Міжнародні клінічні настанови EAACI / GA2 LEN / EuroGuiDerm / APAAACI щодо визначення, класифікації, діагностики та лікування пацієнтів із кропив’янкою

Цей перегляд і оновлення міжнародних настанов щодо ведення пацієнтів із кропив’янкою (КР) ґрунтуються на доказах і консенсусі експертів і розроблені згідно з Кокранівськими методами, а також робочою групою GRADE (Система класифікації, оцінки, розробки і експертизи рекомендацій). Для обговорення й узгодження рекомендацій використовувався структурований процес досягнення консенсусу. Конференція відбулася в гібридному форматі 3 грудня 2020 р. у Берліні (Німеччина).

Керівництво є спільною ініціативою дерматологічної секції Європейської академії алергології та клінічної імунології (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI), Глобальної європейської спілки алергії та астми (Global Allergy and Asthma European Network – GA2LEN) та її Центрів передового досвіду з лікування кропив’янки та ангіоневротичного набряку (Urticaria and Angioedema Centers of Reference and Excellence – UCAREs and ACAREs), Європейського дерматологічного форуму (The European Dermatology Forum – EDF) і Азіатсько-Тихоокеанської асоціації алергічної астми та клінічної імунології (The Asia Pacific Association of Allergy, Asthma, and Clinical Immunology – APAAACI). Перелі­чені організації надали фінансування для розробки керівництва, що є оновленням і переглядом рекомендацій EAACI / GA²LEN / EDF / WAO щодо визначення, класифікації, діагностики й лікування КР, опублікованих у 2018 р. Нинішній перегляд і оновлення рекомендацій були здійснені 64 експертами з КР з 31 країни, яких було призначено делегатами 50 національних і/або міжнародних медичних або наукових товариств, що брали участь у заході.

У цьому огляді рекомендацій наведено визначення і класифікацію КР для полегшення інтерпретації даних із різних центрів і регіонів світу щодо основних причин, провокувальних факторів, супутніх захворювань, тягаря для пацієнтів і суспільства, а також відповіді на лікування різних підтипів КР. Крім того, описано основні діагностичні й терапевтичні підходи до ведення пацієнтів, які страждають на найпоширеніші підтипи КР. У керівництві враховано глобальну різноманітність пацієнтів, лікарів, медичних систем і доступу до діагностики й лікування пацієнтів із КР.

Критерії рівня/сили рекомендацій/консенсусу, що їх було використано в даному документі, наведено в таблицях 1 і 2.

Таблиця 1. Стандартизовані формулювання і позначення для характеристики рекомендацій

Таблиця 2. Визначення сили консенсусу

Визначення КР

КР – це стан, що характеризується появою пухирів (уртикарного висипу) і/або ангіоневротичного набряку (АНН).

Диференційну діагностику необхідно проводити з клінічними станами, при яких поява уртикарного висипу і/або АНН є симптомом іншого захворювання, зокрема анафілаксії, автозапальних захворювань, уртикарного васкуліту або брадикінін-опосередкованого АНН (у тому числі спадкового АНН).

А. Пухирі у хворих на КР мають три характерні ознаки:

1. Чітко обмежений поверхневий набряк різного розміру і форми, практично завжди оточений рефлекторною еритемою.
2. Свербіж, іноді – відчуття печіння.
3. Швидкоплинний характер: шкіра набуває свого попереднього вигляду, як правило, через 30 хв – 24 год.

Б. АНН характеризуєтся такими ознаками:

1. Раптовий виражений еритематозний чи тілесного кольору набряк глибоких шарів дерми, підшкірної клітковини чи слизових оболонок.
2. Відчуття поколювання, розпирання і болючості замість свербежу.
3. Розрішення відбувається повільніше, ніж у разі розвитку уртикарного висипу, – до 72 год.

Класифікація КР відповідно до її тривалості і провокувальних факторів

Різні типи і підтипи КР мають широкий спектр клінічних проявів. Крім того, у одного пацієнта можуть співіснувати два або більше різних підтипів.

В залежності від її тривалості КР класифікують на гостру (ГКР) або хронічну (ХКР), а в залежності від ролі певних тригерів – індуковану (ІКР) або спонтанну (СКР).

ГКР визначається як поява пухирів і/або АНН у період ≤6 тиж; ХКР – як поява уртикарного висипу і/або АНН упродовж більш ніж 6 тиж (табл. 3).

Таблиця 3. Рекомендована класифікація ХКР

ХКР може супроводжуватися щоденними або майже щоденними ознаками і симптомами або мати інтермітувальний/рецидивний перебіг. Хронічна СКР (ХСКР) може рецидивувати через місяці і навіть роки повної ремісії.

ІКР характеризується певними підтипоспецифічними тригерами розвитку пухирів і/або АНН. Такі тригери є визначеними, оскільки пухирі і/або АНН можуть як розвиватися, так і не розвиватися, в залежності від наявності чи відсутності тригера, відповідно. Тригери є специфічними, оскільки кожен підтип ІКР має свій відповідний провокувальний фактор, наприклад, холод при холодовій КР (холод не має значення при інших формах ІКР). Існують рідкісні підтипи ІКР, при яких для індукції розвитку пухирів і/або АНН необхідна одночасна наявність двох або більше конкретних специфічних тригерів, наприклад, у випадку холінергічної КР, індукованої холодом [12].

У деяких пацієнтів зі СКР може спостерігатись тригер-індукована поява пухирів і/або АНН. Ці тригери не є визначеними, оскільки не завжди спричинюють ознаки і симптоми, а також тому, що пухирі і/або АНН можуть виникати і без обов’язкової наявності тригера, тобто спонтанно. У деяких пацієнтів може спостерігатися більше ніж один підтип КР, який також може незалежним чином реагувати на лікування.

У таблиці 3 наведено класифікацію ХКР для клінічного використання. Ця класифікація залишилася з попередньої версії Керівництва на основі сильного консенсусу (≥90%).

Деякі захворювання і синдроми, які можуть проявлятися появою пухирів і/або АНН, не вважаються різновидами КР через їхні суттєво інші патофізіологічні механізми розвитку і/або клінічні прояви (панель 1).

Патофізіологічні аспекти розвитку КР

Ключову роль у розвитку КР відіграють мастоцити [3]. Гістамін і інші медіатори, такі як фактор активації тромбоцитів і цитокіни, які вивільняються активованими мастоцитами шкіри, призводять до активації сенсорних нервів, розширення судин і екстравазації плазми, а також залучення клітин запалення і виникнення уртикарного ураження. Сигнали активації мастоцитів при КР є гетерогенними і різноманітними, серед них цитокіни, керовані Т-клітинами, й автоантитіла.

Гістологічно пухирі при КР характеризуються набряком поверхневого і середнього шарів дерми, з розширенням і збільшеною проникністю посткапілярних венул, а також лімфатичних судин поверхневого шару дерми. При АНН схожі зміни відбуваються насамперед у нижніх шарах дерми і підшкірній клітковині.

На шкірі, ураженій уртикарним висипом, виявляється змішаний запальний периваскулярний інфільтрат різної інтенсивності, що складається з Т-клітин, еозинофілів, базофілів і інших клітин. Некроз стінки судин, що є характерною ознакою уртикарного васкуліту, при КР не виникає [4-8]. У неураженій шкірі пацієнтів із ХСКР виявляють підвищену регуляцію молекул адгезії, інфільтрацію еозинофілами, зміну експресії цитокінів [9], іноді – збільшення кількості мастоцитів від легкого до помірного ступеня [3].

Ці дані підкреслюють складну природу патогенезу КР, що має багато особливостей окрім вивільнення гістаміну з мастоцитів шкіри [10-12]. Деякі з вищеописаних ознак КР також можуть спостерігатися при широкому спектрі різних запальних станів і, таким чином, не є специфічними і можуть не мати діагностичного значення. Бажано здійснювати пошук більш специфічних гістологічних біомаркерів для різних підтипів КР і для відокремлення КР від інших станів [13].

Тягар КР

Тягар ХКР для пацієнтів, їхніх родичів і друзів, системи охорони здоров’я і суспільства загалом є значним [14]. Наявні дані вказують на те, що КР помітно впливає як на працездатність, так і на суб’єктивне самопочуття пацієнтів [15-17]. У дослідженні O’Donnell та співавт. було виявлено, що показники стану здоров’я в пацієнтів із ХСКР є співставними з показниками пацієнтів, що страждають на ішемічну хворобу серця (ІХС) [18]. Крім того, як стан здоров’я, так і суб’єктивна задоволеність у пацієнтів із ХСКР були нижчими, ніж у здорових людей і в пацієнтів із респіраторною алергією [19]. ХКР також пов’язана зі значними витратами як для пацієнтів, так і для суспільства [20-22].

Діагностика КР

Першим етапом діагностичної програми пацієнтів із КР є детальний збір анамнезу. Другим етапом, не менш важливим, є проведення фізикального огляду хворого. Оскільки пухирі і АНН при КР мають тимчасовий характер і можуть не виявлятися під час фізикального обстеження, важливо уточнити в пацієнта наявність документації про ознаки й симптоми, які спостерігалися раніше (у тому числі фото уртикарних висипань і/або АНН). Третій етап діагностики, який проводиться в пацієнтів із ХКР, – базове діагностичне обстеження з обмеженим набором тестів (див. таблицю 4; рекомендовані рутинні діагностичні обстеження). В подальшому корисними можуть бути індивідуально підібрані діагностичні обстеження, що базуються на результатах перших трьох кроків, вибір яких залежить від типу і підтипу КР (табл. 5; розширена діагностична програма). Мета проведення всіх діагностичних обстежень має бути зрозумілою як лікарю, так і пацієнту.

