скрыть меню

Клініка, діагностика і лікування первинного вибіркового дефіциту специфічних антитіл у людей

страницы: 5-11

Д.В. Мальцев, канд. мед. наук, зав. лабораторії імунології та молекулярної біології, Інститут експериментальної і клінічної медицини Національного медичного университету ім. О.О. Богомольця

Дефіцит специфічних антитіл – особлива імунодефіцитна хвороба, при якій відсутній або аномально знижений синтез специфічних імуноглобулінів до одного або кількох мікроорганізмів за умови нормального загального антитілогенезу та продукції антитіл до інших мікробів. Згідно з класичними уявленнями, йдеться про вибірковий дефіцит IgG2 до антигенів пневмококів і гемофільної палички [44], однак дану імунну дисфункцію не можна звужувати лише до антипневмококової імунної відповіді, оскільки подібний фенотип відзначається при дефіциті імуноглобулінів інших класів/субкласів, так само як і при анергії на вакцинні препарати та інфекційних ураженнях, спричинених деякими іншими мікроорганізмами.

Діагноз встановлюють на підставі невідповідності між позитивними результатами мікробіологічних та молекулярно-генетичних тестів, які виявляють певний мікроорганізм, що є причиною ураження людини, та негативними даними серологічних досліджень, які показують дуже низький рівень специфічних антитіл до зазначеного збудника. Також не відбувається належного синтезу антитіл після вакцинації проти певних мікроорганізмів та їх токсинів, зокрема пневмококів, дифтерії та правця. Вважають, що основною причиною первинного імунодефіциту є недиференційована генетично детермінована дисфункція В-лімфоцитів, однак часом можливі ураження на рівні Т-клітин, оскільки синтез деяких класів і субкласів імуноглобулінів є Т-залежним процесом.

Диференційний діагноз слід проводити з субкомпенсованими формами загального варіабельного імунодефіциту та іншими первинними дисімуноглобулінеміями, в тому числі дефіцитом IgА, субкласів IgG та IgЕ. Однак, як зазначають Ruuskanen O. зі співавт., дефіцит специфічних антитіл нерідко поєднується з іншими мінорними порушеннями імунітету, в тому числі гуморальної природи [46]. В лікуванні окрім профілактичної антибіотикотерапії та імунізації полісахаридними вакцинами застосовують препарати внутрішньовенного імуноглобуліну, в яких містяться необхідні антитіла з крові здорових донорів.

Даний огляд присвячений всебічному аналізу даних щодо клініки, діагностики та лікування дефіциту специфічних антитіл у людей. Ми сподіваємося, що така інформація покращить виявлення цієї поширеної імунної дисфункції серед населення України.

Етіологія

вгору

Походження первинного дефіциту специфічних антитіл у більшості випадків є невідомим. BrowningM. J. показав, що однією з причин ізольованого дефіциту специфічних антитіл до полісахаридних антигенів є синдром делеції 18р хромосоми (46, XX, del[18][p11.1]) [16]. Натомість Germain-Lee E.L. зі співавт. описали дефіцит специфічних антитіл при мозаїчній формі парціальної трисомії 1-ї хромосоми (46, XX, dir dup (1) (q12-q23)/46, XX) [22]. Слід враховувати, що ця імунна дисфункція може бути проявом м’яких форм загального варіабельного імунодефіциту та Х-зчепленої агаммаглобулінемії. Так, WoodP. M. зі співавт. описали ізольований дефіцит специфічних антитіл у хлопчика, в геномі якого ідентифікували мутацію гена брутонівської тирозинкінази [58].

Вторинний дефіцит специфічних антитіл іноді розвивається після спленектомії, як це показали MinorD. R. зі співавт. у контрольованому дослідженні [34]. FataF. T. зі співавт. продемонстрували у конт­рольованому проспективному когортному випробуванні, що причиною слабкої відповіді на пневмококову вакцину може бути дефіцит вітаміну В12 [19]. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів часом відзначається вибірковий дефіцит антитіл до глікопротеїну gH цитомегаловірусу, що є чинником ризику вірус-індукованого ретиніту [42].

Епідеміологія

вгору

Частота дефіциту специфічних антитіл серед людей наразі достеменно не встановлена. Tuerlinckx D. зі спів­авт. верифікували діагноз дефіциту специфічних антитіл до полісахаридних антигенів у 8% випадків серед дітей з рецидивними бактеріальними інфекціями верхніх дихальних шляхів [54]. Quezada A. зі співавт. встановили діагноз дефіциту специфічних антитіл у 9 з 20 дітей, що переносили щонайменше 6 епізодів респіраторних інфекцій протягом зимових місяців [40]. BaekJ. H. зі співавт. показали, що в 5 з 16 дітей з хронічним або повторним риносинуситом після введення 23-валентної полісахаридної пневмококової вакцини не відбувалося синтезу специфічних антитіл, зокрема до п’яти серотипів (4, 6B, 14, 18C, 23F) в 1 випадку, до чотирьох серотипів – у 2 випадках і до трьох серотипів – ще у 2 випадках [10].

Ruuskanen O. зі співавт. провели контрольоване дослідження за участю 99 дітей з рецидивними респіраторними бактеріальними інфекціями. Контрольну групу становили 89 здорових дітей відповідного віку й статі. У 11% випадків у досліджуваній групі було ідентифіковано дефіцит специфічних антитіл на підставі відсутності реакції на імунізацію полівалентною пневмококовою вакциною, що містила серотипи 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F та 23F. У контрольній групі неадекватна відповідь на вакцину відзначалася лише в 3% випадків (р = 0,05) [46].

Класифікація

вгору

Можна виділити дефіцит специфічних антитіл класу G до полісахаридних бактеріальних антигенів пневмококів та гемофільної палички, мікробних токсинів (дифтерійного, правцевого) та деяких вірусних антигенів (вірусу грипу, герпесвірусів), які можуть зустрічатися ізольовано або в комбінації один з одним. Рідше відзначається анергія до хімічної вакцини проти гепатиту В [9] та бактеріофага phi X 174 [30]. Специфічні антитіла до полісахаридних антигенів відносять здебільшого до субкласу IgG2. Однак слід враховувати, що дефіцит специфічних IgG2, найбільш ймовірно, не обмежується анергією до пневмококів і гемофільної палички. Так, Mrabet-Dahbi S. зі співавт. описали вибірковий дефіцит IgG2 до ентеротоксину C1 Staphylococcus aureus у пацієнтів з атопічним дерматитом [36].

