору; парні сироватки для реакції мікроаглютинації і лізису – реакція аглютинації латексу (РАЛ), РЗК, реакція непрямої гемаглютинації (РНГА), непряма реакція імунофлуоресценції (НРІФ);
• ВІЛ-інфекції (виявлення антитіл до вірусу методами імуноферментного аналізу (ІФА) та імунного блотингу) та опортуністичних інфекцій, які на тлі ВІЛ-інфекції/СНІДу мають атиповий перебіг і тому важко розпізнаються. Наприклад, пневмоцистна пневмонія (часте ускладнення СНІДу) навіть при достатньо масивному ураженні легень може супрово­джуватися суб­фебрильною температурою тіла, нечастим кашлем вранці, загальною слабкістю і помірною задишкою;
• псевдотуберкульозу та єрсиніозу (парні сироватки для РА, РНГА);
• бруцельозу (реакції аглютинації Райта, Гедлсона, РЗК, РНГА, РІФ з дослі­дженням парних сироваток);
• туляремії (РА, РПГА, ІФА);
• інфекційного мононуклеозу (наявність у лейкоформулі не менше 10% атипових мононуклеарів, серологічні реакції Пауля–Буннеля і Гоффа–Бауера);
• трихінельозу (серологічні реакції й трихінелоскопія біоптатів м’язів);
• опісторхозу (виявлення в дуоденальному вмісті та в калі яєць опісторхів).

Не слід забувати ще й про амебіаз, для якого характерний дифузний гепатит або абсцес печінки, а також сифіліс та інші венеричні захворювання, частота яких останніми роками зросла в десятки разів.

Загалом для інфекційних хвороб характерні:

1) гострий початок;

2) підвищення температури тіла до 38,9-40,6 ºС, що іноді супрово­джується остудою;

3) ураження верхніх дихальних шляхів – фарингіт, нежить, кашель;

4) нездужання з болями в суглобах і м’язах, світлобоязнь, болючість при рухах очних яблук, біль голови;

5) нудота, блювання, пронос;

6) гостре збільшення лімфатичних вузлів або селезінки;

7) менінгеальний синдром у поєднанні з плеоцитозом у спинномозковій рідині або без нього;

8) рівень лейкоцитів вище 12 Г/л або нижче 5 Г/л;

9) дизурія, почастішання сечовипускання, болі в попереку.

Жоден із перерахованих симптомів не є специфічним тільки для інфекційних хвороб. Більшість цих ознак може відзначатися при гострому лейкозі або системному червоному вовчаку. Проте в разі гострих гарячкових станів за наявності вищеперерахованих симптомів найбільш вірогідний розвиток інфекційного процесу.

Бажано встановити точний діагноз і здійснити всі можливі заходи для з’ясування причини недуги. Перед призначенням антибактерійних препаратів рекомендується провести посіви мокротиння, крові й сечі або калу, а за необхідності – серологічні та/або шкірні алергійні проби.

4-й етап діагностики при ТГНҐ зводиться до виключення туберкульозу. Різні форми туберкульозу продовжують посідати одне з провідних місць серед інфекційно-запальних процесів. Туберкульоз легень зазвичай діагностують рано, за винятком випадків, коли загальні симптоми випере­джають локальні прояви недуги.

Труднощі розпізнавання справжньої природи гарячки у хворих на туберкульоз можуть бути обумовлені зміною патоморфозу захворювання, зокрема його позалегеневою локалізацією, атиповістю перебігу зі збільшенням частоти різноманітних неспецифічних проявів (гарячка, суглобовий синдром, вузлова еритема та ін.). Крім того, ситуація ускладнюється ще й тим, що звичних для лікаря діагностичних орієнтирів (зміни в легенях з характерною локалізацією, анамнестичні відомості, дані бактеріоскопії мокротиння або інших біологічних рідин та ін.) може не бути. Рентґенологічні дослі­дження легень, що виконуються не завжди ретельно (дефекти експозиції знімка, відсутність динамічних дослі­джень), також не дають змогу вчасно розпізнати туберкульоз. Туберкулінові проби, на які лікарі зазвичай мають великі сподівання, відображають лише стан клітинного імунітету і можуть бути негативними або нечіткими, особливо у хворих із пригніченим імунітетом (хронічний алкоголізм, застосування глюкокортикостероїдів (ГКС), старечий вік). Квантифероновий тест має хоча й високу, але не абсолютну чутливість (89,0%) і специфічність (99,2%). До того ж позитивний результат не дає змогу відрізнити активний туберкульоз від латентної туберкульозної інфекції, а рівень гамма-інтерферону не корелює зі стадією та ступенем інфікування, рівнем імунної реактивності або ймовірністю переходу латентного туберкульозу до активного. Значні діагностичні труднощі виникають в тих випадках, коли гарячка є основною або єдиною ознакою захворювання.

До найчастіших форм, що проявляються тривалою гарячкою, належать міліарний туберкульоз легень, дисе­міновані форми з наявністю позалегеневих уражень. Серед останніх насамперед слід мати на увазі специфічне ураження лімфатичних вузлів (периферичних, мезентеріальних), серозних оболонок (перитоніт, плеврит, перикардит), а також туберкульоз печінки, селезінки, урогенітального каналу, хребта. Захворювання може маскуватися під ТГНҐ, неспецифічний виразковий коліт, хворобу Крона, злоякісні пухлини, синдром порушеного всмоктування.

У більшості випадків виникнення активного туберкульозного процесу є наслідком реактивації первинних (старих) туберкульозних вогнищ, які частіше локалізуються в легенях, бронхопульмональних лімфатичних вузлах, селезінці. Тому звапнені мезентеріальні лімфатичні вузли, кальцинати, навіть міліарні, що виявляються при рентґенологічних дослі­дженнях органів черевної порожнини й УЗД в печінці або селезінці, можуть свідчити про зв’язок ТГНҐ із туберкульозом. Не слід забувати і про можливе ураження нирок і кісток.

У загальному аналізі крові виявляють лімфоцитоз, іноді помірну еозинофілію, зменшення ШОЕ. Токсична зернистість протоплазми нейтрофілів нехарактерна. Для діагностики туберкульозу роблять прицільну рентґенографію, комп’ютерну чи магнітно-резонансну томографію легень з особливою увагою на стані бронхопульмональних лімфатичних вузлів, наявності кальцинатів у легенях, плевральних спайок, що є дуже підозрілим щодо зв’язку ТГНҐ із туберкульозом. У низці випадків доцільне проведення томографії середостіння, бронхоскопії, іригоскопії, офтальмоскопії та інших інструментальних методів.

Оскільки підозра на наявність туберкульозу потребує мікробіологічної верифікації, необхідне ретельне дослі­дження різних біологічних матеріалів (мокротиння, бронхоальвеолярна рідина, промивні води шлунка, сеча, кал, порожнинні ексудати та ін.). Імунологічні дослі­дження, що здійснюють останнім часом, розраховані на виявлення у крові й інших біологічних рідинах специфічних антигенів збудника та антитіл до них. Проте діагностична цінність цих даних неоднозначна, зважаючи на низьку чутливість і специфічність методу і варіацій імунної відповіді хворих. Одним з найдосконаліших способів ідентифікації мікобактерій є полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР).

Важливе діагностичне значення в розпізнаванні туберкульозу за наявності у хворих тривалої гарячки має прижиттєве морфологічне дослі­дження органів і тканин (лімфатичні вузли, печінка та ін.). Оскільки печінка часто майже обов’язково уражається при гематогенно-дисе­мінованому туберкульозі, інформативним методом є лапароскопія, що дає змогу оглянути печінку, очеревину і за необхідності здійснити прицільну біопсію.

З урахуванням цих труднощів розпізнавання туберкульозу у хворих із ТГНҐ виправданим підходом у деяких ситуаціях слід вважати пробне лікування туберкулостатичними препаратами. Подібні рішення ухвалюють спільно з фтизіатрами в тих випадках, коли вичерпані всі доступні діагностичні можливості, в тому числі морфологічні. Пробну терапію доцільно здійснювати щонайменше двома препаратами з обов’язковим застосуванням ізоніазиду. Небажане призначення антибіотиків, які поряд із протитуберкульозною активністю впливають ще й на інші мікроорганізми (аміноглікозиди, рифампіцин, фторхінолони). Ефект від протитуберкульозних препаратів слід очікувати не раніше 4-8 тижнів після призначення. У випадку неясності діагнозу і за підозри на туберкульоз хворим із ТГНҐ не рекомендується призначати ГКС через небезпеку генералізації специфічного процесу.

