Оценка эффективности различных стратегий дозирования цетиризина в отношении симптомов сезонного аллергического ринита
Результаты двух рандомизированных исследований
страницы: 55-58
Аллергическим ринитом (АР) страдает приблизительно от 10 до 40% населения во всем мире [1, 2]. Антигистаминные препараты (АГП) II поколения наиболее часто используются для лечения симптомов аллергии [3, 4]. Одним из представителей АГП II поколения является цетиризин – безрецептурный пероральный антагонист H1-рецепторов. Согласно опубликованным данным, цетиризин хорошо зарекомендовал себя в терапии симптомов АР [5-8].
Ряд исследований демонстрирует, что у некоторых пациентов симптомы АР имеют циркадные вариации [9-15]. Так, из 246 пациентов с АР, опрошенных в ходе исследования, примерно 75% сообщили, что они испытывали наиболее тяжелый симптом заболевания с максимальной интенсивностью в течение ночи или утром [11]. Различия в выраженности симптомов АР могут быть связаны с суточным повышением уровня медиаторов воспаления или кортизола [9, 16].
Целью данного анализа было изучение эффективности как различных режимов дозирования цетиризина в течение двухнедельного периода лечения, так и продолжительности его действия через 12 и 24 ч после применения. В рамках статьи представлены данные двух исследований, в которых пациенты с сезонным АР (САР) были рандомизированы в группы и получали терапию цетиризином или альтернативным препаратом – хлорфенирамином, а также плацебо. Кроме того, описан анализ оценки пациентами комплекса общей тяжести симптомов заболевания утром и вечером (total symptom severity complex – TSSC), с помощью которого в двух исследованиях оценивали эффекты цетиризина, принимаемого с 12- (TSSC12) и 24-часовым (TSSC24) интервалом.
Материалы и методы исследования
вверхУчастники исследования
В первом исследовании приняли участие пациенты в возрасте ≥18 лет, во втором – ≥12 лет. Мужчины и женщины имели в анамнезе задокументированный АР, ассоциированный с пыльцой трав (исследование 1) или с пыльцой амброзии (исследование 2). Сенсибилизация была подтверждена с помощью кожного теста или радио-аллерго-сорбентного теста. Критериями включения были: в исследовании 1 – пациенты с сезонным обострением АР, вызванным сенсибилизацией к пыльце травы, с минимальным баллом 8 (исключая заложенность носа); в исследовании 2 – с сенсибилизацией к пыльце амброзии и с минимальным баллом выраженности симптомов 10 (исключая заложенность носа), которые оценивались по шкале на скрининговом визите и в начале исследования. Исследование 1 проводилось в 3 центрах, а исследование 2 – в 5 центрах, в различных типах клиник на всей территории Соединенных Штатов Америки.
Ключевые критерии исключения были одинаковы в обоих исследованиях: применение пероральных кортикостероидов с непостоянной дозировкой или невозможность прекращения применения назальных кортикостероидов или кромолина за 1 нед до начала исследования либо применение пероральных АГП за 72 ч до начала исследования. Из исследования исключались пациенты, которым требовалось лечение препаратами с антигистаминными или седативными свойствами, которые получали иммунотерапию или намеревались произвести серьезные изменения в домашней обстановке, а также женщины, планирующие беременность. Участникам исследования было запрещено применять какую-либо сопутствующую интраназальную или пероральную терапию для облегчения симптомов АР во время исследований.
Дизайн исследования
Исследование 1 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, в котором сравнивали эффективность и безопасность 3 различных режимов дозирования цетиризина с плацебо. Исследование 2 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое в параллельных группах, в котором сравнивали эффективность и безопасность двух различных режимов дозирования цетиризина с плацебо и хлорфенирамином. Эти исследования были проведены во время сезона цветения травы (исследование 1) и амброзии (исследование 2). Утверждение институциональным наблюдательным советом было получено до начала обоих исследований. В случае с несовершеннолетними исследователь должен был получить письменное согласие родителя или законного опекуна пациента и согласие несовершеннолетнего пациента.