Крім того, існують поодинокі повідомлення про дефіцит специфічних антитіл інших класів, наприклад, IgM та IgА. Так, Oberzeller E, EiblM. описали 5-річну дитину з вибірковим дефіцитом IgM у вигляді відсутності ізоаглютинінів і гетероаглютинінів проти антигенів кроля за нормального пулу загального IgM та інших класів антитіл. Дитина страждала на повторні епізоди тяжких бактеріальних інфекцій, зокрема 5 епізодів пневмоній [37].

Відомі випадки дефіциту специфічних IgM до герпесвірусів при нормальному вмісті загального IgM [45], що впливало на інформативність серологічної діагностики. BraconierJ. H. зі співавт. виявили дефіцит специфічних IgM до пневмококових капсулярних антигенів у пацієнта з рецидивною пневмококовою інфекцію, у якого відзначався дефіцит IgG2, IgG4 та IgA, однак був нормальний рівень загального IgM [15]. Van KesselD. A. зі співавт. повідомили про вірогідно частіші випадки дефіциту специфічних IgА після введення пнев­мококової вакцини у пацієнтів з рецидивним синуїтом у порівнянні зі здоровими особами [55].

Ruuskanen O. зі співавт. пропонують виділяти вибірковий дефіцит специфічних антитіл і поєднані форми імунодефіциту, при яких відзначається комбінація з деякими іншими мінорними імунними дисфункціями, зокрема дефіцитом IgA та субкласів IgG, які часто є неглибокими і не відповідають класифікаційним критеріям [46].

AntallP. M. зі співавт. пропонують розрізняти глибокі (тотальні) і помірні (парціальні) форми дефіциту специфічних антитіл до полісахаридних антигенів [7]. В першому випадку не відзначається протективної серологічної відповіді на жоден з 12 полісахаридних антигенів, а в другому – має місце лише знижена відповідь на полісахаридні антигени з можливістю адекватної реакції на 1-3 з 12 серотипів [10]. При цьому в пацієнтів з тяжким імунодефіцитом відзначається виражене домінування СD5+-В-лімфоцитів у периферійній крові (93-97% від загальної кількості В-клітин). У групі помірного імунодефіциту вміст СD5+-В-лімфоцитів вірогідно вищий, ніж у віковому контролі (87,4% проти 52,5%; р = 0,007). У пацієнтів з загальним варіабельним імунодефіцитом та дефіцитом субкласів IgG вміст СD5+-В-лімфоцитів зазвичай аналогічний такому у здорових осіб.

Quezada A. зі співавт. обґрунтували інший підхід до розрізнення тотальних і парціальних форм імунодефіциту. В спеціально спланованому дослідженні автори показали, що парціальний дефіцит може зазнавати тимчасової компенсації на 45-й день після введення полівалентної пневмококової вакцини, однак поновлюватися вже через 1 рік після імунізації. При тотальному дефіциті не відзначається формування протективного титру антиполісахаридних антитіл ні на 45-ту добу, ні через 1 рік після введення вакцини [40].

Також можна виділити транзиторну та стійку форми дефіциту специфічних антитіл до полісахаридних антигенів, причому перша частіше зустрічається у дітей, а друга – серед дорослих. В обох випадках можлива генетична основа імунодефіциту. За даними дослідження SorensenR. U. зі співавт., відбувається поступове зростання концентрації специфічних антитіл до пневмокока у віковий період з 7 міс до 16 років серед дітей з рецидивними бактеріальними інфекціями дихальної системи, що свідчить про компенсацію імунодефіциту, принаймні в частини пацієнтів [51]. За даними Ruuskanen O. зі співавт., у 5 з 8 дітей з дефіцитом специфічних антитіл до пневмокока відбулося відновлення відповіді на пневмококову вакцину протягом 5 років. Однак у 3 пацієнтів зберігалися клінічні симптоми, і вони потребували застосування антибіотиків і внутрішньовенного імуноглобуліну [46].

Розрізняють моно- і полівалентний дефіцит специфічних антитіл. У разі моновалентного дефіциту відзначається знижена реактивність лише до одного збудника, а при полівалентному – до кількох, зазвичай подібних за антигенним складом. Так, наприклад, Gagnon R. зі співавт. повідомили про дефіцит специфічних антитіл проти Haemophilus influenzae у пацієнтів з рецидивним епіглотитом за умови нормальної продукції антитіл до Streptococcus pneumoniae, незважаючи на подібність антигенного складу цих збудників. Це дало змогу говорити про моновалентний дефіцит специфічних антитіл [20]. Подібне повідомлення зробили AmbrosinoD. M. зі співавт. [6].

Натомість VendrellM. зі співавт. виявили одночасний дефіцит IgG2 до S. pneumoniae і H. influenzae типу b у осіб з рецидивним середнім отитом та множинними бронхоектазами (полівалентний дефіцит) [56]. Відповідно до цього, KnutsenA. P., O’Connor D.M. повідомили про вибірковий дефіцит специфічних антитіл до правцевого анатоксину, однак не антипневмококових антитіл [30].

Існує первинний і вторинний дефіцит специфічних антитіл. У разі первинного дефіциту, який вважається генетично детермінованим, відсутні інші обґрунтовані причини, в тому числі альтернативні імунні дисфункції, які б могли пояснити виявлений імунологічний феномен. Вторинний дефіцит специфічних антитіл іноді може відзначатися за відсутності розпізнавальних молекул, з якими пов’язують ініціацію імунної відповіді, зокрема манозозв’язувального білка [32] та компонентів комплементу С3 [23] і С2 [8].