Таким чином, причинами гіподіагностики туберкульозу є:

1) незнання клінічної картини позалегеневого туберкульозу, особливо абдомінальної форми (мезаденіт, ілео­тифліт, уповільнений перитоніт);

2) нерідка відсутність первинного вогнища при позалегеневому туберкульозі;

3) наявність параспецифічних проявів (суглобовий синдром, кератокон’юнктивіт, вузлувата еритема та ін.), що помилково трактується як імунокомплексне захворювання;

4) нівеляція клінічної картини туберкульозу у разі призначення неспецифічної терапії рифампіцином, стрептоміцином чи іншими туберкулостатичними препаратами;

5) неврахування можливої наявності туберкульозу як другого, конкуруючого, захворювання у хворого;

6) необґрунтовано рання оцінка результатів пробної терапії.

На 5-му етапі діагностичного пошуку виключають неспецифічну інфекцію. Вона може бути локалізованою і генералізованою. Найчастішими причинами гарячкового синдрому є сепсис, абсцеси органів черевної порожнини і малого таза (піддіафрагмальний, підпечінковий, внутрішньопечінковий, міжкишковий, внутрішньокишковий, тубооваріальний, паранефральний, передміхурової залози та ін.), холангіт, апостематозний нефрит, остеомієліт, інфекційний ендокардит.

Сепсис– поліетіологічне інфекційне захворювання, яке розвивається на тлі змінених захисних механізмів організму і характеризується наявністю вхідних воріт і/або первинного вогнища інфекції (яке не завжди вдається своєчасно виявити), стійкою мікробемією, поліорганними ураженнями й ациклічним прогресуючим перебігом; є однією із частих причин тривалих гарячок.

Збудниками сепсису можуть бути різні мікроорганізми – патогенні (сальмонели, рикетсії, хламідії, мікоплазми), умовно-патогенна грампозитивна (стафілококи, стрептококи, пневмококи) і грамнегативна мікрофлора (псевдомонади, ешерихії, протеї, клебсієли, ентеробактерії), анаероби, грибки, а також їхні асоціації.

Сепсис виникає передусім у зв’язку із суттєвим зниженням резистентності організму (вікові особливості імунореактивності, аутоімунні хвороби, онкопатологія, туберкульоз, порушення обміну речовин, хронічні інтоксикації, неповноцінне харчування, застосування імунодепресантів, йонізувальне опромінення, стресові ситуації та ін.). Однак суттєве значення належить і особливостям мікроорганізмів, зокрема їх високій вірулентності та інфікувальній дозі, значним токсичним й алергійним властивостям, незвичному шляху потрапляння збудника в органи і тканини організму. Як правило, при цьому створюються умови для того, щоб мікробні вогнища запалення стали місцями бурхливого розмноження збудників і ­джерелами для повторної генералізації. Сепсис вирізняється тяжким ациклічним перебігом, відсутністю тенденції до самовільного одужання.

Клінічна картина сепсису багатоманітна. Вона складається із симптомів загальної інтоксикації і клінічних проявів, обумовлених первинним вогнищем і метастазами. Сепсис, як правило, починається гостро, проте в частини хворих (25%) спостерігають стан, який В. Г. Бочоришвілі розцінював як пресепсис [13]. Виділяють три його варіанти:

1) затяжний субфебрилітет, який змінюється високою гарячкою неправильного типу і появою інших симптомів;

2) 2-3-годинні підйоми температури тіла до фебрильных цифр з остудою і наступним проливним потом 1-2 рази на тиждень;

3) протягом 1-3 місяців гарячкові хвилі з апірексією між ними, потім хвилі частішають, гарячка наростає і розвивається характерна картина сепсису.

Інтоксикація проявляється гарячкою, частіше інтермітуючого типу з різким ознобом, мінливим відчуттям жару і сильною пітливістю. Рідше буває гарячка постійного типу і тримається на високих цифрах. Стан хворого швидко стає тяжким. Ознаки, пов’язані з воротами інфекції і первинним вогнищем, не завжди виявляються достатньо чітко.

Клінічна картина сепсису різниться залежно від етіо­логії, локалізації первинного вогнища або вхідних воріт (черезшкірний, отогенний, одонтогенний, гінекологічний, уросепсис, криптогенний та ін.), перебігу (блискавичний, гострий, хронічний) і форми (септицемія, септикопіємія), проте завжди характеризується поліорганністю уражень і поліморфізмом симптоматики.

Шкірні покриви бліді, субіктеричні, ціанотичні, можливий висип і/або енантема у вигляді везикул, пустул, різних за розміром геморагій. У головному мозку формуються абс­цеси з різноманітною загальною й вогнищевою симптоматикою, може розвиватися гнійний менінгіт. Виникає задишка, можливі пневмонія, інфаркт, абсцес і гангрена легені, гнійний плеврит. Пульс частий, лабільний, артеріальний тиск знижується, межі серця розширені, тони серця ослаблені, при ураженні клапанів серця вислуховують органічні шуми. Печінка і селезінка збільшені. Часто розвивається геморагічний нефрит, при занесенні інфекції в нир­­ки – цистит, пієліт, паранефрит. Спостерігають артрити, остеомієліт, міозити й абсцеси м’язів. За рахунок пригнічення кровотворення прогресує анемія, розвивається лейкоцитоз чи лейкопенія, характерний нейтрофільоз із зсувом вліво, підвищення ШОЕ. Вміст білірубіну і креатиніну зростає, згортання крові і протромбіновий індекс, загальна кількість білка, вміст кальцію і хлоридів крові знижені.

Для підтвер­дження діагнозу й адекватної терапії здійснюють багаторазове бактеріологічне дослі­дження крові, яку в кількості 5-10 мл краще забирати під час ознобу, що виникає під час попадання мікроорганізмів у кров із вогнищ. Посіви роблять 5 разів на добу протягом перших 2-3 діб перебування хворого в стаціонарі, бажано до початку антибактерійної терапії. Можливе бактеріологічне дослі­дження інших біологічних середовищ (сечі, ліквору, жовчі), вмісту первинних і вторинних вогнищ [14].

Основними факторами ризику розвитку гнійних запальних процесів у черевній порожнині є оперативні втручання, травми живота, наявність деяких захворювань кишечнику (дивертикульоз, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона), жовчовивідних шляхів (холелітіаз, стриктури проток), тяжких «фонових» захворювань (цукровий діабет, хронічна алкогольна інтоксикація, цироз печінки, застосування ГКС) з розвитком імунодефіцитного стану.

Перенесені незадовго до виникнення гарячки операції на органах черевної порожнини (холецистектомія, апендектомія та ін.) або малого таза (видалення яєчника, матки, аденомектомія) дають достатньо підстав підозрювати як причину ТГНҐ гнійні захворювання, навіть за відсутності місцевої симптоматики. Роль ударів і травм живота може зводитися до виникнення внутрішньочеревних гематом (наприклад, підкапсульної гематоми печінки) з подальшим їх нагноєнням.

Основні критерії гнійного інфекційного захворювання: гострий початок із гарячки гектичного типу, збільшення ШОЕ, лейкоцитоз (може бути і лейкопенія) з різким зсувом лейкоцитарної формули вліво і токсичними змінами нейтрофілів, м’яка збільшена селезінка. Додатковими методами дослі­дження є рентґенографія легень, черевної порожнини, приносових пазух, зубів, внутрішньовенна урографія, УЗД черевної порожнини, нирок, серця, комп’ютерна томографія, за показаннями – лапароскопія. Важливе діагностичне значення має бактеріологічне дослі­дження крові й сечі.