Таблиця 4. Рекомендовані діагностичні обстеження при найпоширеніших підтипах КР

Таблиця 5. Основні завдання діагностичного менеджменту пацієнтів із ХСКР [34]

Діагностичний менеджмент пацієнтів із ГКР

Оскільки симптоми ГКР мають самообмежувальний характер, потреби в проведенні діагностичних досліджень, окрім збору анамнезу щодо можливих тригерних факторів, зазвичай не виникає. Виняток становить підозра на розвиток ГКР, пов’язаної з харчовою алергією, що розвивається за механізмом гіперчутливості негайного типу в сенсибілізованих пацієнтів або осіб із підвищеною чутливістю до лікарських засобів, особливо до нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). У вказаних випадках може бути корисним дослідження на наявність алергії і навчання пацієнта, що дасть змогу уникнути повторного впливу відповідних тригерних факторів.

Алгоритм діагностики ХСКР

Обстеження пацієнтів із ХСКР передбачає 7 головних цілей (табл. 5) [34]:

1) підтвердження діагнозу і виключення диференційних діагнозів;

2) виявлення основних причин захворювання;

3) виявлення відповідних умов, які можуть впливати на активність захворювання;

4) виявлення супутніх захворювань;

5) виявлення наслідків ХСКР;

6) оцінку предикторів тяжкості перебігу захворювання і відповіді на лікування;

7) моніторинг активності захворювання, його впливу на якість життя і контролю хвороби.

У всіх пацієнтів із ХСКР діагностична програма передбачає:

• ретельний збір анамнезу;
• фізикальне обстеження (у тому числі огляд фотографій уртикарних висипань і/або АНН);
• проведення основних лабораторних аналізів і оцінки активності, впливу і контролю захворювання.

До основних лабораторних обстежень належать ЗАК + ф., СРБ і/або ШОЕ у всіх пацієнтів, а також IgE загальний і IG-анти-TПO у хворих, які перебувають під наглядом спеціаліста. На основі результатів, отриманих за допомогою перелічених заходів, подальші дослідження можуть бути проведені за наявності показань.

Підтвердження діагнозуХСКР і виключення диференційних діагнозів

Поява уртикарного висипу або АНН також може бути ознакою захворювань, відмінних від ХСКР (рис. 1). У пацієнтів, які скаржаться виключно на уртикарний висип (і в яких немає АНН), необхідно виключити перш за все уртикарний васкуліт і автозапальні захворювання, такі як синдром Шнітцлера або КАПС. На противагу цьому, за наявності виключно рецидивного АНН (і відсутності уртикарних висипань) диференційну діагностику слід проводити з брадикінін-опосередкованим АНН, зокрема АНН, індукованим інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), або спадковим АНН (див. рисунок 1).

Рис. 1. Алгоритм діагностики в пацієнтів з уртикарними висипаннями і/або АНН, що тривають довше 6 тиж

Диференційна діагностика в пацієнтів із ХСКР проводиться за допомогою детального збору анамнестичних даних (див. рисунок 1) і підтверджується результатами базових лабораторних обстежень, наприклад, СРБ і/або ШОЕ, ЗАК + ф.

Подальший алгоритм діагностики слід здійснювати лише у відповідності з анамнестичними даними, даними фізикального огляду й основних лабораторних обстежень.

Виявлення основних причин захворювання

Хоча патогенез ХСКР досі не повністю вивчений, відомо, що ознаки і симптоми захворювання зумовлені активацією мастоцитів шкіри з подальшим вивільненням медіаторів і їхньою дією.

На основі останніх даних відомо, що причинами розвитку ХСКР можуть бути: автоімунітет І типу (автоімунна КР I типу з утворенням автоантитіл IgE до автоантигенів (ХСКРaiTI)) і автоімунітет ІІb типу (автоімунна ХСКР IIb типу з автоантитілами, які активують мастоцити (ХСКРaiTIIb). Механізми дегрануляції мастоцитів шкіри в разі ХСКР унаслідок невідомих причин поки що не вивчені.

Збір анамнезу і фізикальне обстеження можуть надати інформацію про основні причини виникнення захворювання. Результати основних лабораторних обстежень, проведених у пацієнтів із ХСКР, можуть допомогти диференціювати ХСКРaiTI від ХСКРaiTIIb. Так, рівні СРБ частіше підвищуються у випадку ХСКРaiTI, натомість рівні еозинофілів і базофілів будуть нижчими в разі ХСКРaiTIIb.

Крім того, допоміжним є визначення рівнів IgG-анти-TPO і загального IgE і основних лабораторних обстежень серед пацієнтів із ХСКР, які перебувають у спеціалізованому медичному закладі. Так, серед хворих на ХСКРaiTIIb частіше буде виявлятися низький або дуже низький рівень загального IgE і підвищений рівень IgG-анти-TПO. Крім того, високе співвідношення рівнів IgG-анти-TПO до загального IgE наразі є найкращим сурогатним маркером ХСКРaiTIIb. Більш розширені обстеження, такі як тест на активацію базофілів у випадку ХСКРaiTIIb, можуть забезпечити точніше встановлення діагнозу. Доцільність проведення останніх має бути заснована на даних анамнезу, фізикального огляду і результатів основних лабораторних обстежень.

До інших першопричин належать: активне захворювання щитоподібної залози, інфекції, запальні процеси, харчові продукти і лікарські засоби. Слід відзначити, що перелічені стани можуть бути як причиною, так і лише обтяжливим фактором (див. нижче).

Не рекомендується проводити інтенсивні і дороговартісні програми загального скринінгу причин КР. Важливим є те, що в різних частинах світу можуть бути значні відмінності в частоті основних причин, натомість регіональні відмінності є недостатньо дослідженими і вивченими.

Виявлення відповідних умов, які можуть впливати на активність захворювання

Виявлення певних чинників, які можуть вливати на активність ХСКР, і факторів, які загострюють її перебіг (зокрема лікарські засоби, харчові продукти, стрес та інфекції), може допомогти клініцистам і пацієнтам оцінити, а іноді й вплинути на перебіг ХСКР.

Деякі медикаменти можуть спровокувати загострення ХСКР. Найчастіше це НПЗП (що спостерігається в 1 з 4 пацієнтів із ХСКР). Виняток становлять парацетамол і/або інгібітори ЦОГ-2, що вважаються безпечнішими варіантами для застосування в пацієнтів із ХСКР. Відповідно, лікарі повинні розпитувати пацієнтів щодо факту прийому ними НПЗП, у тому числі за потреби, і повідомити про те, що уникнення застосування деяких НПЗП може запобігти загостренню ХСКР. Провокаційні проби зазвичай неінформативні.

Харчові продукти також можуть стати причиною загострення ХСКР, саме тому лікарі повинні обов’язково розпитувати пацієнтів про зв’язок між появою симптомів і споживанням певної їжі. У залежності від цього дієти з низьким вмістом гістаміну та псевдоалергенів можна розглядати як додатковий індивідуальний діагностичний захід.

Діагностичної дієти слід дотримуватися лише протягом обмеженого часу (3-4 тиж) з метою уникнення розвитку побічних ефектів і ризиків порушення безпеки. Важливо, що діагностична дієта не повинна затримувати початок ефективного лікування [24].

Вважають, що стресові фактори можуть погіршувати перебіг ХСКР. Так, близько третини пацієнтів із ХСКР вважають стрес фактором, що обтяжує перебіг їхнього захворювання. Лікарі повинні розпитувати пацієнтів про вплив стресу на вираженість симптомів КР та інформувати їх про користь уникнення стресових ситуацій для запобігання загостренням.

Виявлення коморбідних станів і наслідків для здоров’я серед пацієнтів із ХСКР

Найпоширенішими супутніми захворюваннями серед пацієнтів із ХСКР є ХІКР, автоімунні захворювання та алергія. Поширеними наслідками ХСКР вважають психічні розлади, зокрема депресію і тривогу, сексуальну дисфункцію, порушення сну. Результати збору анамнестичних даних пацієнта, фізикального огляду або основного обстеження, які можуть бути свідченням супутньої патології або наслідку ХСКР, повинні спонукати до подальших пошуків причини, наприклад, скринінгу конкретних захворювань за допомогою опитувальників, провокаційних проб, подальших лабораторних досліджень або направлення до спеціаліста.

Оцінка предикторів тяжкого перебігу захворювання і відповіді на лікування

У пацієнтів із ХСКР тривалість і активність захворювання, а також відповідь на лікування пов’язані з певними клінічними характеристиками й лабораторними маркерами. Хоча жоден із показників не є точним предиктором тяжкого перебігу, вони можуть допомогти лікарям проінформувати своїх пацієнтів щодо тяжкості та очікуваної тривалості захворювання, а також щодо того, чого слід очікувати від призначеного лікування.Так, наявність супутньої ХІКР, високої активності захворювання, підвищеного рівня СРБ і/або АНН вказують на імовірність тривалого перебігу ХСКР та поганої відповіді на терапію антигістамінними препаратами (АГП) [14, 25, 26].

Оцінка активності захворювання, впливу на якість життя і контролю захворювання

Важливо оцінювати активність, вплив на якість життя і контроль захворювання під час першого та кожного наступного візитів пацієнта. З цією метою використовують валідовані показники результатів, про які повідомляють пацієнти (patient-reported outcome measures, PROMs), а саме: шкалу оцінки активності КР (urticaria activity score; UAS), у тому числі тижневий показник активності КР (UAS7), розрахований на основі оцінки основних симптомів захворювання пацієнтом за 24 год протягом 7 днів поспіль; шкалу оцінки активності АНН (the angioedema activity score; AAS); опитувальник з оцінки якості життя пацієнтів, що страждають на ХКР (the chronic urticaria quality of life questionnaire; CU-Q2oL); опитувальник із оцінки якості життя пацієнтів, що страждають на АНН (theangioedema quality of life questionnaire – AE-QoL); тест контролю симптомів КР (urticaria control test; UCT) і тест контролю АНН (angioedema control test; AECT) [27, 28].