Клінічні прояви

вгору

Згідно з класичними уявленнями, дефіцит специфічних антитіл охоплює недостатність гуморальної імунної відповіді проти невеликої групи бактеріальних мікроорганізмів, що містять полісахаридні антигени, передусім пневмокока та гемофільної палички, рідше – нейсерії. Крім того, дефіцит специфічних антитіл може проявлятись ареактивністю з боку гуморальної відповіді після введення дифтерійного та правцевого анатоксинів. Однак останні дані дають змогу розширити сучасні уявлення щодо клінічного фенотипу дефіциту специфічних антитіл у людей за рахунок опису вибіркової гуморальної ареактивності до герпесвірусних інфекцій.

Бактеріальні інфекції. Рецидивні бактеріальні інфекції, спричинені S. pneumoniae та H. influenzae типу b, є основою клінічної картини імунодефіциту. Такі інфекційні епізоди зазвичай є частими, тяжкими та пролонгованими [50]. Здебільшого розвиваються повторні бактеріальний синуїт, тонзилофарингіт, середній отит, бронхіт [5]. Kashani S. зі співавт. верифікували дефіцит специфічних антитіл у 56 з 239 пацієнтів з хронічним бактеріальним синуїтом, що становило 23,4% випадків [29]. Натомість MisbahS. A. зі співавт. ідентифікували такий імунодефіцит серед 450 дітей з рецидивним середнім отитом в 19,6% випадків [35].

Пацієнти з рецидивним отитом зазвичай потребують хірургічних втручань зі встановленням тимпаностомічної трубки, а своєчасне виявлення і лікування імунодефіциту дає змогу уникнути оперативних втручань. Рідше формуються тяжкі інвазивні ураження, такі як пневмонія, менінгіт, септицемія [17]. Приєднання рецидивних урогенітальних інфекцій нерідко вказує на поєднання з дефіцитом IgA [16]. Натомість поява нейсеріальних інфекцій має бути підставою для пошуку додаткового дефіциту компонентів системи комплементу [8].

Vendrell M. зі співавт. показали, що дефіцит специфічних антитіл до S. pneumoniae та H. influenzae типу b зустрічався в 11% випадків серед дорослих пацієнтів з множинними бронхоектазами невідомої етіології [56]. Іншою причиною хвороби був ізольований дефіцит IgG2. Асоціація імунодефіциту з бронхоектазами також виявлена в іншому дослідженні за типом випадок–контроль [50]. Gagnon R. зі співавт. описали 4 випадки рецидивного епіглотиту, спричиненого H. influenzae, при дефіциті специфічних антитіл [20]. SherkatR. зі спів­авт. повідомили про випадки бактеріального мастоїдиту при цій імунній дисфункції [56]. Мастоїдит, так само як і бронхоектази, є наслідком ігнорування або нераціо­нального лікування імунодефіциту.

Вірусні інфекції. Bermejo-Martin J.F. зі співавт. продемонстрували дефіцит специфічних антитіл до вірусу грипу H1N1 у 19 пацієнтів у критичному стані з вірус­ною пневмонією. Сім пацієнтів померли, а 12 – вижили завдяки проведенню тривалої інтенсивної терапії. Генетичний аналіз показав порушення на різних рівнях: антигенної презентації, розвитку В-лімфоцитів, диференціації Т-хелперів, експресії молекули CD28, сигнальних шляхів апоптозу, убіквітин-протеасомної системи. Дефіцит специфічних антитіл був асоційований з феноменом гіперцитокінемії, обумовленим як прозапальними, так і протизапальними цитокінами [13].

TörnhageC. J. зі співавт. описали фатальну внутрішньоутробну інфекцію, зумовлену вірусом простого герпесу типу 2 (Herpes simplex virus 2 – HSV2) плоду при ізольованому дефіциті IgG до глікопротеїну цього вірусу в матері, хоча продукція антитіл до інших антигенів HSV2 у неї була нормальною [53]. Kupila L. зі спів­авт. повідомили про 9 випадків рецидивного серозного HSV2-менінгіту при дефіциті специфічних IgG до всіх досліджених антигенів HSV2 при нормальному пулі загального IgG та адекватній продукції імуноглобулінів до інших збудників [31]. Chiquet C. зі співавт. також повідомили про селективний дефіцит IgG до HSV2 у дитини з гістологічно підтвердженим панувеїтом і гострим ретинальним некрозом HSV2-етіології [18].

WateletJ. B. зі співавт. описали атиповий тяжкий ларингеальний оперізуючий герпес з парезом голосових зв’язок у пацієнта, у якого відзначався синтез специфічних IgG до VZV (Varicella zoster virus) лише через 1 міс після появи симптомів, а остаточно адекватна імунна пам’ять сформувалася лише через 4 міс після дебюту клінічних проявів [57].

Існує кілька повідомлень про розвиток хронічної реактивованої інфекції, спричиненої вірусом Епштейна–Барр, у пацієнтів з дефіцитом IgG до нуклеарних антигенів вірусу за нормальної продукції IgG до антигенів капсиду [24, 33]. На відміну від Х-зчеплених лімфопроліферативних синдромів, не відзначалося клітинного імунодефіциту до вірусу, що, найбільш ймовірно, визначало сприятливіший перебіг імунодефіциту без розвитку вірус-індукованих неоплазій.

Prösch S. зі співавт. описали селективний гуморальний дефіцит до цитомегаловірусу (CMV) у молодої жінки з верифікованою нейроінфекцією, спричиненою цим вірусом, що полягав у відсутності специфічних IgG в сироватці крові й лікворі як протягом усієї хвороби, так і в період реконвалесценції. Інших порушень імунітету не відзначалося [39]. Аналогічне повідомлення зробили Belo F. зі співавт. У пацієнта зі скроневим енцефалітом, незважаючи на відповідні клінічні симптоми, дані інструментальної діагностики та виявлення ДНК CMV у лікворі методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), не відзначалося специфічних IgG до вірусу ні під час хвороби, ні впродовж періоду реконвалесценції [12].

Ми повідомили про гуморальну ареактивність до вірусу герпесу 6-го типу з розвитком прогресуючого скроневого медіанного склерозу. У цієї пацієнтки згодом виявили генетично детермінований дефіцит маннозозв’язувального білка, що пояснило вибірковий гуморальний імунодефіцит до вірусу [2]. Rudin C., HirschH. H. показали, що в 10 з 22 дітей з раптовою екзантемою немовлят мав місце дефіцит специфічних IgG до вірусу герпесу 6-го типу, а в 6 випадках не відзначалося синтезу специфічних IgM, що впливало на клінічну маніфестацію первинної інфекції та тяжкість стану пацієнтів [45].