В исследовании 1 пациенты были рандомизированы и получали цетиризин в дозе 10 мг один раз в сутки утром (от лат. quaque ante meridiem – QAM, каждое утро), цетиризин в дозе 10 мг один раз в сутки перед сном (от лат. quaque hora somni– QHS, каждый вечер перед сном), цетиризин по 5 мг 2 раза в сутки (от лат. bis in die – BID) или плацебо в течение 2 нед. В исследовании 2 субъекты были рандомизированы в группы, в которых получали цетиризин в дозе 5 мг (QAM), цетиризин в дозе 10 мг (QHS), хлорфенирамин по 8 мг 2 раза в сутки (BID) или плацебо в течение 2 нед. Для того чтобы исследование было слепым, всем участникам обоих исследований назначали по 2 капсулы исследуемого препарата утром и вечером (dummy-double design). В обоих исследованиях визиты проводились в начале и конце 1-й и 2-й недели.
Результаты и их обсуждение
вверхВ обоих исследованиях тяжесть симптомов САР значительно уменьшилась при применении цетиризина в течение 2 нед терапии, что отражалось в оценке общей тяжести симптомов (TSSC). Переносимость цетиризина была хорошей, неблагоприятных событий было зарегистрировано меньше по сравнению с группами плацебо. Полученные данные согласуются с результатами предыдущих исследований эффективности и безопасности цетиризина для облегчения симптомов АР [5-8].
Post hoc-анализ показал, что в исследовании 1 применение цетиризина значительно улучшало состояние пациентов согласно TSSC12 и TSSC24 по сравнению с плацебо, независимо от времени дозирования. В исследовании 2 по сравнению с плацебо цетиризин приводил к значительным улучшениям TSSC12 в группах, получавших 10 мг QHS и 5 мг QAM. TSSC24 также значительно улучшился при дозировании цетиризина 5 мг QAM и численно улучшился при дозировании 10 мг QHS.
Данные TSSCAM, выраженности симптомов в течение ночи и ранним утром, значительно улучшились по сравнению с плацебо во всех группах цетиризина в обоих исследованиях, независимо от режима дозирования. Данные TSSCPM, оценивающие тяжесть симптомов в течение дня и ранним вечером, значительно улучшились во всех группах, получавших цетиризин в исследовании 1, и в группе цетиризина в дозе 5 мг QAM в исследовании 2. В исследовании 2 TSSCPM в группе цетиризина в дозе 10 мг QHS был ниже, чем в группе плацебо, однако разница не достигла статистической значимости.
В литературе можно встретить данные о том, что интенсивность симптомов САР у некоторых людей варьирует в течение дня, причем наиболее тяжелые симптомы наблюдаются в течение ночи и ранние утренние часы [9-13]. Для объяснения циркадного ритма симптомов аллергии приводятся различные механизмы, включая колебания уровней медиаторов воспаления или кортизола в течение 24-часового периода [9, 16]. Суточные различия в выраженности симптомов САР подтолкнули исследователей оценивать эффекты хронотерапии или приема лекарств синхронно с биологическими суточными ритмами различных состояний, в том числе ринита [13, 15, 17, 18]. В частности, в хронотерапевтическом исследовании было показано, что прием АГП І поколения в вечернее время– меквитазина – наиболее эффективен для купирования симптомов АР у пациентов с преимущественно утренними симптомами [19]. АГП II поколения не показали такого же хронотерапевтического эффекта [17, 18].