Серед пацієнтів із ХСКР, у яких спостерігають уртикарний висип, активність захворювання як у клінічній практиці, так і в рамках клінічних досліджень слід оцінювати за допомогою UAS7 (табл. 6), що являє собою уніфіковану просту систему оцінки, запропоновану в останній версії Керівництва, яку було затверджено [29, 30]. UAS7 ґрунтується на оцінці вираженості основних ознак і симптомів КР (пухирі та свербіж), задокументованих пацієнтом. Зважаючи на варіабельну активність КР, загальну активність захворювання слід вимірювати, рекомендуючи пацієнтам здіснювати самооцінку симптомів один раз на добу протягом 7 днів. UAS7 слід використовувати в повсякденній клінічній практиці для визначення активності захворювання і відповіді на лікування в пацієнтів із ХСКР.

Таблиця 6. Шкала оцінки активності КР (UAS)

У пацієнтів із симптомами АНН з/без уртикарних висипань використовують AAS (табл. 7) [31]. Серед хворих, у яких спостерігають і АНН, і пухирі, слід використовувати обидві шкали (UAS7 і AAS).

Таблиця 7. Шкала оцінки активності АНН (AAS

Не менш важливою як у клінічній практиці, так і в рамках клінічних досліджень є оцінка впливу захворювання на якість життя, а також контролю захворювання. CU-Q2oL слід використовувати для визначення погіршення якості життя в пацієнтів із ХСКР та уртикарними висипаннями. Пацієнтам із ХСКР із симптомами АНН з/без уртикарних висипань слід застосовувати опитувальник AE-QoL. Пацієнтам із ХСКР, які мають і уртикарні висипання, і АНН, слід використовувати обидві шкали (CU-Q2oL і AE-QoL).

Важливим інструментом для оцінки контролю захворювання є тест контролю КР (UCT), який слід використовувати в пацієнтів із ХСКР, які мають пухирі з/без АНН. Для пацієнтів із ХСКР, у яких розвивається АНН з/без уртикарних висипань, слід використовувати тест контролю АНН (AECT). При поєднанні уртикарних висипань і АНН застосовують обидві шкали – UCT і AECT.

UCT можна використовувати для оцінки контролю захворювання в пацієнтів із ХСКР і ХІКР [32, 33]. UCT являє собою простий інструмент, що складаєтся з чотирьох пунктів, де чітко визначено межі «добре контро­льованої» і «погано контрольованої» ХСКР. Він може бути застосований для оцінки контролю захворювання за останні 4 тиж. Також доступна версія UCT із можливістю контролю за 7 днів (UCT7). Максимальна кількість балів при відповідях на запитання становить 16 і свідчить про повний контроль хвороби. Порогове значення UCT, що свідчить про добре контрольований перебіг захворювання, становить 12 із 16 можливих балів.

Для пацієнтів із ХСКР з АНН та іншими формами рецидивного АНН був розроблений AECT, що дає змогу кількісно оцінити контроль захворювання [27]. Існують дві версії AECT: одна з 4-тижневим періодом контро­лю, а інша – з 3-місячним. AECT, як і UCT, складається лише з чотирьох питань. Межа для добре контрольованого захворювання становить 10 балів. І UCT, і AECT прості у використанні, заповненні та підрахунку кількості балів. Використання цих тестів може допомогти у прийнятті рішень щодо подальшої тактики лікування таких хворих.

Алгоритм діагностики ХІКР

Серед пацієнтів із ХІКР діагностику слід проводити згідно з рекомендаціями консенсусу щодо визначення, діагностики й лікування ХІКР [34]. Алгоритм діагностики спрямований на виключення диференційного діагнозу, визначення підтипу ХІКР, а також порогових значень тригерних чинників [34]. Останній пункт є важливим, оскільки дає змогу оцінити активність захворювання і відповідь на отримане лікування.

Для більшості підтипів ХІКР доступні затверджені інструменти для проведення провокаційних проб [34]. Прикладами є методи діагностики холодової і теплової КР, зокрема пристрій для проведення провокаційної проби на основі елемента Пелтьє (TempTest®) [35]. Також було розроблено метод діагностики симптоматичного дермографізму (дермографометр FricTest) [36, 37] і КР сповільненого типу від тиску (дермографічний тестер). Для діагностики холінергічної КР доступний градуйований провокаційний тест із використанням, наприклад, пульс-контрольованої ергометрії [38, 39]. У пацієнтів із контактною або аквагенною КР слід проводити відповідні шкірні провокаційні проби [34].

Контроль захворювання в пацієнтів із ХІКР слід оцінювати за допомогою тесту порогових рівнів, а також UCT і AECT. Для деяких підтипів ХІКР доступні або розробляються показники активності та впливу захворювання, які реєструють пацієнти [39, 40].

Діагностика ХКР в дітей

КР може виникати в пацієнтів усіх вікових категорій, у тому числі немовлят і дітей молодшого віку. Останні дані свідчать про те, що в дітей поширеність ХІКР і ХСКР, характеристики захворювання, основні причини ХСКР та реакція на лікування є дуже схожими до таких у дорослих [41-48]. Діагностичний алгоритм ХСКР у дітей має такі сами цілі, як у дорослих. Важливо виключити диференційний діагноз, особливу увагу приділивши КАПС – рідкісному захворюванню, що характеризується наявністю висипань, схожих на КР, і проявляється в дитячому віці [49].

По можливості, залежно від віку дитини, слід оцінювати активність, вплив і контроль захворювання за допомогою тих самих інструментів оцінки, що й у дорослих. Хоча слід зазначити, що натепер не існує затверджених специфічних для дитячого віку методів оцінки активності захворювання. Слід виявити тригери, які провокують загострення, і, за наявності показань, здійснити пошук основних причин, які можуть бути схожими на причини виникнення захворювання в дорослих. У дітей із ХІКР слід проводити аналогічні провокаційні проби і визначення порогових рівнів тригерів (наскільки це можливо в умовах вікового комплаєнсу).

Лікування КР

Основні принципи лікування КР

1. Основною метою менеджменту пацієнтів із ХКР є лікування захворювання до повного зникнення симптомів. Терапія має бути якомога більш ефективною і безпечною, що дає змогу досягти показника UAS7 на рівні 0, повного контролю захворювання та нормалізації якості життя.

2. Оптимальний терапевтичний підхід до лікування пацієнтів із ХКР повинен охоплювати:

• пошук і, за можливості, елемінацію основних причин захворювання;
• уникнення впливу провокувальних факторів;
• індукцію толерантності;
• фармакологічне лікування для запобігання вивільненню медіаторів мастоцитів і/або дії останніх.

3. Під час менеджменту пацієнтів слід використовувати методику «крок вверх – крок вниз» з метою корекції алгоритму лікування відповідно до перебігу захворювання за принципом «оцінка, корекція, дія, повторна оцінка» (рис. 2). Пацієнти потребують адекватного консультування щодо безперервного лікування і використання валідованих показників результатів, про які вони повідомляють (PROMs), особливо UAS.

Рис. 2. ХКР: терапевтичні рішення і корекція лікування

Ідентифікація та елімінація основних причин захворювання та уникнення провокувальних чинників

На жаль, усунення основних причин захворювання в більшості пацієнтів із КР є неможливим. Зокрема, як у випадку ХІКР, так і в більшості пацієнтів із ГСКР причини виникнення симптомів залишаються неідентифікованими, натомість найпоширеніші основні причини ХСКР, як I, так і IIb типу, не можуть бути усунені. У деяких дослідженнях було продемонстровано зниження рівня автоантитіл за допомогою плазмаферезу, що принесло тимчасову користь у деяких тяжко хворих пацієнтів із ХСКР [50], однак досвід такого лікування і кількість доказів є обмеженими, а витрати на таку терапію – високими.

На противагу цьому, уникнення провокувальних чинників, за можливості, може бути корисним щодо полегшення редукції симптомів у пацієнтів із КР [51]. До прикладу, у пацієнтів із ХІКР недопущення впливу специфічних визначених тригерів для розвитку ознак і симптомів, наприклад, холоду при холодовій КР, дасть змогу зменшити активність захворювання. Серед пацієнтів із ХСКР запобігання дії індивідуально значимих неспецифічних тригерів, наприклад, стресу або прийому НПЗП, може допомогти зменшити частоту загострень захворювання. Уникнення пацієнтами із ХІКР і ХСКР призводить до помітного погіршення якості життя, зокрема утримання від фізичних вправ пацієнтами з холінергічною КР або уникнення знаходження за межами приміщення пацієнтів із сонячною КР.

Лікарські засоби

Якщо в ході обстеження пацієнта з КР виникла підозра щодо певних медикаментів як причинних факторів захворювання, їх слід повністю виключити або замінити іншим класом препаратів, якщо це необхідно. Лікарські засоби, що зумовлюють неалергічні реакції гіперчутливості (прототипами є НПЗП), можуть не лише спричинювати, але й посилювати вже існуючі симптоми ХСКР. Відповідно, уникнення прийому препарату в останньому випадку дасть змогу покращити стан деяких пацієнтів і зменшити вираженість симптомів.

Уникнення впливу визначених специфічних провокувальних чинників ХІКР

Уникнення специфічних визначених тригерів ХІКР може допомогти запобігти розвитку висипань і АНН, однак зазвичай для контролю захворювання цього недостатньо, що створює суттєвий тягар для пацієнта. Пацієнтам слід надавати інформацію, яка допоможе їм розпізнати й мінімізувати вплив провокувальних чинників. Наприклад, пацієнтів із КР сповільненого типу від тиску слід консультувати на рахунок того, що тиск визначається як вплив сили на певну ділянку тіла. Відповідно, прості заходи, такі як розширення ручки важких сумок для зменшення впливу тиску на певні ділянки тіла, може бути корисним для запобігання розвитку симптомів.