Кров у кількості 10-20 мл забирають із дотриманням правил асептики й антисептики у фазу підвищення температури або на висоті гарячки 3-5 разів на добу, через кожні 1-2 год, 4-5 разів на тиждень. Кров збирають у пробірки з універсальними живильними середовищами для аеробних і анаеробних бактерій, причому об’єм живильного середовища повинен в 10 разів перевищувати об’єм крові для ослаблення її бактерицидних властивостей. Зразки крові доставляють в бактеріологічну лабораторію і поміщають в термостат за температури 37 °C. Не слід залишати флакони з кров’ю в холодильнику. Терміни отримання результатів варіюють від 1 до 7 діб. Якщо результати посіву венозної крові негативні, доцільний посів артеріальної крові з променевої або стегнової артерії.

У зв’язку з частою відсутністю місцевих симптомів складно діагностувати дрібні множинні абсцеси печінки, селезінкові й тазові абсцеси, а також піддіафрагмальний абсцес. Слід звертати увагу на такі клінічні прояви піддіафрагмального абсцесу: болі в підребер’ї, пов’язані з диханням, рухом, глибокою пальпацією; іррадіація болю у спину або поперек; притуплення перкуторного легеневого звуку й ослаблення дихання в нижніх відділах легені. Рентгенологічно може визначатися високе стояння, випинання й обмеження рухливості правого купола діафрагми, випіт у плевральну порожнину на боці ураження, наявність повітря під діафрагмою. Виявленню абсцесу в черевній порожнині сприяють УЗД, комп’ютерна томографія, а іноді й лапаротомія.

За локалізації вогнища гнійної інфекції в нирках і сечовивідних шляхах (пієлонефрит, паранефрит, апостематозний нефрит) характерних змін у сечі може не бути. До того ж пієлонефрит не завжди супрово­джується тривалою гарячкою. Пірексія виникає, як правило, при внутрішньо- або позанирковій обструкції. Затяжну гарячку можна спостерігати в разі закупорки сечоводу скупченням лейкоцитів і ниркового епітелію, як це буває при сосочковому некрозі, а також в окремих випадках локального пієлонефриту. У чоловіків можливий абсцес простати, причому у таких хворих може не бути дизурії і болю в прямій кишці. У таких випадках необхідне ретельне клінічне обстеження, рентґенографія, ехографія, комп’ютерна томографія.

Не слід забувати і про можливість розвитку остеомієліту, за якого нерідко відсутня місцева симптоматика. Припускати остеомієліт при ТГНҐ дають змогу вказівки на травми скелета, яким хворі часто не надають значення або згадують про них пізніше, характер професійної діяльності пацієнтів (заняття спортом, балетом та ін.). У разі підозри на остеомієліт обов’язкові рентґенологічне дослі­дження відповідних ділянок скелета (негативні результати не дають змогу остаточно виключити остеомієліт) і комп’ютерна томографія. Одним із методів діагностики захворювання є радіоізотопне сканування кісток (остеосцинтиграфія) у зоні локальної болючості. У багатьох випадках діагностичні сумніви вирішуються при отриманні гною під час пункції.

Однією з причин ТГНҐ серед інфекційно-запальних захворювань є інфекційний ендокардит. Найчастіше це первинний процес, проте можливий розвиток ендокардиту на змінених клапанах (ревматичні, атеросклерозні вади) і на клапанних протезах. Джерело збудника при формуванні ендокардиту (панарицій, остеомієліт, ендометрит, стоматологічні маніпуляції, інтеркурентна інфекція, хірургічні й урологічні втручання та ін.) при ТГНҐ вдається виявити не завжди, що певною мірою утруднює діагностичний пошук. Іноді інфекційне ураження клапанів може спостерігатися при септичних процесах як прояв септикопіємії у хворих на пневмококову пневмонію. До групи ризику розвитку інфекційного ендокардиту належать споживачі ін’єкційних наркотиків, у яких часто розвивається «правосерцевий» ендокардит, що необхідно враховувати при клінічному аналізі відповідних ситуацій.

Для інфекційного ендокардиту характерні гарячка, остуда, пітливість, слабкість, нездужання, розбитість, відсутність апетиту. У хворих з недостатністю кровообігу, нирковою недостатністю температура тіла може бути субфебрильною. Слід зазначити, що гарячка при інфекційному ендокардиті іноді значно випере­джає характерні для цього захворювання гепатолієнальний синдром, анемію, нефрит. Так звана периферична симптоматика інфекційного ендокардиту нині спостерігається рідко і зазвичай характерна для тяжкого ступеня недуги.

Домінуючим у клінічній картині інфекційного ендокардиту є ураження ендокарда, ознаки якого з’являються через 2-3 тижні від початку хвороби. У хворого з первинним ендокардитом починає формуватися вада серця, найчастіше аортальна. Починає вислуховуватися протодіастолічний шум у V точці, який посилюється при нахилі хворого вперед. Достатньо швидко приєднується й аортальний систолічний шум, особливо при великій мікробній вегетації на аортальному клапані. Потім з’являються периферичні ознаки аортальної недостатності, типовий «аортальний» артеріальний тиск, швидко розвивається лівошлуночкова недостатність. Можливі тромбоемболії різних судинних ділянок, іноді з фатальними наслідками. Водночас дані аускультації можуть бути негативними при ураженні правих відділів серця, а також при ураженні тих ділянок ендокарда, над якими є рубцева тканина після перенесених інфарктів міокарда.

Результати бактеріологічного дослі­дження крові, на які зазвичай покладають великі надії, у 30-60% хворих бувають негативними (у зв’язку з частим безконтрольним призначенням антибіотиків при ТГНҐ, переважним ураженням правих відділів серця, наявністю незвичайних збудників, що потребують спеціальних методів дослі­дження). Допомагає в діагностиці ехокардіо­графія, що дає змогу в більшості, але не в усіх випадках, виявити вегетацію на клапанах серця.

Інші бактерійні інфекції. До них належать синусити, ретроперитонеальний інфекційний процес, наприклад аневризма, закупорена згустками, що організовуються, і чужорідними тілами, що слугувало причиною вторинного інфікування. У таких хворих часто виділяють патогенну кишкову мікрофлору (у тому сислі Е. coli, Bacteroides і Salmonella). У цих випадках оперативне втручання показане як з діагностичною, так і з лікувальною метою. Крім того, у деяких хворих із розшаровувальними аневризмами гарячка виникає без супутніх інфекційних процесів.

Ятрогенні інфекції. До них належать захворювання, спричинені контамінованими катетерами, артеріовенозними фістулами, а іноді також первинні ранові інфекції неясної локалізації. Як правило, для їх вилікування, крім антибактерійної терапії, необхідно видалити чужорідне тіло. Значну проблему становить також інфікування внутрішньосудинних трансплантатів, яке може призвести до тривалої бактеріємії.

Інфекції, спричинені вірусами, рикетсіями і хламідіями. Ці інфекції рідко супрово­джуються затяжною гарячкою, проте у хворих з інфекційними процесами, збудниками яких є віруси Епштейна–Барр або цитомегаловіруси, може виникати фебрилітет, що характеризується спонтанними ремісіями і загостреннями. Все частішою причиною тривалої гарячки у хворих з ослабленою імунною системою стає цитомегаловірус (нерідко у поєднанні з Pneumocystis). У таких випадках діагностичні труднощі пов’язані з наявністю синдрому, схожого з таким при інфекційному мононуклеозі або постперфузійній гарячці. Оскільки, як правило, хворі не надто тяжко переносять недугу і спостерігається спонтанна ремісія, тривалих дорогих дослі­джень при цих інфекційних процесах не здійснюють. При орнітозі клінічна картина може нагадувати черевний тиф. Ендокардит, зумовлений гарячкою Ку, є складним і смертельно небезпечним захворюванням, що потребує антибактерійної терапії і протезування клапанів.

На 6-му етапі діагностичного пошуку виключають онкопатологію і гранулематози. Особливо складні для діагностики пухлини, які не проявляються локальними симптомами. Причиною гарячки може бути розпад пухлини, паранеопластичні процеси, приєднання вторинної інфекції. Підвищення температури тіла – найчастіший симптом в онкологічних хворих, нерідко гарячка розвивається навіть при нормальній ШОЕ, а іноді вона може бути єдиним клінічним проявом прихованого злоякісного новоутворення.