В данном post hoc-анализе было показано, что цетиризин уменьшал выраженность симптомов, особенно в течение ночи и ранним утром, независимо от графика дозирования. Поскольку в исследовании 1 более значительное уменьшение симптомов по TSSCAM наблюдалось, когда цетиризин в дозе 10 мг назначали предыдущим вечером (по сравнению с предыдущим утром), мы дополнительно оценили статистическую степень различий в способе, ранее использованном исследователями для оценки равноценности АГП ІІ поколения [20]. Разница в скорректированном среднем TSSCAM между группами QHS и QAM составила – 0,52 (ДИ 95% от –1,77 до 0,73). Затем 95% ДИ сравнивали с пределом эквивалентности 0,65. Следовательно, схемы QAM и QHS нельзя считать эквивалентными; однако разница между QAM- и QHS-схемами лечения также не была статистически значимой.
Определение оптимального времени введения для некоторых лекарственных средств позволяет пациентам и клиницистам избирательно уменьшать симптомы во время их наибольшей интенсивности, дает преимущества в улучшении их контроля. И наоборот, для некоторых пациентов это может ограничивать гибкость дозирования и усложнить соблюдение режима лечения [22, 23]. Конечная точка эффективности TSSC пациента демонстрирует, что цетиризин значительно снижал тяжесть симптомов САР в течение 2 нед независимо от графика дозирования. Кроме того, последующий анализ указывает на тенденцию к улучшению ночных и ранних утренних симптомов, независимо от времени приема цетиризина.
Таким образом, результаты демонстрируют, что пациенты, получавшие цетиризин для уменьшения выраженности симптомов САР, могут иметь гибкий график его применения. Хотя анализ этих исследований дает представление о влиянии альтернативных схем дозирования цетиризина на симптомы в течение суток, это не было изначальной целью исследований. Поэтому необходимо провести дополнительные исследования, которые бы оценили хронотерапевтические эффекты цетиризина. Такие хронотерапевтические исследования должны быть направлены на оценку влияния режимов дозирования цетиризина на тяжесть симптомов в разное время суток у пациентов с регулярным режимом сна и бодрствования, которые испытывают особенно неприятные симптомы АР в течение ночи и ранним утром.
Ограничением данных исследований было то, что они проводились в 1985 г., до широкого распространения проекта руководства FDA по АР для фармацевтической промышленности [24]. Таким образом, дизайн исследований имел некоторые различия с более поздними исследованиями. Например, в этих исследованиях отсутствовали периоды запуска плацебо, а в протоколе исследования не было указано каких-либо заранее определенных первичных конечных точек. Кроме того, дети, участвовавшие во втором исследовании, могли иметь трудности с самостоятельной оценкой своих симптомов. Преимущества исследований заключались в том, что они были многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми и с оценками как пациентов, так и исследователей.
Выводы
вверхПрименение цетиризина один раз в сутки эффективно купирует симптомы САР в течение 24 ч независимо от утреннего или вечернего времени приема препарата. Последующий анализ показал, что независимо от режима дозирования цетиризин уменьшает тяжесть симптомов, особенно в течение ночи и ранним утром, когда симптомы могут наиболее мучительны.
Список литературы
1. Blaiss MS. Allergic rhinoconjunctivitis: burden of disease. Allergy Asthma Proc. 2007; 28:393-397.
2. Pawankar R, Canonica GW, Holgate ST, Lockey RF, Blaiss M. The WAO white book on allergy: Update 2013. http://www.worldallergy.org/UserFiles/file/WhiteBook2-2013-v8.pdf. Accessed November 27, 2017.
3. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008; 63(suppl 86):8-160.
4. Navarro A, Valero A, Rosales MJ, Mullol J . Clinical use of oral antihistamines and intranasal corticosteroids in patients with allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21:363-369.
5. Day JH, Briscoe M, Widlitz MD. Cetirizine, loratadine, or placebo in subjects with seasonal allergic rhinitis: effects after controlled ragweed pollen challenge in an environmental exposure unit. J Allergy Clin Immunol. 1998;101:638-645.
6. Mansmann HC, Altman RA, Berman BA. Efficacy and safety of cetirizine therapy in perennial allergic rhinitis. Ann Allergy. 1992;68(4):348-353.
