Метод дифференцированного подхода к лечению и реабилитации детей, часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями, при различном течении персистирующих инфекций

Проблема часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей актуальна вследствие частоты формирования хронической патологии по сравнению с относительно здоровыми сверстниками. Проведенные различными авторами [1-6] исследования демонстрируют несколько факторов, формирующих низкую резистентность таких детей к респираторным патогенам. Так, выявлена связь между персистирующими внутриклеточными инфекциями – цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ), вирус простого герпеса (ВПГ) 1/2 типов, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumonia – и частыми респираторными заболеваниями детей раннего возраста [4, 5, 7-10], протекающими с развитием бактериальных осложнений [2], выраженными нарушениями фагоцитарного звена иммунитета и низкими уровнями интерферона-α (ИФН-α). Установленные в ходе многочисленных исследований нарушения иммунной реактивности, микробиоценоза респираторного тракта и их зависимость от персистенции и течения внутриклеточных инфекций позволяют определить направленность в разработке комплекса лечебно-реабилитационных мероприятий, которая заключается в:
• угнетении вирусемии/бактериемии;
• коррекции системы фагоцитоза;
• стимуляции защитных функций организма против бактериальных агентов;
• нормализации уровней ИФН-α и -γ.
Целью данного исследования явилась разработка методов дифференцированного лечения и реабилитации ЧДБ острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) детей в зависимости от характера их инфицирования внутриклеточно персистирующими возбудителями и степени активности течения указанных инфекций.

Материалы и методы исследования
Исследование проводилось в Донецком областном специализированном доме ребенка «Малютка». В зависимости от инфицированности пациенты были разделены на три группы. Основную группу составили дети с одной или несколькими внутриклеточно персистирующими инфекциями, клиническими проявлениями которых была повышенная частота респираторных заболеваний; они получали этиопатогенетическую терапию – флавозид, Бронхо-мунал П и липоферон. В группу сравнения были включены дети, находившиеся в доме ребенка в 2003-2005 гг., с персистирующими внутриклеточными инфекциями, получавшие общепринятую схему лечения острых респираторных инфекций (ОРИ) без использования этиотропной терапии: рекомбинантные ИФН; индукторы эндогенного ИФН; противовирусные средства прямого действия – арбидол, иммунал; симптоматическую терапию; при осложнениях бактериальной этиологии – антибиотики. Группа контроля состояла из неинфицированных ЧДБ детей (табл. 1).
Все группы были сопоставимы по полу, возрасту и частоте возникновения ОРЗ до лечения и отличались только по изучаемому признаку.
После получения результатов данные обрабатывались при помощи методов математической статистики на ПК в пакетах Biostat, Statistica 5.5 (StatSoft Inc., 1998-1999).
Учитывая частые осложнения, которые в большинстве случаев возникают при присоединении бактериальной флоры, мы провели анализ этиологии респираторных заболеваний у обследованных детей (из дома ребенка) и сверстников, воспитывающихся в семьях. Бактериальное исследование смывов и мокроты проводили на 3-5-й день заболевания. Мокроту собирали после индуцирования ее выделения путем ингаляции 3% раствора NaCl через небулайзер. Бактериальная этиология заболевания считалась доказанной при уровне микробного числа не менее 106 в 1 мл.
Исследование причин развития осложнений при ОРИ показало, что бактериальная обсемененность при отитах, синуситах и бронхитах у детей из закрытого учреждения по сравнению со сверстниками из семей выявляется в 3,5-4 раза чаще (табл. 2).
При анализе данных табл. 2 отмечено, что бактериальные осложнения ОРИ у детей из дома ребенка обнаруживали достоверно чаще, чем у детей из семей.
Характер бактериальной флоры, вызывающей заболевания органов дыхания, также отличался у детей из дома ребенка по сравнению с их сверстниками из семей. Так, у детей обеих категорий из исследуемого материала выделяли преимущественно Streptococcus pneumoniae – в 45-64% случаев, однако у пациентов из дома ребенка в 70% случаев выявляли его ассоциации с 2-3 возбудителями, характерными для внутрибольничного инфицирования (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia сoli), а в 10-15% случаев – с грибами рода Candida (табл. 3).
При остром среднем отите у детей из домов ребенка достоверно чаще, чем у детей из семей, выделяли S. aureus, E. сoli и грибы рода Сandida; при остром синусите – K. pneumoniae и P. aeruginosa; при остром бронхите – S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae и E. сoli. Выявлено, что у детей, воспитывающихся в семьях, при бронхите значительно чаще, чем в закрытом коллективе дома ребенка, выделяют P. mirabilis, который является причиной осложнений заболевания. Бактериальный спектр, обнаруживаемый при пневмонии у детей из дома ребенка, в большей степени соответствует госпитальному: достоверно чаще выделяют золотистый стафилококк, синегнойную, гемофильную и кишечную палочки, протей и грибы рода Сandida.