У низці випадків на думку про пухлину при ТГНҐ можуть наводити такі неспецифічні синдроми, як вузлувата еритема (особливо рецидивна), гіпертрофічна остеоартропатія, мігруючий тромбофлебіт і деякі інші. На жаль, ці ознаки не завжди правильно оцінюються і трактуються як паранеопластичні лише ретроспективно.

ТГНҐ трапляється при злоякісних пухлинах нирок (гіпернефроми), печінки, шлунка, кишечнику, легень, передміхурової залози, яєчників, карциномі підшлункової залози або кістки, гепатомі, а також може бути одним з найбільш ранніх проявів пухлин ретикуло­ендотеліальної системи. Причиною гарячки є ендогенний піроген/ІЛ-1, що виробляється цими пухлинами.

Лейкоз. Часто прояви гострого лейкозу плутають з початком гострого інфекційного захворювання. Гострий лейкоз майже завжди супрово­джується підвищенням температури понад 40,0 °C. Своєчасна діагностика нерідко буває утруднена через відсутність бластних клітин у крові й кістковому мозку. Проте у хворих виявляють анемію і лейкопенію, такий стан називають прелейкозом. Хронічний лімфоцитарний або гранулоцитарний лейкоз може супрово­джуватися гарячкою, яка, як правило, зумовлена супутньою інфекцією. Встановлення діагнозу в такому випадку нескладне, оскільки є характерні зміни лейкоцитів у периферичній крові. Проте для підтвер­дження діагнозу необхідно виключити наявність інфекційного процесу, а також спробувати за допомогою відповідних лікарських засобів вплинути на найбільш вірогідний патогенний мікроорганізм.

Міксоми серця – рідкісні первинні пухлини. У більшості випадків вони локалізуються в лівому передсерді. Частіше міксоми виявляють у жінок і, як правило, в середині життя. Міксоми часто супрово­джуються гарячкою, слабкістю, мінливими серцевими шумами, ознаками периферичної емболії, артралгіями і збільшеною ШОЕ. Подібні прояви часто примушують виставити помилковий діагноз хронічної інфекції. Характерними проявами міксом є пароксизмальна позиційна серцева недостатність і повторні тромбоемболії. За наявності постійних симптомів без певного діагнозу необхідно виконати двовимірну ехокардіографію і в разі виявлення змін на ехокардіограмі здійснити ангіографічне дослі­дження для виключення міксоми передсердя.

Інші пухлини однорідної щільності. Незмінною ознакою пухлин однорідної щільності, що спричиняють ТГНҐ, є наявність метастазів у черевній порожнині. Ці пухлини виникають зазвичай у людей статечного віку. Діагноз, як правило, ставлять на підставі лапаротомії, спрямованої на уточнення локалізації процесу, з урахуванням даних анамнезу, огляду і неінвазивних методів дослі­дження. Локалізація первинного вогнища може бути різною (нирки, печінка, підшлункова залоза, шлунок, плевра, легені, кишечник).

Осіб середнього і особливо статечного віку насамперед обстежують за так званою онкологічною програмою. Діагностика залежно від імовірної локалізації процесу передбачає рентгенологічне дослі­дження легень, середостіння, травного каналу, нирок; селективну ангіографію, УЗД органів черевної порожнини і нирок; комп’ютерну томографію; ендоскопічні дослі­дження; сканування печінки і селезінки; лапароскопію з прицільною біопсією печінки і лімфатичних вузлів; стернальну пункцію; трепанобіопсію; повторні консультації уролога, гінеколога та інших спеціалістів.

Хвороба Хо­джкіна (лімфогранулематоз) характеризується хвилеподібною гарячкою (рідко буває за інших захворювань, за винятком бруцельозу, малярії), профузною пітливістю, свербінням шкіри, нейтрофільним лейкоцитозом з еозинофілією і моноцитозом. При підозрі на лімфогранулематоз у план обстеження входять рентґенограма легень і томограма середостіння, біопсія периферичних лімфатичних вузлів, комп’ютерна томографія (внутрішньоочеревинні лімфатичні вузли), сцинтиграфія (кістки, лімфатичні вузли), медіастиноскопія або лапароскопія з прицільною біопсією лімфатичних вузлів. Діагноз підтвер­джують виявленням клітин Березовського–Штернберга в біоптатах лімфатичних вузлів, іноді – в пунктатах печінки, селезінки, кісткового мозку.

Нехо­джкінська лімфома. Це захворювання зазвичай проявляється у вигляді гарячки, загальної симптоматики і лімфаденопатії, яку, як правило, помічає сам хворий. Характерні також гепатоспленомегалія і болі в кістках. За допомогою лабораторних методів дослі­дження зазвичай виявляють анемію, лейкоцитоз, атипові лімфоцити. Діагноз встановлюють на підставі біопсії лімфатичних вузлів, проте в початковій стадії патологічного процесу дані біопсії можуть бути оцінені помилково, оскільки є реактивна гіперплазія та інфільтрація атиповими лімфоцитами. Після хіміотерапії відзначають тривалі ремісії.

Лімфомоподібні синдроми. Описані деякі хвороби, клінічно і гістологічно схожі з нехо­джкінською лімфомою, які, проте, мають сприятливіший перебіг, із хорошим ефектом від застосування стероїдів і протипухлинних препаратів. Усі ці захворювання можуть розвиватися у вигляді гарячки неясного ґенезу. До них належать імунобластна лімфаденопатія, лімфаденоїдний гранулематоз, гострий мегакаріоцитарний мієлоз і (у дітей) синдром шкірно-слизового лімфатичного вузла (хвороба Кавасакі).

Злоякісний гістіоцитоз належить до рідкісних інфільтративних уражень, що виникають унаслідок злоякісного росту шкірних клітин Лангерганса. Гарячка, виснаження, генералізована лімфаденопатія і гепато­спленомегалія зумовлюють несприятливий прогноз. Крім того, уражаються кістковий мозок, легені й шкіра, можуть розвиватися анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії або їх поєднання. Тенденція до швидкого прогресування часто утруднює встановлення діагнозу за даними біопсії. Підтвердити діагноз можна шляхом виявлення гігантських злоякісних недиференційованих ендотеліальних клітин із переважанням гістіоцитів і еритрофагоцитозу.

Регіонарний ентерит. Іноді ТГНҐ спричинюють запальні ураження товстої і тонкої кишки. У тому випадку, якщо у хворих з’являються тільки гарячка, болі в животі, повторні напади діареї або незначні зміни з боку кишечнику, що свідчать про низьку його прохідність, можна діагностувати регіонарний ентерит.

Гранулематоз печінки. Це захворювання невідомої етіо­логії є частою причиною ТГНҐ. Можливо, гарячка є проявом гіперчутливості, хоча антигени, відповідальні за її виникнення, ідентифікують рідко. При біопсії печінки виявляють характерні ознаки хвороби – неказеозні гранульоми. Слід виключити специфічні захворювання, які можуть супрово­джуватися подібною реакцією, серед них туберкульоз, хвороба Хо­джкіна, гістоплазмоз, саркоїдоз, реакції на вживання лікарських препаратів, первинний біліарний цироз і шистосомоз. Гарячка зазвичай стихає спонтанно протягом декількох тижнів або місяців. Іноді зниження температури тіла може бути зумовлене використанням протизапальних препаратів або ГКС.

Для саркоїдозу гарячка нехарактерна, проте вона може бути значною при артралгіях, ураженнях лімфатичних вузлів воріт легені, шкірних змінах, що нагадують вузлувату еритему, або за наявності великих вогнищ у печінці. При виявленні збільшених лімфатичних вузлів, ураженнях очей і гіперглобулінемії можна лише припустити діагноз. Остаточно діагноз ставлять на підставі даних біопсії шкіри, лімфатичних вузлів, м’язів і печінки. Виявляють підвищену активність ангіотензин-перетворювального ферменту. Діагностику утруднює поява вузлуватої еритеми або судинного висипу іншого виду задовго до виникнення гранульом.

7-й етап діагностики – виключення імунокомплексних захворювань. Дифузні захворювання сполучної тканини і системні васкуліти порівняно рідко проявляються ізольованою тривалою гарячкою, хоча це й трапляється. Зазначена група захворювань представлена переважно такою патологією, як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, хвороба Стілла, ревматизм, різні форми системних васкулітів (вузликовий артеріїт, скроневий артеріїт та ін.), так звані перехресні синдроми (оverlaps).