7. Falliers CJ, Brandon ML, Buchman E. Double-blind comparison of cetirizine and placebo in the treatment of seasonal rhinitis. Ann Allergy. 1991;66:257-262.
8. Skoner DP, LaForce CF, Nathan RA. Effect of cetirizine on symptom severity and quality of life in perennial allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2014;35:338-345.
9. Aoyagi M, Watanabe H, Sekine K. Circadian variation in nasal reactivity in children with allergic rhinitis: correlation with the activity of eosinophils and basophilic cells. Int Arch Allergy Immunol. 1999;120(suppl 1):95-99.
10. Binder E, Holopainen E, Malmberg H, Salo O. Anamnestic data in allergic rhinitis. Allergy. 1982;37:389-396.
11. Nicholson PA, Bogie W. Diurnal variation in the symptoms of hay fever: implications for pharmaceutical development. Curr Med Res Opin. 1973;1:395-400.
12. Reinberg A, Gervais P, Levi F, Smolensky M, Del Cerro L, Ugolini C. Circadian and circannual rhythms of allergic rhinitis: an epidemiologic study involving chronobiologic methods. J Allergy Clin Immunol. 1988;81:51-62.
13. Storms WW. Pharmacologic approaches to daytime and nighttime symptoms of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:S146–S153.
14. Reinberg A, Levi F, Guillet P, Burke JT, Nicolai A. Chronopharmacological study of antihistamines in man with special references to terfenadine. Eur J Clin Pharmacol. 1978;14:245-252.
15. Smolensky MH, Lemmer B, Reinberg AE. Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma. Adv Drug Deliv Rev. 2007;59:852-882.
16. Fidan V, Alp HH, Gozeler M, Karaaslan O, Binay O, Cingi C. Variance of melatonin and cortisol rhythm in patients with allergic rhinitis. Am J Otolaryngol. 2013;34:416-419.
17. Haye R, Hoye K, Berg O, Frones S, Odegard T. Morning versus evening dosing of desloratadine in seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled study [ISRCTN23032971]. Clin Mol Allergy. 2005;3:3.
18. Marmouz F, Giralt J, Izquierdo I. Morning and evening efficacy evaluation of rupatadine (10 and 20 mg), compared with cetirizine 10 mg in perennial allergic rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Asthma Allergy. 2011;4:27-35.
19. Reinberg A, Gervais P, Ugolini C, Del Cerro L, Bicakova-Rocher A. A multicentric chronotherapeutic study of mequitazine in allergic rhinitis. Annu Rev Chronopharmacol. 1985;3:441-444.
20. Hampel F, Ratner P, Mansfield L, Meeves S, Liao Y, Georges G. Fexofenadine hydrochloride, 180 mg, exhibits equivalent efficacy to cetirizine, 10 mg, with less drowsiness in patients with moderate-to-severe seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;91:354-361.
21. Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness. Guidance for Industry. U.S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), November 2016.
22. Buetow S, Henshaw J, Bryant L, O’Sullivan D. Medication timing errors for Parkinson’s disease: perspectives held by caregivers and people with Parkinson’s in New Zealand. Parkinsons Dis. 2010;2010:432983.
23. Coleman CI, Limone B, Sobieraj DM. Dosing frequency and medication adherence in chronic disease. J Manag Care Pharm. 2012;18:527-539.
24 . Guidance for Industry Allergic Rhinitis : Clinical Development Programs for Drug Products. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2000 Clin. https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm071293.pdf. Accessed December 12, 2017.
Реферативный обзор статьи Eduardo R. Urdaneta et al. «Assessment of Different Cetirizine Dosing Strategies on Seasonal Allergic Rhinitis Symptoms: Findings of Two Randomized Trials», Allergy & Rhinology, Volume 9: 1-11, 2018,
подготовила Татьяна Потехина