Автоімунні ускладнення

вгору

RahiminejadM. S. зі співавт. у дослідженні за типом випадок–контроль за участю 36 пацієнтів з хронічною автоімунною тромбоцитопенічною пурпурою показали наявність дефіциту специфічних антитіл до пневмококу в 39% випадків. У таких пацієнтів відзначалися рецидивні бактеріальні інфекції та не було зареєстровано адекватної відповіді на 23-валентну пнев­мококову капсулярну полісахаридну вакцину [41]. KnutsenA. P., O’Connor D.M. описали розвиток апластичної анемії у пацієнта з дефіцитом специфічних антитіл [30]. Однією з причин системного червоного вовчаку є якісна форма дефіциту специфічних антитіл – порушення афінності/авідності IgG.

Алергічні прояви. Cabanillas D. зі співавт. описали серію випадків розвитку бронхіальної астми (БА) в дітей з рецидивними бактеріальними синупульмональними інфекціями, епізодами тяжких інвазивних пневмококових уражень, відсутністю відповіді на 23-валентну полісахаридну пневмококову вакцину, адекватною відповіддю на білкові антигени та нормальним вмістом антитіл різних класів у сироватці крові [17]. Quezada A. зі співавт. також засвідчили розвиток протягом катамнестичного спостереження алергічного риніту і БА у дітей з дефіцитом специфічних антитіл [40].

Ці повідомлення вказують на можливість розвитку тяжких алергічних ускладнень у пацієнтів з дефіцитом специфічних антитіл до полісахаридних антигенів поряд з інфекційними та автоімунними проявами. Відповідно до цього, SchwartzH. J. зі співавт. описали 20 випадків рефрактерної БА в дорослих з дефіцитом специфічних антитіл до полісахаридних антигенів [48]. OcampoC. J., PetersA. T. розглядають дефіцит специфічних антитіл разом з загальним варіабельним імунодефіцитом, дефіцитом IgА та субкласів IgG як вагому причину так званого хронічного рефрактерного ринусинуїту – імунозапального розладу, який наразі лікують за допомогою глюкокортикостероїдів (ГКС) [38].

Інші прояви. Jyonouchi H. зі співавт. у дослідженні за типом випадок–контроль показали, що в дітей з аутистичним спектром вірогідно частіше зустрічається дефіцит специфічних антитіл до пневмококів, що може пояснити рецидивні бактеріальні інфекції верхніх дихальних шляхів. Імунний розлад був обтяжуючим чинником, що сприяв посиленню поведінкових розладів і втраті набутих навиків [28].

Bokszczanin A., LevinsonA. I. повідомили про синдром жовтого нігтя при дефіциті специфічних антитіл до полісахаридних антигенів [14]. Як відомо, синдром жовтого нігтя охоплює такі прояви: власне пожовтіння нігтів, хронічні синуїти, бронхоектази, плевральний випіт та лімфедему, більшість з яких може бути пояснена дефіцитом специфічних антитіл до S. pneumoniae та H. influenzae.

Діагностика

вгору

Діагноз дефіциту специфічних антитіл верифікують на підставі виявлення дуже низької концентрації імуноглобулінів, здебільшогоIgG2, у сироватці крові, специфічних до певного мікроба або мікробів, які спричинюють ураження організму пацієнта. Імуноферментний аналіз (ELISA – the enzyme-linked immunosorbent assay) вважається лабораторним методом вибору при підтвердженні клінічного діагнозу [51]. Натомість FataF. T. зі співавт. використали радіоімунологічний метод визначення сироваткового рівня антипневмококових антитіл у пацієнтів з дефіцитом специфічних антитіл [19]. Такий підхід дає точніші результати, однак є технічно складним і недоступним у багатьох діагностичних центрах.

Наріжним каменем діагностики є синдром дисоціації – невідповідність між результатами мікробіологічних або молекулярно-генетичних методів, які ідентифікують збудник наявного інфекційного ураження, та негативними або слабопозитивними результатами серологічних тестів, що вказують на аномально малу кількість імуноглобулінів до зазначеного мікроорганізму. Бажаним є підтвердження цих даних за допомогою функціонального тесту – вакцинації некон’югованою полівалентною пневмококовою вакциною, що містить серотипи 1, 3, 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F (Pneumovax або Pnu-immune 23), та кон’югованою вакциною проти H. influenzae типу b у разі ареактивності до полісахаридних антигенів [56]. Водночас у таких пацієнтів відзначається нормальна відповідь на білкові антигени, наприклад, вакцину Prevnar [23].

Дифтерійний та правцевий анатоксини вводять з діагностичною метою у разі підозри на дефіцит специфічного антитоксичного гуморального імунітету до дифтерії та правця [30]. Підтвердженням діагнозу тотального імунодефіциту є виявлення постімунізаційної сироваткової концентрації специфічних IgG через 2 тиж після введення вакцини на рівні нижче ніж 1,3 мг/мл щонайменше у відповідь на 50% серотипів у дітей віком 2-5 років та на 70% – у старших осіб [40] або принаймні виявлення менш ніж 4-разового приросту специфічних антитіл при парціальному імунодефіциті [38]. Однак Stanford E. зі співавт. розглядали подвійний приріст титру специфічних антитіл після імунізації як прояв адекватної імунної відповіді на вакцину [52]. Sherkat R. зі співавт. обґрунтували необхідність діагностування парціального дефіциту специфічних антитіл при сироватковій концентрації тотальних антипневмококових антитіл нижче ніж 3,4 мг/мл до вакцинації і менше ніж 20 мг/мл після введення полівалентної антипневмококової вакцини [50].