Таким образом, микробный пейзаж при осложнениях ОРИ у воспитанников дома ребенка имеет черты госпитального, для которого кроме более частого присутствия золотистого стафилококка, грамотрицательных бактерий и грибов характерна высокая устойчивость к антибиотикам. У 48 детей с пневмонией, проживающих в доме ребенка, определяли чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
Полученные данные (табл. 4) свидетельствуют о высокой резистентности как грамположительной, так и грамотрицательной флоры к аминопенициллинам, в том числе защищенным, а также макролидам, цефалоспоринам I и II поколения. Особенно это касается S. pneumoniae – ведущего инфекционного фактора в этиологии пневмоний. Высокий уровень чувствительности пневмококка сохраняется только к цефалоспоринам III поколения, респираторным фторхинолонам и карбапенемам.
Таким образом, развитие бактериальных осложнений, в частности пневмоний, у детей, постоянно проживающих в домах ребенка, имеет госпитальный характер. Согласно спектру бактериальных возбудителей, пневмонии у таких детей занимают промежуточное положение между внебольничными и нозокомиальными, об этом свидетельствует сочетание в этиологии заболевания пневмококка и патогенных форм стафилококка, клебсиеллы, протея, синегнойной и кишечной палочек. Отягощающим фактором течения ОРИ в 79,1% случаев являются хронические персистирующие инфекции.
При анализе зависимости частоты, длительности и процента осложненных случаев ОРИ от инфицированности внутриклеточно персистирующими патогенами, между частотой ОРИ и наличием ЦМВ-инфекции была обнаружена статистически значимая прямая средней силы связь (τ=0,496; табл. 5).
Таким образом, в схему лечения ЧДБ детей следует вводить препараты, воздействующие на внутриклеточно персистирующие инфекции (в частности ЦМВ), а при антибиотикотерапии бактериальных осложнений для эмпирической терапии стартовыми препаратами наиболее рационально считать цефалоспорины III поколения.
В качестве этиотропной терапии для подавления размножения герпесвирусов нами выбран отечественный препарат флавозид. Препарат является нетоксичным, нетератогенным, не имеет мутагенного действия, антигенных свойств, не вызывает аллергических реакций, может назначаться детям с рождения. Помимо воздействия на герпесвирусы практически во всех фазах развития (кроме этапа сборки вирионов) препарат обладает рядом терапевтических свойств: является индуктором ИФН-α и -γ, усиливает фагоцитоз, препятствует накоплению продуктов перекисного окисления (угнетает свободнорадикальные процессы), является модулятором апоптоза, вызывая гибель инфицированных клеток.
Выбор флавозида обусловлен рядом его преимуществ: в отличие от ациклических нуклеозидов флавозид эффективен в любой стадии герпетической инфекции, а не только в момент репликации, не вызывает развития резистентных штаммов, при длительном применении не приводит к иммуносупрессии, напротив, имеет свойства иммуномодулятора, индуктора интерфероногенеза и фагоцитоза, эффективен в качестве противорецидивного средства при герпетической инфекции, влияет на все типы герпесвирусов.
Флавозид назначали по схеме: детям до года – по 0,5 мл 2 раза в сутки; от 1 до 2 лет – по 1 мл 2 раза в сутки; от 2 до 4 лет: с первого по третий день – по 1,5 мл 2 раза в сутки, с четвертого дня – по 3 мл 2 раза в сутки. Для эффективного подавления репликации внутриклеточно персистирующих инфекций (активации инфекционного процесса) терапия флавозидом проводилась в течение 3 мес.
При выявлении активного течения хламидийной или микоплазменной инфекций к терапии добавляли макролидный антибиотик – азитромицин в возрастной дозе (10 мг/кг) 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Учитывая микробный пейзаж ротоглотки у ЧДБ детей (частое выделение бактериальных возбудителей, в частности анаэробов, грамотрицательных микроорганизмов, резистентных к антибактериальной терапии, внутриклеточных возбудителей), необходимость стимуляции у таких пациентов местного иммунитета слизистых, активации фагоцитоза был выбран препарат Бронхо-мунал П. Использование бактериальных лизатов наиболее оправданно с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (секреторных IgA (sIgA), цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.).
Бронхо-мунал П представляет собой бактериальный лизат системного действия, влияющий на неспецифические и специфические звенья иммунного ответа, как системного, так и местного, в верхних и нижних дыхательных путях.