Звичні діагностичні ознаки вищезгаданих захворювань недостатні або їх немає при гарячкових дебютах системного червоного вовчаку та інших системних васкулітах, коли гарячка випере­джає появу суглобового синдрому чи інших системних порушень. У подібних ситуаціях підозра на системну патологію, що визначає напрямок діагностичного пошуку, може виникати при динамічному спостереженні за хворими після виявлення інших клініко-лабораторних ознак. Водночас важлива правильна оцінка всіх симптомів, що здаються неспецифічними або пов’язуються зазвичай із самою гарячкою (міалгії, м’язова слабкість, біль голови та ін.). Так, поєднання вказаних ознак із гарячкою, особливо при підвищенні ШОЕ, дає підставу запідозрити такі захворювання, як дерматоміозит (поліміозит), ревматична поліміалгія, скроневий артеріїт (хвороба Хортона–Могата).

На цьому етапі діагностичного пошуку доповненням до загальноклінічних дослі­джень є визначення С-реактивного білка, сіалових кислот, ревматоїдного фактора, L-клітин, антинуклеарних антитіл, циркулюючих імунних комплексів, комплементу і його фракцій і т.д.

Ревматоїдний артрит. У класичному вигляді це захворювання не становить труднощів для діагностики, проте в деяких хворих з гарячкою неясного ґенезу як перший симптом на ранніх етапах хвороби артриту може не бути. У таких хворих спочатку виявляють гарячку, гепатоспленомегалію, лімфаденопатію, короткочасні висипання, анемію і лейкоцитоз. Зміни суглобів з’являються лише на пізніх стадіях захворювання. Цю хворобу частіше спостерігають у людей молодого віку, і її можна вважати за аналог ювенільного ревматоїдного артриту. Діагноз, як правило, ставлять після тривалого спостереження, тому що проби на ревматоїдний артрит зазвичай негативні. Прогноз частіше сприятливий, хороший ефект дає застосування ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних препаратів і стероїдів. Артрит і характерний шкірний висип (хронічна мігруюча еритема), спричинені Borrelia burgdorferi (хвороба Лайма), можуть утруднити встановлення правильного діагнозу.

При хворобі Стілла в дорослих (18-35 років) найчастіше буває висока гарячка (понад 39 °C) із максимальними цифрами увечері і нормалізацією вранці. Рідше спостерігають два піки температури протягом дня, приблизно в 20% випадків температура не знижується до нормальних цифр. Типовий макулярний або макулопапульозний висип рожевого кольору, часто транзиторний і спостерігається на висоті температури, локалізується на тулубі, проксимальних відділах кінцівок, обличчі, може супрово­джуватися свербінням. Найбільш специфічним для хвороби Стілла є ураження дистальних міжфалангових суглобів кистей, хоча можливий розвиток артритів великих суглобів. Хворих можуть турбувати інтенсивні міалгії, постійний, сильний, пекучий біль у горлі, плевральні болі (нерідко в поєднанні з ознаками плеврального і перикардіального випоту). Часто спостерігають асептичний пнев­моніт, гепатоспленомегалію, ураження лімфовузлів шиї. У деяких випадках турбують болі в животі. Лабораторно: значне прискорення ШОЕ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, підвищення рівня С-реактивного білка і феритину. Негативні або дуже низькі титри антинуклеарних антитіл і ревматоїдного фактора. Важливо пам’ятати, що немає певної моделі появи симптомів, характерних для хвороби Стілла, крім гарячки і болів у суглобах, які в більшості випадків є основними проявами в дебюті недуги. Інші симптоми можуть не з’являтися тижнями і навіть місяцями, або не виникають взагалі [15].

Гігантоклітинний артеріїт (ревматична поліміалгія). Це захворювання виникає у людей статечного віку і супрово­джується гарячкою, болями голови, міалгіями й артралгіями. Видимий артрит розвивається рідко. Протягом значного часу гарячка залишається єдиним симптомом, потім збільшується ШОЕ, можливий розвиток анемії, лейкоцитозу та еозинофілії. Іноді скроневі й потиличні артерії можуть бути запаленими і болючими на дотик, але в більшості випадків цього не спостерігається. У будь-якому разі діагноз встановлюють на підставі даних біопсії скроневої артерії. При залученні до процесу артерії сітківки можуть виникати розлади зору аж до його втрати. Для лікування цього захворювання успішно застосовують ГКС у невеликих дозах, які також можна використовувати з метою лікувальної проби.

Скроневий артеріїт характеризується появою локалізованого болю голови, потовщенням і болючістю скроневих артерій з ослабленням або відсутністю їх пульсації, однобічною втратою зору. Верифікація діагнозу можлива за допомогою біопсії так званого скроневого комплексу, при отриманні якого вдається дослі­джувати шкіру, м’язову тканину, скроневу артерію (гранулематозне запалення з гістіоцитарною і лімфоїдною інфільтрацією всіх стінок судини, з руйнуванням внутрішньої еластичної мембрани). Біопсію здійснюють не менше ніж за 24-48 год до початку лікування КС.

При високій ймовірності дифузного захворювання сполучної тканини можливе пробне лікування ГКС в малих дозах (15-20 мг/добу). Їх ефективність при такій патології настільки специфічна, що може мати діагностичне значення. Водночас слід уникати призначення ГКС як пробного лікування без достатньо обґрунтованої підозри на наявність системного захворювання.

На8-му етапі діагностичного пошуку виключають змішані захворювання, медикаментозні, нозокоміальні та інші види гарячок.

Серед причин ТГНҐ залишається актуальною ревматична гарячка з відсутністю мікроорганізмів у крові (абактерійний ендокардит) і мінливою аускультативною симптоматикою. Гарячка стійка до антибіотиків, але піддається лікуванню саліцилатами і ГКС.

У деяких хворих гарячка може бути єдиним або одним з основних проявів тромбофлебіту глибоких вен кінцівок, таза або рецидивної тромбоемболії легеневої артерії. Такі ситуації виникають частіше після пологів, переломів кісток, оперативних втручань, за наявності внутрішньовенних катетерів, у хворих з миготливою аритмією, серцевою недостатністю. При тромбозах глибоких вен деяке діагностичне значення може мати кваліфіковане доплерівське дослі­дження відповідних судин. Гепарин здатний повністю усунути або зменшити гарячку протягом 48-72 год, тоді як антибіотики не ефективні. З урахуванням цього, при підозрі на таку патологію можливе призначення пробного лікування гепарином, ефект від якого може мати діагностичне значення і визначати подальше ведення хворих.

Медикаментозні гарячки реєструють у 5-7% випадків ТГНҐ. Вони можуть виникати у відповідь на будь-які лікарські препарати через різні проміжки часу (частіше на 7-му – 9-ту добу терапії) і не мають ніяких специфічних ознак. Діагностиці сприяють відсутність інфекційного або соматичного захворювання, еозинофілія і макулопапульозне симетричне висипання, яке збігається у часі з прийомом ліків, хороша переносність гарячки, відносна брадикардія з відсутністю кореляції між гарячкою і частотою серцевих скорочень.

Звертають увагу на «симптом ножиць», коли основне захворювання зазнає зворотної динаміки, але температура тіла підвищується, а частота пульсу зменшується. Нормалізація температури відбувається через 2-3 доби після відміни підозрюваного препарату. При порушеннях метаболізму препарату, його сповільненій екскреції, при ураженні печінки й нирок гарячка може зберігатися довше. Підтвер­джувати діагноз медикаментозної гарячки повторним призначенням препарату украй небажано.

Найчастіше гарячка виникає при застосуванні ­таких груп медикаментів:

• антибактерійні препарати (пеніциліни, цефалоспорини, тетрациклін, еритроміцин, норфлоксацин, ізоніазид, піразинамід, нітрофурани, сульфаніламіди, амфотерицин В);
• цитостатики (блеоміцин, аспарагіназа, прокарбазин);
• серцево-судинні (альфа-метилдопа, хінідин, гідралазин, прокаїнамід, каптоприл, гідрохлортіазид, гепарин);
• протизапальні засоби (аспірин, ібупрофен);
• препарати, що діють на ЦНС (карбамазепін, хлорпромазин, галоперидол, фенобарбітал, дифенілгідантоїн, тіоридазин);
• інші препарати (йодисті, антигістамінні, клофібрат, алопуринол, левамізол та ін.).