Аналогічні припущення стосуються і пацієнтів із холодовою КР, яким слід пам’ятати про вплив фактора охолодження в разі холодних вітрів. Для пацієнтів із сонячною КР коректне визначення діапазону довжини хвиль може бути корисним для правильного вибору сонцезахисних засобів або ламп з УФ-А-фільтром. Незважаючи на це, багато пацієнтів мають низький поріг до дії певного фізичного тригера, і, відповідно, повністю уникнути розвитку симптомів у такому разі практично неможливо.

Терапія інфекційних захворювань і запальних процесів

На відміну від ХІКР, повідомлялося про зв’язок активності ХСКР з різними запальними або інфекційними захворюваннями. Незважаючи на важливість питання, наявні дослідження демонструють суперечливі результати і мають методологічні обмеження.

До інфекційних захворювань, які можуть впливати на появу симптомів ХСКР, належать інфекції ШКТ, зокрема H. pylori, та бактеріальні інфекції носоглотки [52] (навіть якщо зв’язок із КР в окремого пацієнта не до кінця встановлений, а метааналіз демонструє загалом низький рівень доказів на користь проведення ерадикаційної терапії [52], слід виключити наявність інфікування H. pylori, зважаючи на асоціацію інфекції з раком шлунка [53]).

Паразитарна інвазія – рідкісна можлива причина ХСКР в промислово розвинених країнах, яку слід усувати за наявності показань [52, 54].

Донедавна кишковий кандидоз також вважався одним із найважливіших факторів розвитку ХСКР [52], однак останні результати досліджень не підтвердили його значущої ролі у виникненні захворювання [55].

Крім інфекційних захворювань як потенційні провокувальні фактори ХСКР були ідентифіковані хронічні запальні процеси, спричинені іншими патологічними станами; їх розвиток може бути вторинним по відношенню до інфекцій. Це твердження особливо стосується гастриту, рефлюкс-езофагіту або запалення жовчних протоків і жовчного міхура [56, 57].

Таким чином, можна припустити, що успішна ерадикація H. pylori-інфекції чинитиме сприятливий вплив на вираженість ХСКР лише в тому випадку, якщо супутні запальні процеси ШКТ, зокрема гастрит і езофагіт, буде вилікувано [58]. Однак, як і у випадку інфекційних захворювань, важко визначити, чи є будь-які з перелічених факторів значимими причинами ХСКР. Незважаючи на це, їх слід усувати, з огляду на зв’язок деяких захворювань із розвитком злоякісних новоутворень.

Уникнення стресових чинників

Хоча механізми розвитку стрес-індукованого загострення є недостатньо вивченими, деякі дані свідчать про те, що активність захворювання в пацієнтів із ХСКР може бути пов’язана зі впливом стресових чинників (як фізичних, так і емоційних) [59]. Необхідне проведення подальших досліджень, щоб охарактеризувати поширеність і актуальність ХСКР, зумовленої стресом, а також механізмів, що лежать в основі її розвитку.

Зниження рівня функціональних автоантитіл

Було продемонстровано, що завдяки прямому зниженню рівня функціональних автоантитіл за допомогою плазмаферезу можна досягти тимчасової ремісії в деяких пацієнтів із тяжким перебігом захворювання [50]. Через обмежений досвід і високу вартість цей метод терапії пропонується лише для пацієнтів із ХСКР з позитивними автоантитілами, які не реагують на всі інші методи лікування. Зниження рівня автоантитіл і потенційно активованих Т-клітин також можна досягти за допомогою імуносупресивних препаратів, таких як циклоспорин [60].

Дієта

IgE-опосередкована харчова алергія вкрай рідко є причиною виникнення ХСКР [61, 62]. У випадку доведеної харчової алергії рекомендується виключити конкретні харчові алергени, що дасть змогу досягти ремісії протягом менш ніж 24 год. У деяких пацієнтів із ХСКР спостерігали псевдоалергічні реакції (не IgE-опосередковані реакції гіперчутливості) до харчових продуктів натурального походження та, в деяких випадках, до харчових добавок [61-66].

Псевдоалерген-free дієта, що передбачає вживання натуральних і штучних псевдоалергенів у низькій кількості, була випробувана в різних країнах [67]. До того ж дієта з низьким вмістом гістаміну також може покращити симптоми в деяких пацієнтів [68]. Доцільність дотримання таких дієт є суперечливою і ще не до кінця вивченою в добре розроблених подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях.

Задля досягнення ефекту дієти слід дотримуватися протягом принаймні 2-3 тиж, перш ніж спостерігатимуться позитивні ефекти. Цей вид лікування потребує комплаєнсу пацієнтів, а його успіх істотно залежить від географічних відмінностей у їжі і від харчових звичок. Необхідні додаткові дослідження впливу природних і штучних інгредієнтів продуктів харчування на виникнення симптомів КР.

Індукція толерантності

Індукція толерантності може бути корисною в пацієнтів із деякими підтипами ХІКР, зокрема холодовою, холінергічною і сонячною КР. Згідно з результатами деяких досліджень, у таких випадках нашвидкоруч проведена УФ-А-терапія була ефективною протягом 3 днів [69]. Недоліком є коротка тривалість індукції толерантності, що може тривати лише кілька днів, і потреба в постійній щоденній дії подразника лише на пороговому рівні. Індукція і підтримання толерантності часто не приймається пацієнтами, наприклад, у випадку холодової КР, коли для досягнення ефекту необхідно приймати щоденні холодні ванни/душ.

Симптоматичне фармакологічне лікування

Основна мета фармакологічної терапії і потреби продовження лікування

Механізм дії лікарських засобів, що на сьогодні застосовують з метою лікування пацієнтів із КР, спрямований на медіатори мастоцитів, такі як гістамін, або активатори, такі як автоантитіла. Фармакодинаміка новітніх методів лікування, які наразі перебувають на етапі розробки, спрямована на пригнічення мастоцитів за допомогою гальмівних рецепторів або зменшення кількості мастоцитів. Загалом, основним завданням перелічених вище методів симптоматичного лікування є усунення симптомів у пацієнтів, допоки захворювання не перейде у фазу спонтанної ремісії. Для цього фармакологічне лікування має тривати доти, доки в ньому не зникне потреба.

Наприклад, з метою запобігання виникненню уртикарних висипань і АНН неседативні АГП ІІ покоління слід застосовувати щодня регулярно, а не за потреби. Доцільність застосування такої схеми лікування підтверджується профілем безпеки цієї групи лікарських засобів, результатами рандомізованих контрольованих досліджень і досліджень, проведених у реальних умовах [70, 71], а також їхнім механізмом дії, а саме зворотними агоністичними ефектами на H1-рецептор і стабілізацією неактивного стану останнього. Деякі пацієнти з ХІКР можуть мати користь від короткочасного профілактичного застосування АГП перед імовірною зустріччю з відповідним тригерним фактором.

АГП ІІ покоління

АГП І покоління виявляють виражену антихолінергічну та седативну дію. Крім того, було описано, що ця група препаратів має високий потенціал фармакокінетичних лікарських взаємодій (зокрема з алкоголем і деякими лікарськими засобами, такими як аналгетики, снодійні, заспокійливі й антидепресанти). Також застосування АГП I покоління може порушувати фазу швидкого сну і впливати на навчання і продуктивність.

Відповідно до позиції GA²LEN [72], настійно рекомендується більше не застосовувати АГП I покоління при лікуванні симптомів алергії як серед дорослих, так і серед дітей. Цю думку поділяють рекомендації ВООЗ ARIA [73]. На основі переконливих доказів щодо потенційно серйозних побічних ефектів АГП I покоління (повідомлялося і про смертельні випадки передозування), останні не слід рутинно використовувати для лікування пацієнтів із ХКР як засоби першої лінії.

Сучасні АГП IІ покоління виявляють мінімальний седативний або неседативний ефект і не проявляють антихолінергічної активності [74]. Два представника АГП IІ покоління, а саме астемізол і терфенадин, проявили кардіотоксичну дію в пацієнтів, які отримували інгібітори ізоформи цитохрому P450 (CYP) 3A4 (кетоконазол або еритроміцин). Саме тому астемізол і терфенадин більше не доступні в більшості країн і не рекомендуються до використання.

Більшість, однак не всі, АГП IІ покоління було випробувано серед пацієнтів із КР. Отримані дані підтверджують доцільність застосування біластину, цетиризину, дезлоратадину, ебастину, фексофенадину, левоцетиризину, лоратадину та рупатадину. Рекомендується використовувати стандартні дози сучасних АГП ІІ покоління для симптоматичної терапії КР першої лінії. Однак неможливо надати жодних рекомендацій щодо вибору певного препарату, оскільки на сьогодні відсутні добре розроблені клінічні дослідження, в яких би порівнювали ефективність і безпеку всіх сучасних АГП IІ покоління серед хворих на КР.

У кількох дослідженнях було продемонстровано переваги застосування вищих доз АГП IІ покоління в пацієнтів із КР [75-77]. Наявні дані підтверджують доцільність щоденного застосування доз, що в 4 рази перевищують стандартні дози для біластину, цетиризину, дезлоратадину, ебастину, фексофенадину, левоцетиризину і рупатадину [75, 76, 78-81].

Результати досліджень демонструють те, що деякі пацієнти з КР, у яких спостерігається недостатня відповідь на лікування стандартними дозами АГП IІ покоління, можуть отримати користь від підвищення дози, і це є кращим варіантом, ніж комбінувати різні АГП IІ покоління. Відповідно, таким пацієнтам рекомендується збільшити дозу до 4 разів (рис. 3). Пацієнти мають бути поінформовані про те, що не рекомендується збільшувати дозу АГП ІІ покоління більш ніж у 4 рази, оскільки допоки це не було досліджено. Наразі не надходило повідомлень про серйозні побічні ефекти, пов’язані із застосуванням високих доз АГП та їх довгостроковим прийомом.

Рис. 3. Алгоритм лікування ХКР (консенсус >70%)

Омалізумаб

Омалізумаб – єдиний препарат, ліцензований для лікування пацієнтів з КР, у яких не спостерігається достатньої відповіді на застосування АГП ІІ покоління. Омалізумаб (анти-IgE) продемонстрував ефективність і безпеку при лікуванні пацієнтів із ХСКР [82-87]. До того ж повідомляється про ефективність омалізумабу в пацієнтів з ХІКР [88-90], у тому числі холінергічною [91], холодовою [92, 93], сонячною [94], тепловою КР [95], симптоматичним дермографізмом [96, 97] і КР сповільненого типу від тиску [98].

У пацієнтів із ХСКР омалізумаб дає змогу запобігти розвитку пухирів і АНН [99], помітно покращує якість життя [100, 101], підходить для тривалого застосування [102], а також ефективний при рецидивах захворювання після відміни препарату [102, 103]. Рекомендована початкова доза омалізумабу при лікуванні пацієнтів із ХСКР становить 300 мг кожні 4 тиж. Дозування не залежить від рівня загального сироваткового IgE [104].

У пацієнтів із КР, в яких не спостерігається відповідь на лікування омалізумабом у ліцензованій дозі 300 мг 1 раз на 4 тиж, дозволено збільшувати дозу і/або скорочувати інтервали між прийомом препарату. Дослідження підтверджують застосування омалізумабу в дозах до 600 мг з інтервалом у 2 тиж у пацієнтів із недостатньою відповіддю на лікування стандартними дозами препарату [105-108]. Пацієнтів слід інформувати про те, що підвищення дози омалізумабу рекомендується лише за наявності суворих показань.

Терапія циклоспорином

Пацієнтам із КР, у яких не спостерігається достатнього ефекту від лікування омалізумабом, слід рекомендувати терапію циклоспорином у дозі 3,5-5 мг/кг на добу. Циклоспорин являє собою імуносупресивний лікарський засіб, який здійснює помірний прямий вплив на вивільнення медіаторів мастоцитами [109, 110]. Ефективність застосування циклоспорину в комбінації із сучасним АГП IІ покоління в пацієнтів із КР була продемонстрована в декількох плацебо-контрольованих дослідженнях [60, 111, 112], а також у відкритих контрольованих дослідженнях [113].

Незважаючи на це, препарат не можна рекомендувати для стандартної терапії КР унаслідок більшої частоти виникнення побічних ефектів [111]. Застосування циклоспорину слід рекомендувати лише пацієнтам із тяжким перебігом захворювання, які не реагують на комбінацію високих доз АГП IІ покоління та омалізумабу. Проте циклоспорин має набагато кращі показники співвідношення ризик/користь порівняно з тривалим прийомом стероїдних препаратів.

Інші симптоматичні методи лікування

У деяких попередніх рандомізованих контрольованих дослідженнях було оцінено ефективність використання антагоністів лейкотрієнових рецепторів (АЛР). Загалом на сьогодні рівень доказів ефективності застосування АЛР для лікування пацієнтів із КР є низьким, однак найбільш вивченим для монтелукасту.

Незважаючи на те, що топічні КС часто й успішно застосовують при багатьох алергічних захворюваннях, користі їх застосування при КР доведено не було (за винятком КР від тиску на підошвах як засоби альтернативної терапії (низький рівень доказів).

Лікувальні дози СКС становлять від 20 до 50 мг/добу, визначені в еквіваленті за преднізолоном (дозування підходить лише для дорослих). Оскільки високі дози в довгостроковій перспективі можуть мати небажані ефекти, наполегливо не рекомендується використовувати ці препарати за межами спеціалізованих клінік. Хоча слід відзначити, що при ГКР і тяжких загостреннях ХСКР короткі курси пероральних КС (застосування до 10 днів) можуть допомогти зменшити тривалість/активність захворювання [114, 115]. Необхідні подальші рандомізовані контрольовані дослідження для оцінки ефективності застосування КС при лікуванні пацієнтів із КР.

Оскільки тяжкість КР може варіювати, а спонтанна ремісія – наступити в будь-який момент, рекомендується проводити повторну оцінку необхідності продовження або альтернативного медикаментозного лікування кожні 3-6 міс (див. рисунок 2).

Усі інші препарати, які не були зазначені в алгоритмі лікування (див. рисунок 3), засновані на клінічних дослідженнях із низьким рівнем доказовості. Так, Н2-антагоністи і дапсон, що були рекомендовані в попередніх версіях Керівництва, зараз вважають такими, що мають недостатньо доказів, щоб підтримувати їх як рекомендовані засоби, однак вони все ще можуть мати значення через їх широку доступність у деяких країнах. Сульфасалазин, метотрексат, інтерферон, плазмаферез, фототерапія, внутрішньовенні імуноглобуліни (ВВІГ) та інші варіанти лікування мають докази низької якості. Незважаючи на відсутність опублікованих доказів, усі ці препарати можуть бути корисними для окремих пацієнтів у відповідних клінічних умовах [116].

Антагоністи фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α) [117] і ВВІГ [118-121] на сьогодні рекомендовано використовувати лише в спеціалізованих центрах як крайній засіб (наприклад, антагоністи ФНП-α при КР уповільненого типу унаслідок тиску і ВВІГ при ХСКР) [122, 123].

Для лікування ХСКР і симптоматичного дермографізму як додаток до АГП-терапії можна рекомендувати УФ-В- (вузькосмуговий УФ-В, TL01), УФ-А- та ПУВА-терапію протягом 1-3 міс [124-126], однак слід бути обережним у використанні цих методів унаслідок канцерогенних властивостей такого лікування.

У деяких подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях було продемонстровано, що деякі раніше запропоновані альтернативи лікування КР неефективні, і їх не слід більше використовувати через низький рівень рекомендацій. До таких належать транексамова кислота і кромоглікат натрію при ХСКР [127, 128], ніфедипін при симптоматичному дермографізмі/КР [129] і колхіцин та індометацин при КР уповільненого типу від тиску. Однак для деяких підгруп пацієнтів можуть знадобитися подальші дослідження. Так, в одному з пілотних досліджень [145] пацієнтів із підвищеним рівнем D-димеру було виявлено імовірну ефективність терапії гепарином і транексамовою кислотою.

Фармакотерапія КР в особливих груп пацієнтів

Діти

Багато хто з лікарів досі використовує АГП I покоління як препарати першої лінії для терапії дітей із КР, припускаючи, що їхній профіль безпеки більш відомий, ніж АГП II покоління, завдяки тривалішому досвіду застосування. Однак відомо, що АГП I покоління мають нижчий профіль безпеки порівняно з АГП ІI покоління, відповідно, їх застосування більше не рекомендується як терапія першої лінії в дітей із КР.

До АГП II покоління з доведеною ефективністю і безпекою в педіатричній популяції належать: біластин [131], цетиризин [132], дезлоратадин [133, 134], фексофенадин [135], левоцетиризин [136], лоратадин [132] і рупатадин. Під час вибору АГП II покоління для лікування дітей із КР слід враховувати вік пацієнта і доступність препарату, тому що зареєстровані препарати цієї фармакологічної групи можуть розрізнятися за віковими обмеженнями й лікарськими формами.

Для дітей молодшого віку найзручнішими є рідкі лікарські форми (розчин, сироп) і швидкорозчинні таблетки, що диспергуються. Однак не всі представники АГП II покоління випускаються у таких формах. Усі подальші рішення щодо лікування дітей мають базуватися на індивідуальному підході і прийматися з обережністю, оскільки застосування високих доз АГП і подальші варіанти лікування в дітей із КР є недостатньо вивченими. Крім того, короткий курс КС за показаннями слід використовувати в дітей обмежено.

Вагітні і жінки, які годують груддю

Вагітним жінкам слід повідомити, що жоден препарат не може вважатися абсолютно безпечним. Вважається, що всім вагітним слід уникати застосування будь-якого системного лікування, особливо в першому триместрі. З іншого боку, вагітні жінки мають право на найкращий можливий варіант лікування. На сьогодні не надходило жодних повідомлень про вроджені вади розвитку новонароджених, виношених жінками, які застосовували сучасні АГП II покоління під час вагітності. Втім, доступні лише невеликі дослідження для цетиризину [137] і один великий метааналіз для лоратадину [138].

За потреби застосування АГП II покоління вагітним пропонується віддавати перевагу лоратадину з можливістю екстраполяції на дезлоратадин і цетиризину з можливістю екстраполяції на левоцетиризин. При застосуванні лоратадину слід пам’ятати, що препарат метаболізується в печінці, це не стосується його метаболіту дезлоратадину. Слід уникати застосування АГП I покоління [72]. Усі АГП можуть потрапляти в грудне молоко у низьких кількостях. Саме тому годуючим матерям слід віддавати перевагу АГП II покоління задля уникнення седативного впливу АГП I покоління на немовлят.

Повідомляється, що застосування омалізумабу під час вагітності є безпечним, і на сьогодні немає повідомлень про його тератогенний вплив [139-142]. Усі подальші рішення щодо лікування вагітних повинні базуватися на індивідуальмому підході і прийматися з обережністю. Перевагу слід віддавати препаратам із задовільним співвідношенням ризик/користь з огляду на тератогенність і ембріотоксичність. Наприклад, хоча циклоспорин і не виявляє тератогенного впливу, він чинить ембріотоксичний вплив на тваринних моделях і пов’язаний з передчасними пологами та низькою масою тіла при народженні. Незалежно від того, чи існують переваги від застосування циклоспорину для лікування ХКР під час вагітності, ризики для вагітних жінок повинні бути визначені в кожному конкретному випадку.