Tuerlinckx D. зі співавт. у спеціально спланованому дослідженні (n = 176) продемонстрували валідність потрійного підходу до дефіциту специфічних антитіл до полісахаридних антигенів. Цей підхід передбачає визначення поточної сироваткової концентрації пнев­мококових антитіл за допомогою ELISA, проведення так званого загального дослідження (overall assay, OA) з 23-валентною пневмококовою полісахаридною вакциною та додаткове введення очищених пневмококових полісахаридних серотипів 14, 19F і 23F (серотип-специфічні дослідження; serotype-specific assay, SSA) [54].

Рутинна імунограма при дефіциті специфічних антитіл зазвичай не виявляє патологічних змін, тому без проведення відповідних серологічних досліджень встановити діагноз неможливо.

Диференційна діагностика

вгору

Описані випадки спонтанної компенсації первинних гіпогаммаглобулінемій, у зв’язку з чим останні можуть нагадувати дефіцит специфічних антитіл. YongP. F. зі співавт. показали, що при дефіциті специфічних антитіл до полісахаридних антигенів, на відміну від загального варіабельного імунодефіциту та Х-зчепленої агаммаглобулінемії, не спостерігається зниження кількості мієлоїдних і плазмоцитоїдних дендритних клітин [59]. AntallP. M. зі співавт. пропонують використовувати вміст СD5+-В-лімфоцитів у периферійній крові для розрізнення тяжких і помірних форм дефіциту специфічних антитіл до полісахаридних антигенів, а також при диференційній діагностиці дефіциту специфічних антитіл, загального варіабельного імунодефіциту та дефіциту субкласів IgG [7].

Дефіцит специфічних антитіл слід відрізняти від дефіциту специфічної клітинної відповіді до патогену, при якому також відзначається вибіркове зниження імунорезистентності та нормальні результати рутинної імунограми. Так, HuissoonA. P. зі співавт. описали цитомегаловірусний ретиніт у пацієнта з відсутністю специфічних Т-лімфоцитів до антигенів зазначеного вірусу за нормального загального клітинного імунітету [27]. Відповідно до цього ReynoldsD. W. зі співавт. повідомили про низку випадків вибіркового дефіциту специфічних Т-лімфоцитів до CMV у дітей з вродженою або неонатальною CMV-інфекцією та їхніх матерів. При цьому відзначали нормальні загальні показники клітинного імунітету та адекватне вироблення специфічних Т-лімфоцитів до вірусу простого герпесу 1-го типу, який використали для контролю [43].

Слід враховувати, що при ангідротичній епідермальній дисплазії може спостерігатися дефіцит специфічних антитіл до пневмокока [3, 49]. Крім того, дефіцит антитіл до полісахаридів описаний при синдромах Віскотта–Олдрича і Ді Джорджи [47]. Babovic-Vuksanovic D. зі співавт. повідомили про дефіцит специфічних антитіл до полісахаридних антигенів та анергію на пнев­мококову вакцину при синдромі Smith–Lemli–Opitz [9].

Лікування

вгору

Першою лінією терапії є епізодична або профілактична антибактеріальна і противірусна терапія. Також показане застосування активної імунізації, якщо доступний відповідний вакцинний препарат. Так, GagnonR. зі співавт. досягли відновлення продукції антитіл доH. influenzae після введення відповідної полісахаридної вакцини [20]. MisbahS. A. зі співавт. нормалізували сироваткову концентрацію антипневмококових антитіл після вакцинації у 13 з 19 дітей, у яких імунодефіцит проявлявся у вигляді рецидивного середнього отиту [55].

Така стратегія може допомогти у разі транзиторних форм дефіциту специфічних антитіл, пришвидшуючи природний механізм компенсації імунної дисфункції. Однак Quezada A. зі співавт. показали, що у 8 з 9 дітей з дефіцитом специфічних антитіл, у яких відзначали обнадійливе збільшення титру антиполісахаридних антитіл на 45-ту добу після вакцинації, не реєстрували специфічні імуноглобуліни через 1 рік після введення вакцини, що становило контраст зі здоровими дітьми [40]. Тому слід враховувати, що вакцинація не завжди забезпечує стійку компенсацію імунодефіциту. У разі відсутності відповіді на полісахаридну вакцину можливе успішне застосування кон’югованої вакцини Hib, яка складається з капсулярних олігосахаридів H. influenzae, зв’язаних з дифтерійним токсином білкової природи, як це показали в спеціально спланованому дослідженні HerrodH. G. зі співавт. [25].

Такий підхід сприяє атиповому синтезу антиполісахаридних IgG1 і може допомагати компенсації імунодефіциту, зумовленого нестачею IgG2 до полісахаридних антигенів. У разі рецидивної пневмококової інфекції показана реімунізація кон’югованою вакциною Prevnar 13, що містить антигени 7 штамів пневмокока, зв’язані з білком [60].

Тим не менше, у деяких пацієнтів не відзначається компенсації стану ні після призначення профілактичної антибіотикотерапії, ні після введення відповідних вакцин. Такі особи потребують проведення імунотерапії. За даними Ruuskanen O. зі співавт., тільки 2 з 10 дітей з дефіцитом специфічних антитіл до пневмокока потребували проведення замісної внутрішньовенної імуноглобулінотерапії, а у 8 вдалося досягти стабілізації стану за допомогою епізодичної профілактичної антибіотикотерапії або вакцинації [46]. Kashani S. зі співавт. повідомили, що 10 з 56 пацієнтів з дефіцитом специфічних антитіл потребували внутрішньовенної імуноглобулінотерапії, що становило 17,9% випадків. Тяжкі клінічні прояви, такі як рецидивні пневмонії, були предиктором поганої відповіді на профілактичну антибіотикотерапію і вакцинацію, засвідчуючи потребу в проведенні імунотерапії [29].

Внутрішньовенний імуноглобулін у дозі 300-400 мг/кг/міс позиціонується як препарат другої лінії лікування дефіциту специфічних антитіл [21]. Терапевтичний ефект імуноглобуліну обумовлений наявністю в препараті відповідних антитіл з крові здорових донорів, тобто імунозамісною дією. Однак при тривалому застосуванні імунотерапії може відбуватися стійка компенсація імунодефіциту за рахунок потенціювання проліферації специфічних В-лімфоцитів у фолікулах периферійних імунних органів, як це показали Bayry J. зі співавт. [11]. Відповідно до цього Hidalgo H. зі співавт. продемонстрували виразне зниження частоти синуїтів, середніх отитів і пневмоній під впливом препарату імуноглобуліну у пацієнтів з дефіцитом специфічних антитіл, які не відповіли належним чином на вакцинацію [26].