Важливо розуміти механізми розвитку медикаментозної гарячки:

1) гарячка, спричинена фармакологічною дією препарату, яка може бути пов’язана з потужною антибіотикотерапією і масивною загибеллю мікроорганізмів (наприклад, при сифілісі, лептоспірозі, пневмококовій пневмонії та ін.), що виявляють пірогенний ефект (реакція Яриша–Герксгеймера), або хіміотерапією нео­пластичних захворювань із вивільненням з них ендогенних пірогенних речовин;

2) гарячка, пов’язана з дією на різні ланки терморегуляції: стимуляція терморегуляторного центру (зокрема амфетамін, деривати кокаїну), дія на периферичні ланки терморегуляції (наприклад, гормони щитоподібної залози збільшують теплопродукцію, норадреналін обмежує віддачу тепла);

3) гарячка, зумовлена спадковим ферментативним дефектом. Наприклад, деякі ліки спричинюють гемолітичну анемію у хворих з дефіцитом ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; злоякісна гіпертермія, спричинена анестетиками і міорелаксантами;

4) гарячка, що виникає в разі гіперчутливості до лікарських препаратів, в основі якої лежить імунний механізм, що підтвер­джується частим її поєднанням з іншими ознаками медикаментозної алергії (шкірний висип, кропив’янка, еозинофілія, вовчаковий синдром та ін.) [1].

Нозокоміальна гарячка з’являється у пацієнтів через 2 і більше діб від моменту їх ушпиталення. Вона частіше розвивається в осіб старше 65 років або ж у хворих з обтяженим преморбідним фоном. Етіологічна структура нозокоміальної ТГНҐ відрізнятиметься залежно від рівня організації санітарно-епідеміологічного нагляду в стаціонарі, його профілю і низки інших обставин. Проте основними причинами нозокоміальної ТГНҐ слід вважати інфекції сечовивідних шляхів (74%), пневмонію (19,6%), загострення хронічного бронхіту (6%), «катетерні» інфекції (3%), інфекції шкіри і м’яких тканин (3%) [4].

Крім цього, слід звернути увагу на те, що в основі нозокоміальних ТГНҐ досить часто лежать неінфекційні причини. Серед них найбільше значення мають: інсульт, інфаркт міокарда, тромбози різної локалізації, гематоми, злоякісні новоутворення, побічна дія медикаментів, а також різні діагностичні дослі­дження. До 20% нозокоміальних гарячок залишаються нерозшифрованими [16, 17].

Гемолітичний криз. Більшість гемолітичних анемій характеризується нападами гарячки і гострим гемолітичним кризом, який може призвести до сильної остуди і значного підвищення температури тіла. Диференційна діагностика між серпоподібноклітинною анемією і гострою ревматичною атакою завжди супрово­джується відомими труднощами. Запідозрити гемолітичну анемію можна при швидшому розвитку анемії, ніж це буває при інших захворюваннях, що супрово­джуються підвищенням температури тіла, а також у разі виявлення супутнього ретикулоцитозу і жовтяниці. Гарячка не характерна для анемій, зумовлених втратою крові у результаті зовнішніх причин і уремії.

Приховані гематоми. Давні скупчення крові в замкнутих просторах, наприклад, після травм, особливо в навколоселезінковій ділянці, перикарді або заочеревинному просторі, можуть призводити до затяжної гарячки, особливо у хворих, які отримують антикоагулянти. У таких випадках дуже важлива правильне встановлення діагнозу, оскільки видалення згустків призводить до поліпшення стану хворого. Гарячка часто розвивається при внутрішньопросвітному розшаруванні аорти.

Значні діагностичні труднощі виникають у тих випадках, коли гарячка обумовлена порушенням терморегуляції. При цьому необхідно виключити всі інші причини ТГНҐ. Гарячка дистерморегуляційного ґенезу зазвичай тривала, частіше виникає вранці, не супрово­джується зміною картини крові, порівняно добре переноситься, не зумовлює різкого потовиділення, не усувається антипіретиками. Способу виявлення таких осіб немає. Діагноз встановлюють методом виключення.

Ще виділяють конституціонально обумовлену гіпоталамопатію з розладом терморегуляції – психогенну гарячку, або звичну гіпертермію. Вона частіше буває у молодих акцентуйованих жінок, причому простежується спадкова схильність по материнській лінії. На тлі вегетосудинної дистонії і майже постійного субфебрилітету (37,2-38,0 °C) під впливом емоційних (дуже часто під час або після бойового, екзаменаційного стресу, зумовленого воєнним станом тощо) або фізичних навантажень з’являються досить типові скарги, характерні для психоневрозу: швидка стомлюваність, безсоння, розлади кишечнику, невизначені болючі відчуття і біль голови. Субфебрилітет частіше виникає вранці (відразу після вставання з ліжка) або вдень, а під вечір температура тіла нормалізується. Антипіретики повністю неефективні. При ретельному тривалому обстеженні ознак органічного захворювання виявити не вдається.

Більшість таких людей ходять від одного фахівця до іншого і переносять неприємні, дорогі, а іноді й шкідливі обстеження, лікування і навіть операції. Діагностувати звичну гіпертермію слід тільки після відповідного періоду обстеження та спостереження, і якщо хворий переконається в правильності встановленого діагнозу, йому слід надати необхідну допомогу (натепер авторові доводиться консультувати таких пацієнтів мало не щоденно). На деяких таких осіб позитивно впливає застосування аміназину.

В окремих випадках ТГНҐ може бути періодичною, тобто періоди підвищення температури чергуються з безгарячковими проміжками. Періодичні гарячки можуть спостерігатися при багатьох захворюваннях різної природи (лімфогранулематоз, системні захворювання та ін.), причому періодичність не є визначальною ознакою, що дає змогу розшифрувати природу гарячки. Проте в деяких ситуаціях періодичність гарячки за відсутності інших специфічних проявів може бути ключовою ознакою, що визначає напрямок діагностичного пошуку. За наявності періодичних ТГНҐ можна підозрювати щонайменше три захворювання.

Періодична хвороба (сімейна середземноморська гарячка, доброякісний полісерозит, періодичний перитоніт) – генетична хвороба, що уражає певні національно-етнічні групи (вірмени, євреї) і проявляється ознаками інфекційно-запального ураження серозних оболонок (очеревина, плевра, перикард). Хвороба може ускладнюватися амілоїдозом із розвитком ниркової недостатності.

Періодична гарячка (хвороба Реймана), на відміну від періодичної хвороби, не супрово­джується полісерозитом і амілоїдозом. Основними клінічними ознаками є періодичні підйоми температури протягом декількох днів, що супрово­джуються остудою, міалгіями, транзиторним збільшенням ШОЕ і підвищенням активності лужної фосфатази. Тривалість безгарячкового періоду коливається від декількох тижнів до декількох місяців, а загальна тривалість гарячкових епізодів досягає декількох років. У кожного хворого підвищення температури тіла має свою сувору періодичність. Хвороба, як правило, має стереотипний перебіг. Ускладнень і трансформації в злоякісні форми не спостерігається. Гарячка може вгамовуватися нестероїдними протизапальними препаратами, призначення ГКС не обов’язкове.

Періодичні (циклічні) нейтропенії характеризуються значним зниженням кількості нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові, що клінічно проявляється гарячкою, а нерідко і гнійничковими ураженнями шкіри, стоматитом, пневмонією. Разом із гранулоцитопенією збільшується кількість моноцитів і еозинофілів. У кістковому мозку в період нейтропенії порушується дозрівання нейтрофілів на стадії промієлоцитів і збільшується число моноцитів. У кожного хворого відзначається власний постійний ритм циклічності нейтропенії – від 2-3 тижнів до 2-3 місяців, хоча трапляються і форми без суворої періодичності. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом [1].

Штучну гарячку слід припускати тільки після виключення інших її причин. Вона спричиняється шляхом маніпуляцій з термометром, а також при вживанні або введенні під шкіру, в сечові шляхи різних речовин із пірогенними властивостями. У подібних ситуаціях найчастіше мова йде про особливий вид психічних порушень, що характеризуються хворобливим зосере­дженням на стані власного здоров’я, ретельним скрупульозним спостереженням за найменшими змінами самопочуття і стану (температура тіла, величина артеріального тиску, функція кишечнику та ін.).

Таким хворим властивий певний тип поведінки, не­зрозумілий із загальноприйнятої точки зору, наприклад, прагнення до багаторазових обстежень, нерідко інвазивних (деякі пацієнти наполягають на оперативних втручаннях). Хворі вважають, що їх підозрюють у симуляції, недооцінюють тяжкість їх стану, серйозність і небезпеку захворювання. Описану поведінку не слід розцінювати як симуляцію або агравацію, які можуть бути, як правило, серед певної категорії здорових людей, що намагаються свідомо з певною метою (звільнення від військового обов’язку, кримінальної відповідальності, отримання групи інвалідності) досягти того, щоб у лікаря склалося враження про наявність якого-небудь захворювання [18].

У всіх випадках при підозрі на штучну гарячку для її об’єктивізації слід вимірювати оральну і ректальну температуру (яка зазвичай на 0,5 °C вище оральної) у присутності медичного персоналу, звертати увагу на відсутність звичайних добових коливань температури тіла (при типовому розвитку гарячкової реакції вечірня температура тіла зазвичай перевищує ранкову в межах 1 ºC), невідповідність температурної кривої і частоти пульсу (при підвищенні температури тіла на кожен градус вище 37 °C частота дихання фізіологічно збільшується на 4 за 1 хв., частота серцевих скорочень – на 10-20 за 1 хв.), а також відносно задовільний стан хворих. Необхідно уважно оглядати шкірні покриви з метою виявлення можливих інфільтратів, слідів від ін’єкцій, які хворі роблять собі самі.

Більшість пацієнтів такої категорії – жінки молодого або середнього віку, нерідко медичні працівники або «близькі до медицини» люди, які часто перебувають на стаціонарному обстеженні, мають групу інвалідності. Необхідно пам’ятати, що родичі часто можуть бути індуковані пацієнтами і долучатися до активного пошуку хвороби, тому слід критично ставитися до будь-якої отриманої від родичів інформації. Ведення такої категорії пацієнтів слід обговорювати і здійснювати спільно з психіатром [4, 12].

Таким чином, ТГНҐ є важливою клінічною проблемою, яку можна вирішити у процесі послідовного, методичного і логічного обстеження хворих. Корисними для розшифровки діагнозу можуть бути повторний збір анамнезу і фізикальне обстеження, які на первинному етапі нерідко виявляються помилковими або недооціненими. Такий підхід іноді є правильнішим, ніж додаткові лабораторні та інструментальні методи дослі­дження.

Питання про доцільність й обґрунтованість призначення лікування хворим із ТГНҐ до її розшифровки не може бути вирішене однозначно і має розглядатися індивідуально, залежно від конкретної ситуації.

У більшості випадків при стабільному й задовільному стані, відсутності ускладнюючих факторів застосування жарознижувальних і антибактерійних препаратів зазвичай не потрібне, і від клінічно необґрунтованої, емпіричної терапії слід стримуватися. Крім того, не варто забувати, що гарячка є захисною реакцією організму, її корекція може сплутати клінічну картину захворювання, змінивши тип температурної кривої, використовувані для цієї мети препарати можуть мати негативні побічні реакції.

Водночас у деяких ситуаціях, за неможливості підтвер­дження попередньої діагностичної гіпотези, може обговорюватися питання про призначення пробного лікування як одного з методів diagnosis ex juvantibus. Це стосується насамперед пробної терапії туберкулостатичними препаратами (наприклад, застосування ізоніазиду та етамбутолу або рифампіцину). В інших випадках може бути виправдане призначення гепарину при підозрі на тромбофлебіт глибоких вен або легеневу емболію; антибіотиків, що накопичуються в кістковій тканині (лінкоміцин, фторхінолони) при підозрі на остеомієліт, бета-лактамних антибіотиків та аміноглікозидів при ймовірно ентерококовому ендокардиті; інших етіотропних засобів, зокрема метронідазолу при амебіазі печінки.

Призначення пробної терапії ГКС при невстановленому діагнозі потребує особливої обережності (туберкульоз, гнійні захворювання черевної порожнини!) і повинно мати вагоме обґрунтування!

ГКС виявляють потужну жарознижувальну дію. Вони пригнічують синтез простагландину Е2, значною мірою блокують фосфоліпазу A2, а також транскрипцію мРНК і трансляцію при синтезі ІЛ-1 і фактора некрозу пухлин-α. Через потужний імуносупресивний та антифагоцитарний ефект ГКС використовують тільки тоді, коли необхідна передусім протизапальна дія – наприклад, при бактерійному менінгіті, туберкульозному перикардиті й васкулітах, а також у тих випадках, коли їх ефект може мати діагностичне значення, наприклад, при підозрі на ревматичну поліміалгію, хворобу Стілла, підгострий тиреоїдит. Слід пам’ятати, що ГКС здатні знижувати або усувати гарячку і при лімфопроліферативних пухлинах.

Застосування антипіретиків у дорослих обґрунтоване в наступних випадках:

1) при дуже високій температурі тіла (вище 39,0-39,5 °C);

2) у хворих із серцево-судинними захворюваннями в тяжкому стані у зв’язку з тахікардією і гіпотензією, спричиненими гарячкою;

3) при психозах, зокрема алкогольних, і сенільній деменції;

4) у післяопераційний період;

5) при дуже поганому самопочутті.

Дітям антипіретики призначають: при підвищенні температури тіла вище 38,5 °C; при гарячці у дітей з груп ризику (судоми в анамнезі; захворювання ЦНС; хронічна патологія органів кровообігу; немовлята; спадкові метаболічні недуги) [19].

До групи ризику з розвитку ускладнень у результаті гарячкових станів належать діти:

• до 2-місячного віку за температури тіла понад 38 °C;
• віком від 6 до 24 місяців за температури тіла понад 39-40 °C;
• різного віку за температури тіла вище 41 °C.

У немовлят віком до 2 місяців симптоми системних захворювань, такі як гарячка і запалення, як правило, не чіткі, тому в них дуже складно діагностувати серйозне захворювання, доки воно не стане загрозливим для життя. Висока гарячка в дітей віком від 6 до 24 місяців може свідчити про інфікування Streptococcus pneumoniae або Haemophilus influenzae. За температури тіла понад 41 °C необхідно виключити сепсис або менінгіт. У дітей у більшості випадків гарячка зумовлена інфекційними захворюваннями, пухлинні процеси рідше є причиною підвищеної температури тіла, особливо в дітей 6-14-річного віку [20].

Коли гарячка безпосередньо або опосереднено небезпечна для хворого, показане зниження температури симптоматичними заходами. Крім холодних укутувань, компресів застосовують препарати з групи нестероїдних протизапальних засобів. Парентеральне введення препаратів об’єктивно потрібне тільки у невідкладних ситуаціях.

Препаратами вибору при стартовій терапії гарячкових станів у дітей є парацетамол та ібупрофен у зв’язку з їх максимальною (порівняно з іншими лікарськими засобами) безпекою. Однак з огляду на потенційну гепатотоксичність парацетамолу перевищувати дозу категорично заборонено! Іншими обмеженнями для використання цього засобу може бути одночасне використання медикаментів, що конкурують з парацетамолом на шляхах біотрансформації в печінці, неможливість використання ентерального або ректального шляху введення препарату.

Слід підкреслити, що не можна призначати регулярний (курсовий) прийом жарознижувального медикаменту! Його повторну дозу можна застосовувати тільки після нового підвищення температури тіла до максимально допустимого рівня. Антипіретики не призначають разом з антибіотиками, оскільки це може маскувати відсутність ефекту лікування і затримати зміну антибіотика (виняток – судоми або порушення тепловіддачі). У дітей заборонене використання ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) у зв’язку зі значними токсичними ефектами і можливістю розвитку синдрому Рея. Також заборонене застосування аналгіну всередину із жарознижувальною метою через небезпеку агранулоцитозу і стійкої гіпотермії. Так, за даними ВООЗ, метамізол натрію (аналгін) понад 30 країн (серед них США, Великобританія, Данія, Італія, Німеччина, Австралія та ін.) вивели з фармацевтичного ринку або різко обмежили його застосування. Неприпустиме й застосування німесуліду, зважаючи на його гепатотоксичність. Сьогодні німесулід і його генерики протипоказані дітям до 12 років.

Використання «народних» засобів, що мають жарознижувальні та знеболювальні властивості, налічує не одне тисячоліття. Прикладом тому може бути відвар кори верби, про який писав ще Гіппократ. Відвар, як було встановлено значно пізніше, містить саліцилову кислоту (в 1763 р. було зроблено перше наукове повідомлення про жарознижувальну дію препарату, отриманого з вербової кори). Ще пізніше було встановлено, що активним компонентом цього препарату є саліцин. Поступово синтетичні аналоги саліцину (саліцилат натрію і ацетилсаліцилова кислота) повністю замінили в терапевтичній практиці природні сполуки.

Хворим із неясними захворюваннями, що супрово­джуються гарячкою, дуже часто призначають антибіотики. Іноді цей метод приносить користь, проте загалом лікування наосліп більш небезпечне, ніж корисне. До несприятливих його проявів відносять токсичність лікарських препаратів, розвиток суперінфекції внаслідок появи резистентних патогенних мікроорганізмів, дисбіоз і негативний вплив антибіотиків на точну діагностику за допомогою культуральних методів. Більше того, випадкове зниження температури тіла, не пов’язане з лікуванням, можна розцінити як відповідну реакцію на введення препарату, що дозволить зробити висновок про наявність інфекційного захворювання. Особливо багато біди принесло майже тотальне стартове призначення лікарями антибіотиків під час пандемії COVID-19. Винятком є тяжкохворі з високою імовірністю вірулентної інфекції або наявністю імунодефіциту, часто в статечному і старечому віці. Як правило, таке лікування здійснюють у стаціонарі. Оскільки в описаних випадках зазвичай є певний сумнів щодо наявності й виду інфекції, перед початком антибактерійної терапії необхідно зробити посіви крові чи інших середовищ для можливої подальшої корекції терапії [1, 3, 12].

Таким чином, тривала гарячка спостерігається, як правило, не при якихось незвичайних (екзотичних) хворобах, а при добре відомих недугах з атиповим перебігом. Тож аби уникнути помилок, потрібні повторне ретельне збирання анамнезу і повний, а за необхідності й повторний огляд хворого в поєднанні з даними навіть рутинних аналізів. Неодмінно варто вдаватися до широкого обговорення проблеми з колегами, а також наполегливо, але спокійно розмірковувати над клінічною загадкою. Часто терпляче, уважне спостереження дає змогу встановити правильний діагноз ще до початку різноманітних, нерідко болючих і дорогих, лабораторних дослі­джень.

Список літератури

1. Practice guideline for evaluation of fever and infection in long-term care facilities / D. W. Bentley, S. Bradley, K. High [et al.] // Clinical infectious diseases. – 2000. – V. 31(3). – P. 640-653.

2. Petersdorf R. G. (1961). Fever of unexplained origin: report on 100 cases / R. G. Petersdorf, P. B. Beeson. Medicine. – 1961. – V. 40(1). – P. 1-30.

3. Fever of unknown origin (FUO): which are the factors influencing the final diagnosis? A 2005-2015 systematic review / F. M. Fusco, R. Pisapia, S. Nardiello [et al.] // BMC infectious diseases. – 2019. – V. 19. – P. 1-11.

4. Wright W. Fever of Unknown Origin (FUO) Criteria Influences Diagnostic Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis / W. Wright, J. Wang, P. G. Auwaerter // Available at SSRN4684839.

5. Wright W. F. Fever and fever of unknown origin: review, recent advances, and lingering dogma / W. F. Wright, P. G. Auwaerter // Open Forum Infectious Diseases. – 2020, May. – Vol. 7, No. 5. – P. ofaa132.

6. Davies K. J. Adaptive homeostasis / K. J. Davies // Molecular aspects of medicine. – 2016. – Vol. 49. – P. 1-7.

7. Павлов А. С. Закон смещения температурного гомеостаза при стрессе / А. С. Павлов. – Донецк: ДонНУ, 2007. – 144 с.

8. Knockaert D. C. Fever of unknown origin in adults: 40 years on / D. C. Knockaert, S. Vanderschueren, D. Blockmans // J Intern Med. – 2003. – Vol. 253(3). – P. 263-275.

9. Özen S. Familial Mediterranean fever: recent developments in pathogenesis and new recommendations for management / S. Özen, E. D. Batu, S. Demir // Frontiers in immunology. – 2017. – Vol. 8. – P. 246673.

10. Kotas M. E. Homeostasis, inflammation, and disease susceptibility / M. E. Kotas, R. Medzhitov // Cell. – 2015. – Vol. 160(5). – P. 816-827.

11. Prospective Study On The Epidemiology Of Connective Tissue Diseases Presenting As Fever Of Unknown Origin (FUO) Over 5 Years Duration / F. Imam, A. Elbeialy, S. Zaki, A. Bersy. – 2003, April. – In Rheumatology (Vol. 42, pp. 75-75). Great Clarendon St, Oxford Ox2 6dp, England: Oxford Univ Press.

12. Munro N. Fever in acute and critical care: a diagnostic approach / N. Munro // AACN Advanced Critical Care. – 2014. – Vol. 25(3). – P. 237-248.

13. Сепсисология с основами инфекционной патологии / Под ред. В. Г. Бочоришвили. – Тбилиси: Мецниереба, 1988. – 805 с.

14. Ребенок Ж. А. Сепсис: современные проблемы / Ж. А. Ребенок. – Минск: Четыре четверти, 2007. – 280 с.

15. Хвороба Стілла у дорослих / В. Д. Москалюк, І. В. Баланюк, С. Р. Меленко [та ін.] // Інфекційні хвороби. – 2024. – № 2(216). – С. 89-91.

16. Kouijzer I. J. Nuclear medicine imaging of fever of unknown origin / I. J. Kouijzer, C. P. Bleeker-Rovers, L. F. de Geus-Oei // Nuclear Medicine in Infectious Diseases. – 2020. – P. 199-211.

17. Kumar V. S. Approach to fever / V. S. Kumar // Micro Labs Limited. – 2018. – Vol. 32.

18. Копча В. С. Випадок симуляції гострого шигельозу / В. С. Копча // Інфекційні хвороби. – 2002. – № 2. – С. 81-82.

19. Etiology of fever of unknown origin in children / A. M. Lodhi, W. Rizwan, M. Nazar [et al.] // The Professional Medical Journal. – 2021. – Vol. 28(04). – P. 552-556.

20. Aronoff D. M. Antipyretics: mechanisms of action and clinical use in fever suppression / D. M. Aronoff, E. G. Neilson // Am. J. Med. – 2001. – Vol. 111. – P. 304-315.

Fever of unknown origin

V. S. Kopcha
Ternopil National Medical University named after I. Ya.Horbachevsky

Abstract

The terms ‘prolonged subfebrile fever’ and ‘prolonged fever of unknown origin’ (PFUO) refer to situations that often arise in clinical practice in which an increase of body temperature is the main or only sign of diseases whose diagnosis remains unclear after routine and, in some cases, additional examination. The spectrum of diseases underlying prolonged subfebrile and PFUO is quite broad and includes infectious diseases, malignant tumours, systemic vasculitis, and other diseases of various origins. Prolonged fever is based on common diseases with an unusual course. The diagnostic search in such conditions involves the identification of additional clinical and laboratory signs that determine the specifics of a targeted examination of patients using the most informative diagnostic methods for a particular situation. The question of the necessity of prescribing treatment, including trial treatment, before determining the cause of prolonged subfebrile and PFUO should be decided individually, depending on the specific clinical situation.

Key words: prolonged subfebrile, prolonged fever of unknown origin, differential diagnosis, treatment.