Висновки

На сьогодні АГП II покоління та омалізумаб є єдиними зареєстрованими препаратами для лікування ХСКР. Сучасний рівень клінічної медицини вказує на необхідність подальших досліджень нових методів діагностики й лікування ХСКР і ХІКР, а також пошуку інструментів для оцінки динаміки захворювання й ефективності терапії, що проводиться. Дослідники дуже оптимістично оцінюють майбутнє розробок нових лікарських препаратів для лікування ХСКР, оскільки вже сьогодні проходять наукові дослідження з використанням кількох інноваційних стратегій, спрямованих на пригічення передачі сигналів, що регулюють активацію і накопичення мастоцитів; інгібування внутрішньоклітинних шляхів активації та дегрануляції мастоцитів і, нарешті, пригнічення активації мастоцитів за допомогою зв’язування з інгібуючими рецепторами.

Література

1. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy. 2009;64(10):1417-1426. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02179.x

2. Kaplan AP, Garofalo J. Identification of a new physically induced urticaria: cold-induced cholinergic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1981;68(6):438-441. doi:10.1016/s0091-6749(81)90209-8

3. Church MK, Kolkhir P, Metz M, Maurer M. The role and relevance of mast cells in urticaria. Immunol Rev. 2018;282(1):232-247. doi:10.1111/imr.12632

4. Haas N, Schadendorf D, Henz BM. Differential endothelial adhesion molecule expression in early and late whealing reactions. Int Arch Allergy Immunol. 1998;115(3):210-214.

5. Peteiro C, Toribio J. Incidence of leukocytoclastic vasculitis in chronic idiopathic urticaria. Study of 100 cases. Am J Dermatopathol. 1989;11(6):528-533.

6. Ito Y, Satoh T, Takayama K, Miyagishi C, Walls AF, Yokozeki H. Basophil recruitment and activation in inflammatory skin diseases. Allergy. 2011;66(8):1107-1113. doi:10.1111/j.1398-9995. 2011.02570.x

7. Kay AB, Clark P, Maurer M, Ying S. Elevations in T-helper-2- initiating cytokines (interleukin-33, interleukin-25 and thymic stromal lymphopoietin) in lesional skin from chronic spontaneous (‘idiopathic’) urticaria. Br J Dermatol. 2015;172(5):1294-1302. doi:10.1111/bjd.13621

8. Kay AB, Ying S, Ardelean E, et al. Calcitonin gene-related peptide and vascular endothelial growth factor are expressed in lesional but not uninvolved skin in chronic spontaneous urticaria. Clin Exp Allergy. 2014;44(8):1053-1060. doi:10.1111/cea.12348

9. Kay AB, Ying S, Ardelean E, et al. Elevations in vascular markers and eosinophils in chronic spontaneous urticarial weals with low-level persistence in uninvolved skin. Br J Dermatol. 2014;171(3):505-511. doi:10.1111/bjd.12991

10. Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med. 1995;332(26):1767-1772. doi:10.1056/NEJM199506293322608

11. Kaplan AP. Clinical practice. Chronic urticaria and angioedema. N Engl J Med. 2002;346(3):175-179. doi:10.1056/NEJMcp011186

12. Hermes B, Prochazka AK, Haas N, Jurgovsky K, Sticherling M, Henz BM. Upregulation of TNF-alpha and IL-3 expression in lesional and uninvolved skin in different types of urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1999;103(2 Pt 1):307-314.

13. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA(2) LEN task force report. Allergy. 2011;66(3):317-330. doi:10.1111/j.1398-9995.2010.02496.x

14. Gonçalo M, Gimenéz-Arnau A, Al-Ahmad M, et al. The global burden of chronic urticaria for the patient and society. Br J Dermatol. 2021;184(2):226-236. doi:10.1111/bjd.19561

15. Maurer M, Staubach P, Raap U, et al. H1-antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria: it’s worse than we thought – first results of the multicenter real-life AWARE study. Clin Exp Allergy. 2017;47(5):684-692. doi:10.1111/cea.12900

16. Maurer M, Staubach P, Raap U, Richter-Huhn G, Baier-Ebert M, Chapman-Rothe N. ATTENTUS, a German online survey of patients with chronic urticaria highlighting the burden of disease, unmet needs and real-life clinical practice. Br J Dermatol. 2016;174(4):892-894. doi:10.1111/bjd.14203

17. Maurer M, Abuzakouk M, Bérard F, et al. The burden of chronic spontaneous urticaria is substantial: real-world evidence from ASSURE-CSU. Allergy. 2017;72(12):2005-2016. doi:10.1111/ all.13209

18. O’Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, Morgan M, Greaves MW. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol. 1997;136(2):197-201.

19. Baiardini I, Giardini A, Pasquali M, et al. Quality of life and patients’ satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy. Allergy. 2003;58(7):621-623.

20. Parisi CA, Ritchie C, Petriz N, Morelo TC. Direct Medical Costs of Chronic Urticaria in a Private Health Organization of Buenos Aires, Argentina. Value Health Reg Issues. 2016;11:57-59. doi:10.1016/j. vhri.2016.07.008

21. Broder MS, Raimundo K, Antonova E, Chang E. Resource use and costs in an insured population of patients with chronic idiopathic/ spontaneous urticaria. Am J Clin Dermatol. 2015;16(4):313-321. doi:10.1007/s40257-015–0134-8

22. Graham J, McBride D, Stull D, et al. Cost utility of omalizumab compared with standard of care for the treatment of chronic spontaneous urticaria. Pharmacoeconomics. 2016;34(8):815-827. doi:10.1007/s40273-016–0412-1

23. Metz M, Altrichter S, Buttgereit T, et al. Diagnostic workup in chronic spontaneous urticaria – what to test and why? J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9:2274-2283.

24. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA2 LEN/EDF/ WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393-1414. doi:10.1111/ all.13397

25. Curto-Barredo L, Archilla LR, Vives GR, Pujol RM, Giménez-Arnau AM. Clinical features of chronic spontaneous urticaria that predict disease prognosis and refractoriness to standard treatment. Acta Derm Venereol. 2018;98(7):641-647. doi:10.2340/00015555-2941

26. Fok JS, Kolkhir P, Church MK, Maurer M. Predictors of treatment response in chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2021;1-17. doi:10.1111/all.14757

27. Maurer M, Eyerich K, Eyerich S, et al. Urticaria: collegium internationale allergologicum (CIA) update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(5):321-333. doi:10.1159/000507218

28. Weller K, Zuberbier T, Maurer M. Clinically relevant outcome measures for assessing disease activity, disease control and quality of life impairment in patients with chronic spontaneous urticaria and recurrent angioedema. Curr Opin Allergy Clin Imm

29. . Mlynek A, Zalewska-Janowska A, Martus P, Staubach P, Zuberbier T, Maurer M. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? Allergy. 2008;63(6):777-780.

30. Hawro T, Ohanyan T, Schoepke N, et al. Comparison and interpretability of the available urticaria activity scores. Allergy. 2017;73(1):251-255. doi:10.1111/all.13271

31. Weller KG, Magerl M, Tohme M, et al. Development, validation and initial results of the angioedema activity score. Allergy. 2013;68(9):1185-1192.

32. Ohanyan T, Schoepke N, Bolukbasi B, et al. Responsiveness and minimal important difference of the urticaria control test. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(6):1710-1713. doi:10.1016/j. jaci.2017.04.050

33. Weller K, Groffik A, Church MK, et al. Development and validation of the Urticaria Control Test: a patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(5):1365-1372. doi:10.1016/j.jaci.2013.12.1076

34. Magerl M, Altrichter S, Borzova E, et al. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias – The EAACI/GA(2) LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision. Allergy. 2016;71(6):780-802. doi:10.1111/ all.12884

35. . Magerl M, Abajian M, Krause K, Altrichter S, Siebenhaar F, Church MK. An improved Peltier effect-based instrument for critical temperature threshold measurement in cold- and heat-induced urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(10):2043-2045. doi:10.1111/jdv.12739

36. Schoepke N, Abajian M, Church MK, Magerl M. Validation of a simplified provocation instrument for diagnosis and threshold testing of symptomatic dermographism. Clin Exp Dermatol. 2015;40(4):399-403. doi:10.1111/ced.12547

37. Mlynek A, Vieira dos Santos R, Ardelean E, et al. A novel, simple, validated and reproducible instrument for assessing provocation threshold levels in patients with symptomatic dermographism. Clin Exp Dermatol. 2013;38(4):360-366; quiz 366. doi:10.1111/ ced.12107

38. Altrichter S, Salow J, Ardelean E, Church MK, Werner A, Maurer M. Development of a standardized pulse-controlled ergometry test for diagnosing and investigating cholinergic urticaria. J Dermatol Sci. 2014;75(2):88-93. doi:10.1016/j.jdermsci.2014.04.007

39. Koch K, Weller K, Werner A, Maurer M, Altrichter S. Antihistamine updosing reduces disease activity in patients with difficult-to-treat cholinergic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1483-1485. doi:10.1016/j.jaci.2016.05.026

40. Ruft J, Asady A, Staubach P, et al. Development and validation of the Cholinergic Urticaria Quality-of-Life Questionnaire (CholUQoL). Clin Exp Allergy. 2018;48(4):433-444. doi:10.1111/cea.13102

41. Azkur D, Civelek E, Toyran M, et al. Clinical and etiologic evaluation of the children with chronic urticaria. Allergy Asthma Proc. 2016;37(6):450-457.

42. Lee SJ, Ha EK, Jee HM, et al. Prevalence and risk factors of urticaria with a focus on chronic urticaria in children. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(3):212-219. doi:10.4168/aair.2017.9.3.212

43. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M. Chronic spontaneous urticaria in children: itching for insight. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(1 Pt 1):1-8. doi:10.1111/j.1399-3038.2010.01120.x

44. Maurer M, Church MK, Weller K. Chronic urticaria in children – still itching for insight. JAMA Dermatol. 2017;153(12):1221-1222.

45. Fricke J, Ávila G, Keller T, et al. Prevalence of chronic urticaria in children and adults across the globe: systematic review with metaanalysis. Allergy. 2020;75(2):423-432. doi:10.1111/all.14037

46. Balp MM, Weller K, Carboni V, et al. Prevalence and clinical characteristics of chronic spontaneous urticaria in pediatric patients. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29(6):630-636. doi:10.1111/ pai.12910

47. Sackesen C, Sekerel BE, Orhan F, Kocabas CN, Tuncer A, Adalioglu G. The etiology of different forms of urticaria in childhood. Pediatr Dermatol. 2004;21(2):102-108. doi:10.1111/j.0736-8046.2004.21202.x

48. Staubach P, Mann C, Peveling-Oberhag A, et al. Epidemiology of urticaria in German children. J Dtsch Dermatol Ges. 2021;19(7):1013-1019. doi:10.1111/ddg.14485

49. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76(6):942-947. doi:10.1136/annrheumdi s-2016-209686

50. Grattan CE, Francis DM, Slater NG, Barlow RJ, Greaves MW. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria. Lancet. 1992;339(8801):1078-1080. doi:10.1016/0140-6736(92)90666-Q

51. Kowalski ML, Woessner K, Sanak M. Approaches to the diagnosis and management of patients with a history of nonsteroidal antiinflammatory drug-related urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(2):245-251. doi:10.1016/j.jaci.2015.06.021

52. Shakouri A, Compalati E, Lang DM, Khan DA. Effectiveness of Helicobacter pylori eradication in chronic urticaria: evidencebased analysis using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation system. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10(4):362-369. doi:10.1097/ACI.0b013 e32833c79d7

53. Ishaq S, Nunn L. Helicobacter pylori and gastric cancer: a state of the art review. Gastroenerol Hepatol Bed Bench. 2015;8(Suppl1):6-14.

54. Henz BM, Zuberbier T. Causes of urticaria. In: Henz BM, Zuberbier T, Grabbe J, Monroe E, eds. Urticaria. Springer; 1998.

55. Ergon MC, iĺknur T, Yućesoy M, Oźkan Ş. Candida spp. colonization and serum anticandidal antibody levels in patients with chronic urticaria. Clin Exp Dermatol. 2007;32(6):740-743. doi:10.1111/j.1365-2230.2007.02512.x

56. Zuberbier T, ChantraineKess S, Hartmann K, Czarnetzki BM. Pseudoallergen-free diet in the treatment of chronic urticaria – A prospective study. Acta Derm Venereol. 1995;75(6):484-487

57. Bruno G, Andreozzi P. U. G. Exercise-induced urticaria-angioedema syndrome: A role in gastroesophageal reflux. In: Vena GAPP, editor. Proceedings of the international symposium on urticaria. Editrice CSH, Milan. 1998:85-89.

58. Zheleznov S, Urzhumtseva G, Petrova N, et al. Gastritis can cause and trigger chronic spontaneous urticaria independent of the presence of Helicobacter pylori. Int Arch Allergy Immunol. 2018;175(4):246-251. doi:10.1159/000487669

59. Varghese R, Rajappa M, Chandrashekar L, et al. Association among stress, hypocortisolism, systemic inflammation, and disease severity in chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol.2016;116(4):344-348. doi:10.1016/j.anai.2016.01.016

60. Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM, et al. Randomized doubleblind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticaria. Br J Dermatol. 2000;143(2):365-372.

61. Zuberbier T, Chantraine-Hess S, Hartmann K, Czarnetzki BM. Pseudoallergen-free diet in the treatment of chronic urticaria. A prospective study. Acta Derm Venereol. 1995;75(6):484-487.

62. Juhlin L. Recurrent urticaria: clinical investigation of 330 patients. Br J Dermatol. 1981;104(4):369-381.

63. Pfrommer CBR, Vieths S, Ehlers I, Henz BM, Zuberbier T. Characterization of naturally occurring pseudoallergens causing chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1996;97(367).

64. Pigatto PD, Valsecchi RH. Chronic urticaria: a mystery. Allergy. 2000;55(3):306-308.

65. Bunselmeyer B, Laubach HJ, Schiller M, Stanke M, Luger TA, Brehler R. Incremental build-up food challenge–a new diagnostic approach to evaluate pseudoallergic reactions in chronic urticaria: a pilot study: stepwise food challenge in chronic urticaria. Clin Exp Allergy. 2009;39(1):116-126.

66. Nettis E, Colanardi MC, Ferrannini A, Tursi A. Sodium benzoateinduced repeated episodes of acute urticaria/angio-oedema: randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2004;151(4):898-902. doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06095.x

67. Akoglu G, Atakan N, Cakir B, Kalayci O, Hayran M. Effects of low pseudoallergen diet on urticarial activity and leukotriene levels in chronic urticaria. Arch Dermatol Res. 2012;304(4):257-262. doi:10.1007/s00403-011–1203-3

68. Wagner N, Dirk D, Peveling-Oberhag A, et al. A Popular myth – low-histamine diet improves chronic spontaneous urticaria – fact or fiction? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;31(4):650-655.

69. Beissert S, Stander H, Schwarz T. UVA rush hardening for the treatment of solar urticaria. J Am Acad Dermatol. 2000;42(6):1030-1032.

70. Grob JJ, Auquier P, Dreyfus I, Ortonne JP. How to prescribe antihistamines for chronic idiopathic urticaria: desloratadine daily vs PRN and quality of life. Allergy. 2009;64(4):605-612. doi:10.1111/j.1398-9995.2008.01913.x

71. Weller K, Ardelean E, Scholz E, Martus P, Zuberbier T, Maurer M. Can on-demand non-sedating antihistamines improve urticaria symptoms? A double-blind, randomized, single-dose study. Acta Derm Venereol. 2013;93(2):168-174. doi:10.2340/00015555-1434

72. Church MK, Maurer M, Simons FE, et al. Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2) LEN position paper. Allergy. 2010;65(4):459-466. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02325.x

73. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2) LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63(Suppl 86):8-160. doi:10.1111/j.1398-9995.2007.01620.x

74. Kubo N, Senda M, Ohsumi Y, et al. Brain histamine H1 receptor occupancy of loratadine measured by positron emission topography: comparison of H1 receptor occupancy and proportional impairment ratio. Hum Psychopharmacol. 2011;26(2):133-139. doi:10.1002/hup.1184

75. Kontou-Fili K, Paleologos G, Herakleous M. Suppression of histamine-induced skin reactions by loratadine and cetirizine diHCl. Eur J Clin Pharmacol. 1989;36(6):617-619.

76. Zuberbier T, Munzberger C, Haustein U, et al. Double-blind crossover study of high-dose cetirizine in cholinergic urticaria. Dermatology. 1996;193(4):324-327.

77. Kontou-Fili KM, Demaka P, Paleologos G. Therapeutic effect of cetirizine 2 HCl in delayed pressure urticaria. Health Sci Rev. 1989;3:23-25.

78. Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(3):676-682. doi:10.1016/j.jaci.2009.11.047

79. Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T, Martus P, Maurer M. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3):672-679.

80. Gimenez-Arnau A, Izquierdo I, Maurer M. The use of a responder analysis to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebo- controlled treatment with rupatadine 10 and 20 mg. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(9):1088-1091. doi:10.1111/j.1468-3083.2009.03289.x

81. Guillen-Aguinaga S, Jauregui Presa I, Aguinaga-Ontoso E, GuillenGrima F, Ferrer M. Updosing nonsedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis.

82. 5. Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, et al. A randomized, placebocontrolled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H-1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):567-573. doi:10.1016/j. jaci.2011.06.010

83. Maurer M, Altrichter S, Bieber T, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(1):202-209. doi:10.1016/j.jaci.2011.04.038

84. Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol. 2015;135(1):67-75. doi:10.1038/jid.2014.306

85. Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924-935. doi:10.1056/NEJMoa1215372

86. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):101-109. doi:10.1016/j.jaci.2013.05.013

87. Zhao ZT, Ji CM, Yu WJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic spontaneous urticaria: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(6):1742-1750. doi:10.1016/j.jaci.2015.12.1342

88. . Maurer M, Metz M, Brehler R, et al. Omalizumab treatment in chronic inducible urticaria: a systematic review of published evidence. J Allergy Clin Immunol. 2017;141:638-649. doi:10.1016/j. jaci.2017.06.032

89. Metz M, Altrichter S, Ardelean E, et al. Anti-immunoglobulin E treatment of patients with recalcitrant physical urticaria. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(2):177-180. doi:10.1159/00032 0233

90. Exposito-Serrano V, Curto-Barredo L, Aguilera Peiro P, et al. Omalizumab for the treatment of chronic inducible urticaria in 80 patients. Br J Dermatol. 2021;184(1):167-168. doi:10.1111/bjd.19425

91. Metz M, Bergmann P, Zuberbier T, Maurer M. Successful treatment of cholinergic urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy. 2008;63(2):247-249.

92. Boyce JA. Successful treatment of cold-induced urticaria/anaphylaxis with anti-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(6):1415-1418. doi:10.1016/j.jaci.2006.04.003

93. Metz M, Schutz A, Weller K, et al. Omalizumab is effective in cold urticaria-results of a randomized placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(3):864-867. doi:10.1016/j.jaci.2017.01.043

94. Guzelbey O, Ardelean E, Magerl M, Zuberbier T, Maurer M, Metz M. Successful treatment of solar urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy. 2008;63(11):1563-1565.