Abrahamian F. зі співавт. домоглися повної компенсації клінічних проявів імунодефіциту за рахунок введення внутрішньовенного імуноглобуліну в 11 з 13 імуноскомпрометованих дітей [4]. SherkatR. зі співавт. у спеціально спланованому дослідженні (n=100) показали, що своєчасне призначення імуноглобулінотерапії забезпечує профілактику розвитку множинних бронхоектазів і мастоїдиту в пацієнтів з дефіцитом специфічних антитіл [50]. Внутрішньовенний імуноглобулін також може бути корисний для компенсації дефіциту специфічних антитіл як компоненту фенотипу більших імунодефіцитів та інших хвороб, як це продемонстрували SchubertM. S., MossR. B. на прикладі синдрому Ді Джорджі [47] та Babovic-Vuksanovic D. зі співавт. – при синдромі Smith-Lemli-Opitz [9].

Нормальний імуноглобулін для внутрішньом’язового введення в дозі 100 мг/кг/міс значно поступається за ефективністю внутрішньовенному аналогу, тому може застосовуватися лише в окремих випадках при недоступності або непереносимості внутрішньовенних препаратів. AmbrosinoD. M. зі співавт. отримали препарат специфічного імуноглобуліну до H. influenzae типу b від спеціально імунізованих донорів. Показали, що препарат в дозі 0,5 мл/кг спричинював несприйнятливість до гемофільної палички протягом 4 міс поспіль, тоді як нормальний імуноглобулін для внутрішньом’язового введення в дозі 0,5-0,6 мл/кг забезпечував протективний ефект лише на 1-2 міс [5]. Нещодавно ми продемонстрували в невеликому конт­рольованому дослідженні користь від застосування специфічного імуноглобуліну до вірусу герпесу 6-го типу при реактивованих формах цієї інфекції, що супроводжуються послабленою гуморальною імунною відповіддю проти вірусу [1].

Внутрішньовенний імуноглобулін допомагає у купіруванні автоімунних і алергічних ускладнень, пов’язаних з дефіцитом специфічних антитіл. Добре відомою є висока ефективність імуноглобулінотерапії при авто­імунній тромбоцитопенічній пурпурі, яка часто асоційована із зазначеним імунодефіцитом. SchwartzH. J. зі спів­авт. провели ретроспективне дослідження з вивчення ефективності внутрішньовенного імуноглобуліну в дозі 400-600 мг/кг/міс у дорослих пацієнтів з рефрактерною БА, асоційованою з дефіцитом специфічних антитіл до полісахаридних антигенів. Показано зменшення кількості нападів астми, епізодів госпіталізацій, зниження потреби в терапії стероїдами і кількості респіраторних бактеріальних інфекцій [48].

Список літератури

1. Казмирчук В.Е, Мальцев Д. В. Ретроспективный анализ применения препарата Гепримун-6 у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом герпеса 6 типа. Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. 2010. № 5-6 (34-35). С. 64-70.

2. Мальцев Д. В. Клінічні випадки дефіциту манозозв’язувального білка. Український медичний часопис. 2015. № 2. [очікує опублікування]

3. Abinun M., Spickett G., Appleton A. L. et al. Anhidrotic ectodermal dysplasia associated with specific antibody deficiency. Eur. J. Pediatr.1996. Vol. 155(2). P. 146-147.

4. Abrahamian F., Agrawal S., Gupta S. Immunological and clinical profile of adult patients with selective immunoglobulin subclass deficiency: response to intravenous immunoglobulin therapy. Clin. Exp. Immunol. 2010. Vol. 159. P. 344-350.

5. Ambrosino D. M., Landesman S. H., Gorham C. C., Siber G. R. Passive immunization against disease due to Haemophilus influenzae type b: concentrations of antibody to capsular polysaccharide in high-risk children. J. Infect. Dis. 1986. Vol. 153(1). P. 1-7.

6. Ambrosino D. M., Umetsu D. T., Siber G. R. et al. Selective defect in the antibody response to Haemophilus influenzae type b in children with recurrent infections and normal serum IgG subclass levels. J. Allergy Clin. Immunol. 1988. Vol. 81(6). P. 1175-1179.

7. Antall P. M., Meyerson H., Kaplan D. et al. Selective antipolysaccharide antibody deficiency associated with peripheral blood CD5+ B-cell predominance. J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 103(4). P. 637-641.

8. Attwood J. T., Williams Y., Feighery C. et al. Impaired IgG responses in a child with homozygous C2 deficiency and recurrent pneumococcal septicaemia. Acta Paediatr. 2001. Vol. 90(1). P. 99-101.

9. Babovic-Vuksanovic D., Jacobson R. M., Lindor N. M., Weiler C. R. Selective antibody immune deficiency in a patient with Smith-Lemli-Opitz syndrome. J. Inherit. Metab. Dis. 2005. Vol. 28(2). P. 181-186.

10. Baek J. H., Seo H. K., Jee H. M. et al. Antibody response to pneumococcal vaccination in children with chronic or recurrent rhinosinusitis. Korean J. Pediatr. 2013. Vol. 56(7). P. 286-290.

11. Bayry J., Fournier E. M., Maddur M. S. et al. Intravenous immunoglobulin induces proliferation and immunoglobulin synthesis from B cells of patients with common variable immunodeficiency: a mechanism underlying the beneficial effect of IVIg in primary immunodeficiencies. J. Autoimmun. 2011. Vol. 36(1). P. 9-15.

12. Belo F., Mendes I., Calha M., Mendonça C. Cytomegalovirus encephalitis in an immunocompetent child: a sceptic diagnosis. BMJ. Case Rep. 2012. bcr2012006796.

13. Bermejo-Martin J.F., Martin-Loeches I., Rello J. et al. Host adaptive immunity deficiency in severe pandemic influenza. Crit. Care. 2010.14(5). R167.

14. Bokszczanin A., Levinson A. I. Coexistent yellow nail syndrome and selective antibody deficiency. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. Vol. 91(5). P. 496-500.