Анализируя действие препаратов микробного происхождения, содержащих липополисахариды грамотрицательных бактерий и мембранные фракции, следует отметить, что основной механизм их действия связан с активирующим влиянием на функциональный статус макрофагов. Данные препараты стимулируют фагоцитоз, вследствие чего могут влиять на иммунокомпетентные клетки.
Бактериальные лизаты (Бронхо-мунал П) инициируют специфический иммунный ответ на бактериальные антигены, присутствующие в препарате.
Использование бактериальных лизатов или бактериальных рибосом обусловливает контакт антигенов с макрофагами MALT-системы респираторного и желудочно-кишечного тракта с последующей их презентацией лимфоцитам. В результате этого появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к возбудителям, антигены которых содержатся в препарате. Миграция коммитированных В-лимфоцитов в другие лимфоидные образования MALT-системы и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфического sIgA и развитию эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей ОРЗ [3].
Таким образом, прием бактериальных иммунотропных препаратов имеет вакциноподобное действие, сопровождается индукцией специфического иммунного ответа, местного и системного иммунитета [3].
Тесное взаимодействие иммунных образований лимфоглоточного кольца дыхательных путей с подобными структурами ЖКТ (пейеровы бляшки, аппендикс и др.) дает возможность выбирать различные варианты вакцинотерапии – системную (Бронхо-мунал П) или топическую.
В педиатрической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия. Многочисленные исследования показали, что применение Бронхо-мунала П у часто болеющих детей ведет к снижению частоты ОРЗ и вероятности их бактериальных осложнений. Применение Бронхо-мунала П для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает частоту и тяжесть рецидивов, уменьшает случаи госпитализации в 1,43 раза и ее продолжительность – в 1,8 раза. У детей с хроническим риносинуситом отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов [11-13]. У ЧДБ детей при назначении Бронхо-мунала П в 2-3 раза снижается частота ОРЗ, хронического фарингита, бронхита [14, 15].
Иммунологические исследования демонстрируют, что очевидным противоинфекционным эффектом Бронхо-мунала П является, помимо увеличения уровня специфических антител, нарастание уровней IgA как в сыворотке крови, так и в секрете дыхательных путей. IgA фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует со специфическими антигенами бактерий.
Бронхо-мунал П также вызывает активацию СD16+-клеток, повышение функциональной активности макрофагов и выработку ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФН-γ). Одновременно происходит увеличение продукции ИФН-α, а также снижение уровней ИЛ-4, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Повышение уровня IgG усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов, NK-клеток. В результате бактериальный возбудитель погибает и происходит повышение активности иммунной системы [11, 12, 16]. Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа Th2-типа на Th1-тип. Как продемонстрировали клинические наблюдения, дети с аллергической патологией при присоединении к комплексной терапии Бронхо-мунала П не только реже болели ОРИ, но и в меньшей степени были подвержены развитию приступов бронхообструкции [17].
Способность очищенных бактериальных лизатов не только повышать специфический иммунный ответ, но и активизировать неспецифическую защиту позволяет успешно применять их в группе ЧДБ детей, у которых нередко вирусно-бактериальный синергизм приводит к затяжному рецидивирующему течению заболевания с чередованием инфекций верхних и нижних дыхательных путей и среднего уха. Ранняя иммунизация против основных патогенов у детей раннего возраста снижает процент внутричерепных осложнений со стороны околоносовых пазух и уха.
Для нормализации неспецифических иммунных процессов и активации местного иммунитета применяли Бронхо-мунал П по схеме: 3,5 мг (1 капсула) первые 10 дней каждого месяца в течение 3 мес.
С учетом данных о снижении содержания ИФН-α у ЧДБ детей, что было лабораторно подтверждено у каждого пациента, для нормализации нарушенной его выработки на первом этапе лечения назначали липоферон по 0,5 млн МЕ 1 раз в сутки в течение первых 10 дней курса терапии.
Липоферон представляет собой липосомальный генно-инженерный ИФН-α-2b, действующее вещество которого заключено в липосомальную оболочку, что делает его устойчивым к воздействию ферментов пищеварительного тракта и дает возможность назначения per os, увеличивает его терапевтическую эффективность.
Липосомальные препараты обладают рядом несомненных преимуществ: защищают клетки организма от токсического влияния медикаментов; пролонгируют действие введенного в организм препарата; защищают лекарственные вещества от разрушения; способствуют проявлению нацеленной специфичности за счет селективного проникновения из крови в ткани; изменяют фармакокинетику лекарственных средств, повышая их фармакологическую эффективность; позволяют создать водорастворимую форму ряда лекарственных субстанций, увеличивая тем самым их биодоступность [18].
Кроме того, липоферон, являясь, как и другие ИФН, чужеродным белком, за счет гидратированной оболочки, затрудняющей адсорбцию на их поверхности антител и других защитных белков, не вызывает реакции макрофагов, лишен антигенных свойств.
Таким образом, предлагаемая схема терапии включала комплекс мероприятий, направленных на восстановление адекватного иммунного реагирования пациентов за счет нормализации уровня ИФН-α, индукции эндогенных ИФН-α и -γ, а также стимуляции фагоцитоза и местного иммунитета слизистых оболочек.
Важной отличительной особенностью изучаемого комплекса препаратов является включение этиотропного противогерпетического препарата флавозид, обладающего способностью подавлять репликацию вируса при его активации и оказывающего противорецидивное действие при латентном течении инфекции.
При проведении лечения побочных явлений, связанных с приемом препаратов, выявлено не было.

Результаты исследования и их обсуждение
При скрининговом исследовании всех детей, находящихся на момент обследования в доме ребенка (n=138), на наличие специфических IgG к внутриклеточно персистирующим инфекциям последние были обнаружены у 111 детей (80,4%): к ЦМВ – в 98 случаях (73,1%), к ВПГ – у 63 (45,7%), к токсоплазме – у 13 (9,7%), к C. pneumonia – у 4 детей (12,9%). При скрининге специфические антитела к ВЭБ и M. pneumoniae не исследовались. 86 детей были обследованы методом ПЦР для определения активности выявленной инфекции (табл. 6). Активное течение процесса обнаружено у 75,6% инфицированных, ДНК ВЭБ определяли у 55,8% (n=48) детей, ЦМВ – у 67,4% (n=58), при этом у 40,1% выявлено сочетанное активное течение ЦМВ-инфекции и ВЭБ-инфекции (n=35). ДНК ВПГ 1/2 типов обнаружена у 19,8% обследованных (n=17), C. pneumonia – у 20,9% (n=18), M. pneumonia – у 9,3% (n=8) детей.
Таким образом, активное течение внутриклеточных инфекций обнаружено у 75,6% детей, в связи с чем, в зависимости от обнаруженного возбудителя, они получали этиотропную терапию флавозидом (курс 3 мес) и/или азитромицином (10 дней). К лечению был добавлен иммуномодулятор Бронхо-мунал П и липосомальная форма рекомбинантного ИФН – препарат липоферон. При латентном течении микоплазменной и хламидийной инфекций (наличие только IgG при отсутствии положительного результата ПЦР) назначали только Бронхо-мунал П и липоферон. С учетом противорецидивного эффекта флавозида при герпетических инфекциях его рекомендовали и при латентном их течении.
Для анализа эффективности комплекса медикаментозной реабилитации сравнивали количество заболеваний ОРИ, их длительность, частоту осложнений, количество назначаемых антибактериальных препаратов через 3 мес после окончания терапии (табл. 7).
На фоне предложенных нами лечебных и реабилитационных мероприятий заболеваемость ОРЗ детей основной группы достоверно снизилась с 7,16±2,70 до 5,31±2,40 случая в год. Кроме того, показатель заболеваемости ОРЗ после лечения значительно отличался от такового в группе сравнения (9,45±3,60).
Длительность ОРЗ достоверно снизилась после лечения (8,9±4,9 дня) не только по сравнению с данными до лечения (12,7±7,8), но и по сравнению с показателем групп сравнения (12,1±7,4) и контроля (13,5±8,7).
Также в группе ЧДБ детей с внутриклеточно персистирующими инфекциями после проведенной реабилитации достоверно уменьшился показатель случаев осложнений (22,2±4,4%) по сравнению с данными до лечения (54,5±5,3), группой сравнения (46,9±8,4) и группой неинфицированных ЧДБ детей (60,0±10,7).
Кроме того, согласно показателю «антибактериальный препарат/случай ОРЗ», снизилась необходимость в назначении антибактериальной терапии осложнений ОРЗ с 1,8±1,2 до 1,3±0,9, что важно с точки зрения экономических затрат на лечение и снижает риск осложнений, связанных с применением антибиотиков (иммуносупрессия, дисбиоз).
Отражением качества проведенных реабилитационных мероприятий могут служить изменения в клиническом анализе крови исследуемых детей (табл. 8).