95. Bullerkotte U, Wieczorek D, Kapp A, Wedi B. Effective treatment of refractory severe heat urticaria with omalizumab. Allergy. 2010;65(7):931-932. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02268.x

96. Krause K, Ardelean E, Kessler B, et al. Antihistamineresistant urticaria factitia successfully treated with antiimmunoglobulin E therapy. Allergy. 2010;65(11):1494-1495. doi:10.1111/j.1398-9995.2010.02409.x

97. Maurer M, Schütz A, Weller K, et al. Omalizumab is effective in symptomatic dermographism-results of a randomized placebocontrolled trial. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(3):870-873. doi:10.1016/j.jaci.2017.01.042

98. Bindslev-Jensen C, Skov PS. Efficacy of omalizumab in delayed pressure urticaria: a case report. Allergy. 2010;65(1):138-139. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02188.x

99. Staubach P, Metz M, Chapman-Rothe N, et al. Effect of omalizumab on angioedema in H1 -antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria patients: results from X-ACT, a randomized controlled trial. Allergy. 2016;71(8):1135-1144. doi:10.1111/all.12870

100. Finlay AY, Kaplan AP, Beck LA, et al. Omalizumab substantially improves dermatology-related quality of life in patients with chronic spontaneous urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(10):1715-1721. doi:10.1111/jdv.14384

101. Maurer M, Sofen H, Ortiz B, Kianifard F, Gabriel S, Bernstein JA. Positive impact of omalizumab on angioedema and quality of life in patients with refractory chronic idiopathic/spontaneous urticaria: analyses according to the presence or absence of angioedema. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(6):1056-1063. doi:10.1111/ jdv.14075

102. Maurer M, Kaplan A, Rosén K, et al. The XTEND-CIU study: long term use of Omalizumab in Chronic Idiopathic Urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2017;141(3):1138-1139.

103. Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Retreatment with omalizumab results in rapid remission in chronic spontaneous and inducible urticaria. JAMA Dermatol. 2014;150(3):288-290. doi:10.1001/jamadermatol.2013.8705

104. Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, et al. A randomized, placebocontrolled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H-1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):567. doi:10.1016/j. jaci.2011.06.010

105. Summary of Product Characteristics – Xolair (omalizumab). Novartis Europharm Limited. [Date of issue of marketing authorisation 25 Oct 2005].

106. Metz M, Vadasz Z, Kocatürk E, Giménez-Arnau AM. Omalizumab updosing in chronic spontaneous urticaria: an overview of realworld evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;59(1):38-45. doi:10.1007/s12016-020–08794-6

107. Curto-Barredo L, Spertino J, Figueras-Nart I, et al. Omalizumab updosing allows disease activity control in patients with refractory chronic spontaneous urticaria. Br J Dermatol. 2018;179(1):210-212. doi:10.1111/bjd.16379

108. Kocatürk E, Deza G, Kızıltaç K, Giménez-Arnau AM. Omalizumab updosing for better disease control in chronic spontaneous urticaria patients. Int Arch Allergy Immunol. 2018;177(4):360-364. doi:10.1159/000491530

109. Stellato C, de Paulis A, Ciccarelli A, et al. Anti-inflammatory effect of cyclosporin A on human skin mast cells. J Invest Dermatol. 1992;98(5):800-804.

110. Harrison CA, Bastan R, Peirce MJ, Munday MR, Peachell PT. Role of calcineurin in the regulation of human lung mast cell and basophil function by cyclosporine and FK506. Br J Pharmacol. 2007;150(4):509-518. doi:10.1038/sj.bjp.0707002

111. Vena GA, Cassano N, Colombo D, Peruzzi E, Pigatto P. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2006;55(4):705-709. doi:10.1016/j.jaad.2006.04.078

112. Kulthanan K, Chaweekulrat P, Komoltri C, et al. Cyclosporine for chronic spontaneous urticaria: a meta-analysis and systematic review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:586-599.

113. Doshi DR, Weinberger MM. Experience with cyclosporine in children with chronic idiopathic urticaria. Pediatr Dermatol. 2009;26(4):409-413. doi:10.1111/j.1525-1470.2009.00869.x

114. Zuberbier T, Ifflander J, Semmler C, Henz BM. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Derm Venereol. 1996;76(4):295-297

115. Asero R, Tedeschi A. Usefulness of a short course of oral prednisone in antihistamine-resistant chronic urticaria: a retrospective analysis. J Invest Allerg Clin. 2010;20(5):386-390.

116. Rutkowski K, Grattan CEH. How to manage chronic urticaria ‘beyond’ guidelines: a practical algorithm. Clin Exp Allergy. 2017;47(6):710-718.

117. Magerl M, Philipp S, Manasterski M, Friedrich M, Maurer M. Successful treatment of delayed pressure urticaria with anti-TNFalpha. J Allergy Clin Immun. 2007;119(3):752-754. doi:10.1016/j. jaci.2006.12.658

118. O’Donnell BF, Barr RM, Black AK, et al. Intravenous immunoglobulin in autoimmune chronic urticaria. Br J Dermatol. 1998;138(1):101-106.

119. Dawn G, Urcelay M, Ah-Weng A, O’Neill SM, Douglas WS. Effect of high-dose intravenous immunoglobulin in delayed pressure urticaria. Br J Dermatol. 2003;149(4):836-840.

120. Pereira C, Tavares B, Carrapatoso I, et al. Low-dose intravenous gammaglobulin in the treatment of severe autoimmune urticaria. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2007;39(7):237-242.

121. Mitzel-Kaoukhov H, Staubach P, Muller-Brenne T. Effect of highdose intravenous immunoglobulin treatment in therapy-resistant chronic spontaneous urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(3):253-258. doi:10.1016/j.anai.2009.12.007

122. Bangsgaard N, Skov L, Zachariae C. Treatment of refractory chronic spontaneous urticaria with adalimumab. Acta Derm Venereol. 2017;97(4):524-525. doi:10.2340/00015555-2573

123. Sand FL, Thomsen SF. TNF-alpha inhibitors for chronic urticaria: experience in 20 patients. J Allergy (Cairo). 2013;2013:1-4. doi:10.1155/2013/130905

124. Hannuksela M, Kokkonen EL. Ultraviolet light therapy in chronic urticaria. Acta Derm Venereol. 1985;65(5):449-450.

125. Borzova E, Rutherford A, Konstantinou GN, Leslie KS, Grattan CEH. Narrowband ultraviolet B phototherapy is beneficial in antihistamine-resistant symptomatic dermographism: a pilot study. J Am Acad Dermatol. 2008;59(5):752-757. doi:10.1016/j. jaad.2008.07.016

126. Engin B, Ozdemir M, Balevi A, Mevlitoglu I. Treatment of chronic urticaria with narrowband ultraviolet B phototherapy: a randomized controlled trial. Acta Derm Venereol. 2008;88(3):247-251. doi:10.2340/00015555-0434

127. Thormann J, Laurberg G, Zachariae H. Oral sodium cromoglycate in chronic urticaria. Allergy. 1980;35(2):139-141.

128. Laurberg G. Tranexamic acid (Cyklokapron) in chronic urticaria: a double-blind study. Acta Derm Venereol. 1977;57(4):369-370.

129. . Lawlor F, Ormerod AD, Greaves MW. Calcium antagonist in the treatment of symptomatic dermographism. Low-dose and highdose studies with nifedipine. Dermatologica. 1988;177(5):287-291

130. Asero R, Tedeschi A, Cugno M. Heparin and tranexamic Acid therapy may be effective in treatment-resistant chronic urticaria with elevated d-dimer: a pilot study. Int Arch Allergy Immunol. 2010;152(4):384-389. doi:10.1159/000292947

131. Novak Z, Yanez A, Kiss I, et al. Safety and tolerability of bilastine 10 mg administered for 12 weeks in children with allergic diseases. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(5):493-498. doi:10.1111/ pai.12555

132. Nayak AS, Berger WE, LaForce CF, et al. Randomized, placebocontrolled study of cetirizine and loratadine in children with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2017;38(3):222-230. doi:10.2500/aap.2017.38.4050

133. Gupta S, Khalilieh S, Kantesaria B, Banfield C. Pharmacokinetics of desloratadine in children between 2 and 11 years of age. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(5):534-540. doi:10.1111/j.1365-2125. 2006.02810.x

134. Gupta SK, Kantesaria B, Banfield C, Wang Z. Desloratadine dose selection in children aged 6 months to 2 years: comparison of population pharmacokinetics between children and adults. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(2):174-184. doi:10.1111/j.1365-2125. 2007.02859.x

135. Meltzer EO, Scheinmann P, Rosado Pinto JE, et al. Safety and efficacy of oral fexofenadine in children with seasonal allergic rhinitis–a pooled analysis of three studies. Pediatr Allergy Immunol. 2004;15(3):253-260. doi:10.1111/j.1399-3038.2004.00167.x

136. Pampura AN, Papadopoulos NG, Spicak V, Kurzawa R. Evidence for clinical safety, efficacy, and parent and physician perceptions of levocetirizine for the treatment of children with allergic disease. Int Arch Allergy Immunol. 2011;155(4):367-378. doi:10.1159/000321181

137. Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective observational cohort study. Reprod Toxicol. 2008;26(1):19-23. doi:10.1016/j.reprotox.2008.05.053

138. Schwarz EB, Moretti M, Nayak S, Koren G. Risk of hypospadias in offspring of women using loratadine during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2008;31(9):775-788.

139. Namazy J, Cabana MD, Scheuerle AE, et al. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(2):407-412. doi:10.1016/j. jaci.2014.08.025

140. González-Medina M, Curto-Barredo L, Labrador-Horrillo M, Giménez-Arnau A. Omalizumab use during pregnancy for chronic spontaneous urticaria (CSU): report of two cases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(5).

141. Ghazanfar MN, Thomsen SF. Successful and safe treatment of chronic spontaneous urticaria with omalizumab in a woman during two consecutive pregnancies. Case Rep Med 2015;2015:1-3. doi:10.1155/2015/368053

142. Ensina LF, Cusato-Ensina AP, Camelo-Nunes IC, Solé D. Omalizumab as third-line therapy for urticaria during pregnancy. J Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(5):326-327. doi:10.18176/jiaci.0179

143. Maurer M. Cold Urticaria. In Saini SS, Callen J, eds. UpToDate. Wolters Kluwer Health; 2014.

Реферативний огляд T. Zuberbier et al. «The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management ofurticaria», Allergy. 2021;00:1-33,
підготувала Лілія Нестеровська.

Повну версію дивіться: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15090