15. Braconier J. H., Nilsson B., Oxelius V. A., Karup-Pedersen F. Recurrent pneumococcal infections in a patient with lack of specific IgG and IgM pneumococcal antibodies and deficiency of serum IgA, IgG2 and IgG4. Scand. J. Infect. Dis. 1984. Vol. 16(4). P. 407-410.

16. Browning M. J. Specific polysaccharide antibody deficiency in chromosome 18p deletion syndrome and immunoglobulin A deficiency. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010. Vol. 20(3). P. 263-266.

17. Cabanillas D., D’Alessandro V., Diez G., Regairaz L. et al. Specific antibody deficiency: cases serie. Arch. Argent. Pediatr. 2014. Vol. 112(6). P. e247-251.

18. Chiquet C., Bodaghi B., Mougin C., Najioullah F. Acute retinal necrosis diagnosed in a child with chronic panuveitis. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006. Vol. 244(9). P. 1206-1208.

19. Fata F. T., Herzlich B. C., Schiffman G., Ast A. L. Impaired antibody responses to pneumococcal polysaccharide in elderly patients with low serum vitamin B12 levels. Ann. Intern. Med. 1996. Vol. 124(3). P. 299-304.

20. Gagnon R., Bédard P. M., Côté L. et al. Recurrent acute epiglottitis in adults: defective antibody response. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. Vol. 88(5). P. 513-517.

21. Gelfand E. W., Ochs H. D., Shearer W. T. Controversies in IgG replacement therapy in patients with antibody deficiency diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131(4). P. 1001-1005.

22. Germain-Lee E.L., Schiffman G., Mules E. H., Lederman H. M. Selective deficiency of antibody responses to polysaccharide antigens in a child mosaic for partial trisomy 1 (46, XX, dir dup (1) (q12-q23)/46, XX). J. Pediatr. 1990. Vol. 117(1 Pt 1). P. 96-99.

23. Goldberg M., Fremeaux-Bacchi V., Koch P. et al. A novel mutation in the C3 gene and recurrent invasive pneumococcal infection: a clue for vaccine development. Mol. Immunol. 2011. Vol. 48(15-16). P. 1926-1931.

24. Henle W., Henle G., Andersson J. et al. Antibody responses to Epstein Barr virus-determined nuclear antigen (EBNA)-1 and EBNA-2 in acute and chronic Epstein-Barr virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. Vol.84. P. 570-574.

25. Herrod H. G., Gross S., Insel R. Selective antibody deficiency to Haemophilus influenzae type B capsular polysaccharide vaccination in children with recurrent respiratory tract infection. J. Clin. Immunol. 1989. Vol. 9(5). P. 429-434.

26. Hidalgo H., Moore C., Leiva L. E., Sorensen R. U. Preimmunization and postimmunization pneumococcal antibody titers in children with recurrent infections. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1996. Vol. 76. P. 341-346.

27. Huissoon A. P., Davies G., Cox R. A. et al. Loss of cytomegalovirus-specific immunological memory in a patient with thymoma. Clin. Exp. Immunol. 2002. Vol. 129(2). P. 297-301.

28. Jyonouchi H., Geng L., Cushing-Ruby A., Quraishi H. Impact of innate immunity in a subset of children with autism spectrum disorders: a case control study. J. Neuroinflammation. 2008. Vol. 5. P. 52.

29. Kashani S., Carr T. F., Grammer L. C. et al. Clinical characteristics of adults with chronic rhinosinusitis and specific antibody deficiency. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015. Vol. 3(2). P. 236-242.

30. Knutsen A.P, O’Connor D. M. Antibody deficiency with normal immunoglobulins in a child with hypoplastic anemia. Clin. Immunol. Immunopathol. 1985. Vol. 36(3). P. 330-337.

31. Kupila L., Vainionpää R., Vuorinen T. et al. Recurrent lymphocytic meningitis: the role of herpesviruses. Arch. Neurol. 2004. Vol. 61(10). P. 1553-1557.

32. Lotz D. R., Knutsen A. P. Concomitant selective antibody deficiency in pediatric patients with mannose-binding lectin deficiency. Ped. All. Immun. Pulm. 2010. Vol. 23(4). P. 265.

33. Miller G., Grogan E., Rowe D. et al. Selective lack of antibody to a component of Epstein-Barr nuclear antigen in patients with chronic active Epstein-Barr virus infection. J. Infect. Dis. 1987. Vol. 156. P. 26-35.

34. Minor D. R., Schiffman G., McIntosh L.S. et al. Response of patients with Hodgkin’s disease to pneumococcal vaccine. Ann. Intern. Med. 1979. Vol. 90(6). P. 887-892.

35. Misbah S. A., Griffiths H., Mitchell T. et al. Antipolysaccharide antibodies in 450 children with otitis media. Clin. Exp. Immunol. 1997. Vol. 109. P. 67-72.

36. Mrabet-Dahbi S., Breuer K., Klotz M. et al. Deficiency in immunoglobulin G2 antibodies against staphylococcal enterotoxin C1 defines a subgroup of patients with atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy. 2005. Vol. 35(3). P. 274-281.

37. Oberzeller E., Eibl M. IgM antibody deficiency with normal serum IgM concentration in a family. Padiatr. Padol. 1975. Vol. 10(2). P. 151-154.

38. Ocampo C. J., Peters A. T. Antibody deficiency in chronic rhinosinusitis: epidemiology and burden of illness. Am. J. Rhinol. Allergy. 2013. Vol. 27(1). P. 34-38.

39. Prösch S., Schielke E., Reip A. et al. Human cytomegalovirus (HCMV) encephalitis in an immunocompetent young person and diagnostic reliability of HCMV DNA PCR using cerebrospinal fluid of nonimmunosuppressed patients. J. Clin. Microbiol. 1998. Vol. 36(12). P. 3636-3640.

40. Quezada A., Norambuena X., Inostroza J., Rodríguez J. Specific antibody deficiency with normal immunoglobulin concentration in children with recurrent respiratory infections. Allergol. Immunopathol. (Madr). 2014, Dec 10. [Epub ahead of print].