Проведение вышеуказанной терапии привело к достоверному увеличению содержания гемоглобина (с 113,75±6,27 до 115,43±4,58 г/л) и эритроцитов (с 3,53±0,18 до 3,73±0,24х1012/л), снижению лейкоцитоза (с 10,03±2,40 до 9,06±2,30х109/л) и лимфоцитоза (с 61,6±11,8 до 48,29±9,7%), повышению СОЭ (с 6,50±2,88 до 8,86±3,63 мм/ч), что является следствием уменьшения антигенной нагрузки на организм и увеличением периодов ремиссии.

Выводы
Таким образом, эффективность предложенного нами метода дифференцированного лечения и реабилитации ЧДБ детей раннего возраста с внутриклеточно персистирующими инфекциями, находящихся на воспитании в закрытых учреждениях, подтверждена клинически (снижение частоты возникновения ОРЗ, их продолжительности, количества осложненных форм) и лабораторно (увеличение эритроцитов и гемоглобина, снижение лейкоцитоза и лимфоцитоза). Схема реабилитации флавозидом и/или азитромицином (в зависимости от характера возбудителей – герпесвирусов или хламидий), Бронхо-муналом П и липофероном эффективна и может применяться для лечения детей данной категории.

Литература
1. Савицкая Н.А. Диагностика и характеристика оппортунистических инфекций у часто болеющих детей при острых респираторных вирусных инфекциях и в периоде ремиссии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2007. – 24 с.
2. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В. Часто болеющие дети: оптимизация программы лечения // Педиатрия. – 2008. – Т. 86, № 4. – С. 79-85.
3. Бережной В.В. Иммунокоррекция в педиатрии // Здоровье Украины. – 2004. – № 108.
4. Булгакова В.А., Балаболкин И.И. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей // Медицинский совет. – 2007. – № 3.
5. Романцов М.Г. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия / М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. – С. 192.
6. Коровина Н.А. Иммунокорригирующая терапия часто и длительно болеющих детей / Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. – М.: Пьер Фабр, 1998. – 45 с.
7. Юлиш Е.И., Иванова Л.А., Самойленко И.Г., Гадецкая С.Г. Особенности иммунного статуса у часто и длительно болеющих детей, инфицированных внутриклеточными агентами // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2002. – № 3. – С. 20.
8. Чернышева О.Е., Юлиш Е.И., Иванова Л.А. Характер изменений здоровья детей раннего возраста, состояния их иммунного и цитокинового статуса на фоне различного течения инфекции, вызванной вирусом Эпштейна – Барр // Врачебная практика. – 2007. – № 1 (55). – С. 24-28.
9. Юліш Е.І., Чернишова О.Є., Іванова Л.А., Зикова О.І. Структурні зміни у внутрішніх органах у дітей з природженою цитомегаловірусною інфекцією // Український медичний альманах. – 2004. – Т. 7, № 6. – С. 100-101.
10. Юлиш Е.И., Иванова Л.А., Самойленко И.Г. Роль герпес-вирусов в состоянии иммунной системы часто и длительно болеющих детей // Здорова дитина: picт, розвиток та проблеми норми в сучасних умовах. – Чернівці, 2002.
11. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность Бронхо-мунала в группе длительной часто болеющих детей // Иммунология. – 1999. – № 6. – С. 49-52.
12. Roth M., KeulR., Papakonstantinou E. et al. Characterization of intracellular signalling transduction and transcription factorsinvolved in Broncho–Vaxom (OM—85 BV) induced expression of interleukin-6 and interleukin-8 in human pulmonary fibroblasts // Eur. Respir. Rev. – 1996. – Vol. 6, № 38. – Р. 171-175.
13. Маркова Т.П. Иммунотропные препараты в клинической практике // Практическое руководство по клинической иммунологии и аллергологии / Под ред. Р.М. Хаитова. – М., 2003. – С. 31-45.
14. Lerou P.H. Low respiratory tract inections in children // Current Oppinion in Pediatrics. – 2001. – Vol. 13. – Р. 200-206.
15. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Маркова Т.П. Бактериальные иммунокорректоры в профилактике заболеваний верхних дыхательных путей и уха у часто болеющих детей // Consilium medicum. Педиатрия (приложение). – 2002. – Т. 4, № 3. – С. 7-14.
16. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия ИРС-19 в группе длительно и часто болеющих детей // Иммунология. – 2000. – № 5. – С. 56-59.
17. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети // РМЖ. – 2002. – Т. 10, № 3.
18. Швец В.И. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии // Електронний ресурс. Режим доступу:
http://www.provisor. com.ua/archive/2008/N03/www.provisor. com.ua.

Материалы предоставлены компанией «Sandoz»

***

Статья размещена в № 2 (31) 2010 на стр. 52-57