41. Rahiminejad M. S., Mirmohammad Sadeghi M. et al. Evaluation of humoral immune function in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Iran. J. Allergy Asthma Immunol. 2013. Vol. 12(1). P. 50-56.

42. Rasmussen L., Morris S., Wolitz R. et al. Deficiency in antibody response to human cytomegalovirus glycoprotein gH in human immunodeficiency virus-infected patients at risk for cytomegalovirus retinitis. J. Infect. Dis. 1994. Vol. 170(3). P. 673-667.

43. Reynolds D. W., Dean P.H, Pass R. F., Alford C. A. Specific cell-mediated immunity in children with congenital and neonatal cytomegalovirus infection and their mothers. J. Infect. Dis. 1979. Vol. 140(4). P. 493-499.

44. Rijkers G. T., Sanders L. A., Zegers B. J. et al. Anti-capsular polysaccharide antibody deficiency states. Immunodeficiency. 1993. Vol. 5(1). P. 1-21.

45. Rudin C., Hirsch H. H. How often can the clinical diagnosis of exanthema subitum be confirmed with the HHV-6 serology test. Klin. Padiatr. 1991. Vol. 203(2). P. 109-112.

46. Ruuskanen O., Nurkka A., Helminen M. et al. Specific antibody deficiency in children with recurrent respiratory infections: a controlled study with follow-up. Clin. Exp. Immunol. 2013. Vol. 172(2). P. 238-244.

47. Schubert M. S., Moss R. B. Selective polysaccharide antibody deficiency in familial DiGeorge syndrome. Ann. Allergy. 1992. Vol. 69(3). P. 231-238.

48. Schwartz H. J., Hostoffer R. W., McFadden E. R. Jr., Berger M. The response to intravenous immunoglobulin replacement therapy in patients with asthma with specific antibody deficiency. Allergy Asthma Proc. 2006. Vol. 27(1). P. 53-58.

49. Schweizer P., Kalhoff H., Horneff G. et al. Polysaccharide specific humoral immunodeficiency in ectodermal dysplasia. Case report of a boy with two affected brothers. Klin Padiatr. 1999. Vol. 211(6). P. 459-461.

50. Sherkat R., Shoaei P., Parvaneh N. et al. Selective antibody deficiency and its relation to the IgG2 and IgG3 subclass titers in recurrent respiratory infections. Iran. J. Immunol. 2013. Vol. 10(1). P. 55-60.

51. Sorensen R. U., Leiva L. E., Javier F. C. 3rd et al. Influence of age on the response to Streptococcus pneumoniae vaccine in patients with recurrent infections and normal immunoglobulin concentrations. J. Allergy Clin. Immunol. 1998. Vol. 102(2). P. 215-221.

52. Stanford E., Ladhani S., Borrow R. et al. Immunoglobulin G deficiency in United kingdom children with invasive pneumococcal disease. Pediatr. Infect. Dis J. 2011. Vol. 30(6). P. 462-465.

53. Törnhage C. J., Burian P., Bergström T. Fatal intrauterine infection by herpes simplex virus type 2 in an infant from a mother lacking seroreactivity to glycoprotein G. Scand. J. Infect. Dis. 2007. Vol. 9(5). P. 449-453.

54. Tuerlinckx D., Vermeulen F., Pékus V. et al. Optimal assessment of the ability of children with recurrent respiratory tract infections to produce anti-polysaccharide antibodies. Clin. Exp. Immunol. 2007. Vol. 149(2). P. 295-302.

55. Van Kessel D. A., Horikx P. E., Van Houte A. J. et al. Clinical and immunological evaluation of patients with mild IgG1 deficiency. Clin. Exp. Immunol. 1999. Vol. 118(1). P. 102-107.

56. Vendrell M., de Gracia J., Rodrigo M. J. et al. Antibody production deficiency with normal IgG levels in bronchiectasis of unknown etiology. Chest. 2005. Vol. 127(1). P. 197-204.

57. Watelet J. B., Evrard A. S., Lawson G. et al. Herpes zoster laryngitis: case report and serological profile. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2007. Vol. 264(5). P. 505-507.

58. Wood P. M., Mayne A., Joyce H. et al. A mutation in Bruton’s tyrosine kinase as a cause of selective anti-polysaccharide antibody deficiency. J. Pediatr. 2001. Vol. 139. P. 148.

59. Yong P. F., Workman S., Wahid F. et al. Selective deficits in blood dendritic cell subsets in common variable immunodeficiency and X-linked agammaglobulinaemia but not specific polysaccharide antibody deficiency. Clin. Immunol. 2008. Vol. 127(1). P. 34-42.

60. Zielen S., Bühring I., Strnad N. et al. Immunogenicity and tolerance of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in nonresponders to the 23-valent pneumococcal vaccine. Infect. Immun. 2000. Vol. 68. P. 1435.

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕФИЦИТА СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ У ЛЮДЕЙ

Д.В. Мальцев
НИИ ЭКМ Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

Резюме

В обзорной статье приведены данные по этиологии, эпидемиологии, клинической картине, диагностике и лечению дефицита спе­цифических антител к бактериальным полисахаридным антигенам. Сделан акцент на известных случаях дефицита специфических антител к герпесвирусным агентам. Статья будет полезной инфекционистам, терапевтам, отоларингологам, аллергологам, клиническим иммунологам.

Ключевые слова: дефицит специфических антител, полисахаридные антигены, герпесвирусы.

CLINIC, DIAGNOSTIC AND TREATMENT OF PRIMARY SELECTIVE SPECIFIC ANTIBODY DEFICIENCY IN HUMANS

D.VMaltsev
Research Institute of experimental and clinical medicine of O’Bogomolets National Medical University

Abstract

In a review article presents information about the etiology, epidemiology, clinical presentation, diagnosis and treatment of deficiency of specific antibodies to bacterial polysaccharide antigens. Made focus on known cases of deficiency of specific antibodies to herpes viral agents. The article will be useful infectious disease specialists, physicians, otolaryngologist, allergologists, clinical immunologists.

Key words: specific antibodies deficiency, polysaccharide antigens, herpesviruses.

Поделиться с друзьями: