скрыть меню

Бронхиальная астма и ожирение. Новые возможности контроля бронхиальной астмы

страницы: 94-98

Ю.В. Просветов, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиатрии и пульмонологии, С.С. Баринов, С.С. Боев, канд. мед. наук, доцент кафедры кардиологии. ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины»

В настоящее время бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире [1] и представляет собой серьезную и все более нарастающую угрозу общественному здоровью. БА страдают более 334 млн человек во всем мире. Только в Европе БА страдают 30 млн человек [2], причем в экономически развитых государствах число больных с этим диагнозом не­уклонно возрастает [3]. Вместе с тем исследования показывают, что в тех регионах мира, где происходит увеличение заболеваемости БА среди населения, наблюдается и прогрессирующий рост числа лиц с избыточной массой тела и ожирением. Избыточная масса тела отмечается у 1 млрд взрослого населения планеты, а у 475 млн – ожирение [4].

На сегодняшний день накоплен достаточно большой объем научных данных, подтверждающих наличие определенной взаимосвязи между БА и ожирением [4, 5], но прямые механизмы взаимодействия до конца не изучены [6]. В обновленной редакции Глобальной инициативы по астме (GINA, 2015) [7] среди наиболее часто встречающихся фенотипов БА выделяют БА в сочетании с ожирением.

Влияние ожирения на контроль БА

вверх

Контроль симптомов БА даже при доступности необходимых лекарственных средств не достигается более чем у 1/2 пациентов. По результатам исследования REALISE (The Rеcognise Asthma and Link to Symptoms and Experience), только 20% пациентов достигают полного контроля заболевания [8]. А у лиц с ожирением течение и возможности контроля БА гораздо хуже.

По результатам поперечного исследования (1 113 больных), с поправками на демографические характеристики, курение, прием пероральных кортикостероидов (КС), данные о гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ингаляции КС, у больных с ожирением отмечалось более низкое качество жизни (относительный риск (ОР) 2,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,6-4,9), худший контроль БА (OР 2,7; 95% ДИ 1,7-4,3), более частая госпитализация (ОР 4,6; 95% ДИ 1,4-14,4), чем у лиц с нормальным индексом массы тела (ИМТ) [9].

В работе D.A. Beuther было доказано, что избыточная масса тела ассоциируется с увеличением количества симптомов БА [10], а по данным исследования Anne E. Dixon [11], тяжелая БА более распространена среди больных с избыточной массой тела, чем у пациентов с нормальной массой тела. ИМТ взаимосвязан с тяжестью течения БА, а снижение массы тела у больных БА приводит к улучшению легочной функции, повышению показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), снижению частоты обострений, потребности в приеме КС per os и улучшению качества жизни [12-14]. В перекрестном исследовании L. Barclay и соавт. [15] было продемонстрировано, что риск госпитализации у пациентов с БА и ожирением в 5 раз выше, чем у больных с нормальной массой тела. По данным C.W. Baffi и соавт. [16], ожирение у больных БА ассоциировалось с большим количеством симптомов, большей частотой госпитализаций и медицинских затрат, а также более тяжелой степенью БА.

Результаты ряда исследований показывают, что ответ на медикаментозную терапию у лиц c БА и ожирением недостаточен [17-20]. Так, ожирение связано с уменьшением эффекта от бронходилататоров [21]; как взрослые, так и дети с избыточной массой тела менее чувствительны к КС, основой контроля БА [22, 23]. У больных БА с ожирением формируется трудноконтролируемый фенотип с проявлениями дозозависимости или резистентности к ингаляционным КС (ИКС) [24]. Показано, что пациенты с ожирением реже достигают хорошего контроля БА после 12 нед лечения флутиказоном или сочетанием флутиказона с салметеролом [17].

Таким образом, пациенты с ожирением и симптомами БА менее чувствительны к лекарственным препаратам, чем пациенты с нормальной массой тела [25]. Вопросы контроля БА у лиц с ожирением до сих пор не решены, и идет поиск оптимальной фармакологической терапии данной категории пациентов.

Патогенетическое обоснование медикаментозного лечения БА у лиц с ожирением

вверх

Не вызывает сомнения тот факт, что основным патогенетическим механизмом как БА, так и ожирения является чрезвычайно сложный каскад воспалительных процессов. Условиями поддержания такого воспаления и его усиления могут быть:

  • вовлечение в данный процесс больших объемов биологических тканей, в первую очередь жировой;
  • участие в нем крупных сегментов иммунной системы, таких как врожденный и гуморальный иммунитет.

В дальнейшем устойчивый воспалительный процесс ведет к ремоделированию бронхов и нарушению нейрогенной регуляции дыхания.

В этом каскаде задействованы как гуморальные, так и клеточные иммунные механизмы, а также ряд хемокинов. Одной из групп эндогенных медиаторов воспаления являются цистеиниловые лейкотриены (цис-ЛТ) – вещества липидной природы, синтезирующиеся тучными клетками и альвеолярными макрофагами из арахидоновой кислоты при участии 5-липоксигеназы и пептидаз. Провоспалительные эффекты цис-ЛТ опосредуются путем их связывания с рецепторами 1-го субтипа на клетках воспаления (эозинофилах, моноцитах, макрофагах, В-лимфоцитах), плюрипотентных гемопоэтических стволовых клетках CD34+, перибронхиальных гладкомышечных клетках. ЛТ влияют на созревание дендритных клеток, участвующих в аллергической сенсибилизации, способствуют гипертрофии и ремоделированию гладкой мускулатуры бронхов, оказывают аутокринное и паракринное воздействие на цис-ЛТ-рецепторы 1-го субтипа клеток воспаления в легких, расширяя их популяцию.

Цис-ЛТ играют значительную роль в возникновении аллергических заболеваний дыхательной системы посредством стимуляции бронхоконстрикции, продукции слизи, отека слизистой оболочки, инфильтрации эпителия дыхательных путей эозинофилами и активации созревания дендритных клеток в процессе аллергического ответа. Кроме того, цис-ЛТ способствуют снижению мукоцилиарного клиренса и развитию субэпителиального фиброза легких. Бронхоконстрикция под влиянием ЛТ примерно в 1 000 раз сильнее, чем на фоне гистамина, что подчеркивает важность этих медиаторов в патофизиологическом механизме БА.

У пациентов с ожирением, страдающих БА, повышается синтез цис-ЛТ [26]. Отмечается положительная корреляция повышенного уровня цитокинов в крови и цис-ЛТ Е4 в моче с ИМТ при БА [27].

ЛТ являются одними из самых мощных медиаторов воспаления при БА и усиленно продуцируются у тучных пациентов с БА, что подтверждается данными исследования U.C. Yadav, S.K. Srivastava [28]. Цис-ЛТ играют важную роль при всех вариантах (фенотипах) БА. Максимальное увеличение их продукции наблюдается при тяжелой БА, при обострении заболевания, индуцированном вирусной инфекцией, аллергической провокацией, табачным дымом, аспирином, физической нагрузкой, а также у пациентов с повышенным ИМТ [29].

Можно констатировать, что избыточная масса тела способна повышать уровень активности воспаления дыхательных путей при БА с формированием в организме устойчивого воспалительного процесса, а ЛТ являются одними из самых мощных медиаторов воспаления при БА и усиленно продуцируются у лиц с ожирением и БА.

Место и роль антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛР) в контроле БА

вверх

Как отмечается в GINA 2015, у пациентов с ожирением контролировать БА сложнее. Эти особенности клинического течения определяют необходимость учета дополнительных факторов риска. У всех пациентов следует регистрировать ИМТ. Из-за наличия других потенциальных факторов, обусловливающих возникновение одышки и свистящих хрипов у пациентов с ожирением, крайне важно подтвердить диагноз БА путем объективного измерения вариабельного ограничения воздушного потока. Следует помнить, что при ожирении имеет место как избыточная, так и недостаточная диагностика [19, 30].

Пациентам с БА на фоне ожирения рекомендуется такая же ступенчатая терапия, как и пациентам без ожирения. Как и у других пациентов с БА, основой терапии у пациентов с ожирением считаются ИКС (уровень доказательности В), несмотря на то что ответ у таких больных может быть снижен. Начиная с третьей ступени терапии пациенты могут получать фиксированные комбинации низких доз ИКС с β2-агонистами длительного действия (БАДД) как в режиме постоянной терапии, так и по требованию, на четвертой-пятой ступени – дополнительно М-холинолитик длительного действия, тиотропия бромид, через дозировочное устройство.

У части пациентов с БА на фоне ожирения назначение АЛР в монотерапии может иметь преимущества в связи с их общим иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, а также влиянием на эозинофильный и нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей [31]. В одном из масштабных ретроспективных исследований показан хороший ответ таких больных на АЛР (монтелукаст) [32]. Причем этот эффект сохраняется и при наблюдающемся при сочетании БА и ожирения нейтрофильном воспалении дыхательных путей.

Как показали результаты исследования, нейтрофилы чрезвычайно чувствительны к подавляющим эффектам антагонистов цис-ЛТ1, хотя и умеренно отвечают на стимуляцию цис-ЛТ. Несмотря на то что нейтрофилы не продуцируют ЛТ, они экспрессируют рецепторы цис-ЛТ1, но в меньшем количестве, чем другие типы клеток (эозинофилы, моноциты, тучные клетки). Этим можно объяснить способность ЛТ повышать чувствительность нейтрофилов к хемоаттрактантам и количество нейтрофилов в дыхательных путях [33]. Кроме прямой активации АЛР оказывают вторичный цис-ЛТ1-независимый противовоспалительный эффект, обусловленный главным образом действием на клетки врожденной иммунной системы (нейтрофилы и моноциты/макрофаги) [34, 35].

В настоящее время имеется значительное количество доказательств, подтверждающих концепцию, что некоторые фенотипы БА при ожирении более чувствительны к АЛР [36, 37].

К АЛР относятся:

  • ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон, Z-D2138, АВТ-761;
  • ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигеназу: МК-886, МК-0591 и др.;
  • цистеиниловые лейкотриеновые антагонисты: монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст;
  • антагонисты рецепторов ЛТB4: U-75, 302 и др.

Повсеместно чаще используется монтелукаст. Клиническая эффективность монтелукаста доказана более чем в 50 контролируемых исследованиях, включающих в общей сложности более 25 тыс. пациентов. Результаты этих исследований доказали высокую клиническую эффективность, безопасность и хорошую переносимость монтелукаста как у взрослых, так и у детей [38-1].

Практическое значение АЛР имеют при БА и ожирении. Так, по результатам ретроспективного анализа лечения взрослых лиц с ожирением (4 рандомизированных исследования, включающих 3 037 взрослых с умеренной и тяжелой БА), было отмечено, что эффективность ИКС была обратно пропорциональна ИМТ. В группах, получавших дополнительно монтелукаст, эта корреляция не наблюдалась. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с ожирением и БА был лучше ответ на монтелукаст [26]. В другом масштабном ретроспективном исследовании также был показан хороший ответ таких больных на монтелукаст [42]. В недавнем двойном слепом рандомизированном исследовании Sherry Farzan и соавт. доказали, что монтелукаст является эффективным препаратом контроля БА у лиц с ожирением [43].

Как известно, у лиц старшего возраста на фоне метаболических нарушений при ожирении рано начинаются клинические проявления атеросклероза, в том числе коронарных артерий, с развитием миокардиальной гипоксии. Позитивное влияние АЛР-препаратов на их течение показано в эксперименте [44, 45]. Дополнительный положительный эффект достигается за счет влияния на часто наблюдаемое у  тучных пациентов апноэ сна [46, 47].

В Украине зарегистрирован препарат монтелукаста (Милукант®) фармацевтической компании «Адамед», который биоэквивалентен оригинальному препарату. Он применяется внутрь 1 раз в сутки, длительно, лечебная и поддерживающая дозы не отличаются. Выпускается в дозах 4 мг (детям в возрасте 2-5 лет), 5 мг (детям в возрасте 6-15 лет), 10 мг (15 лет и старше), по 28 таблеток в упаковке. Имеет высокий профиль безопасности, хорошо переносится, в том числе при длительном применении.

Опыт использования монтелукаста (Милукант®) у пациентов с БА и ожирением

вверх

Цель исследования: изучение эффективности монтелукаста в комплексной плановой терапии больных с БА и ожирением.

Материалы и методы исследования

вверх

Под наблюдением находились 40 больных с неконтролируемой БА средней степени тяжести и ожирением (средние значения ИМТ у больных 35,2 ± 2,27 кг/м2). Длительность потребности в препаратах скорой помощи – в среднем 20,4 ± 5,8 года. Пациенты, включенные в исследование, отвечали следующим критериям: наличие информированного согласия больного; диагноз БА, подтвержденный клинически и с помощью бронхолитического теста (наличие обратимой бронхиальной обструкции); ОФВ1 составляет 26,4-64% от должных величин; отсутствие хронического обструктивного заболевания легких; отсутствие полного контроля БА. Из них 4 (10%) пациента страдали артериальной гипертензией (АГ), у 10 (25%) – был выявлен сахарный диабет II типа.

В стационаре после ликвидации обострения пациенты, участвующие в исследовании, были разделены на 2 группы методом случайной выборки. Первая, контрольная группа (20 больных) получала только флутиказона пропионат (Флутиксон® 125 мкг в капсулах для ингаляций производства Адамед, Польша) по 125 мкг 2 раза в сутки и формотерол (Зафирон® 12 мкг в капсулах для ингаляций производства Адамед, Польша) по 12 мкг дважды в сутки. Вторая, основная группа (20 больных) получала дополнительно Милукант® по 10 мг в сутки. Мы исходили из положения, что раздельная комбинация ИКС и БАДД является наиболее оптимальным вариантом лечения больных БА, сочетающейся с ожирением, что позволяет достичь не только контроля заболевания, но и избежать путем коррекции комбинации возможных побочных эффектов терапии с учетом сопутствующей патологии. Статистически незначимыми были различия в группах на момент включения больных в исследование по таким показателям, как среднее значение ОФВ1, среднее значение пиковой скорости выдоха (ПСВ) утром, среднее число симптомов и потребность в препаратах скорой помощи в сутки.

На первоначальном этапе включения в исследование оценивался уровень контроля заболевания при помощи опросника по контролю АСТ (Asthma Control Test) [48]. Тест-контроль осуществляли через 1-2–4 нед. В начале исследования 1-я группа включала 8 (40%) пациентов частичного контроля и 12 (60%) – неконтролируемой БА, а 2-я группа – 9 (45%) и 11 (55%) пациентов соответственно.

Результаты исследования и их обсуждение

вверх

Через 2 нед лечения в 1-й группе пациентов с хорошим контролем стало 9 (45%), частичным контролем – 7 (35%), неконтролируемой БА – 4 (20%) пациента, а во 2-й группе – 11 (55%), 6 (30%) и 3 (15%) соответственно. В обеих группах пациентов сохранялся довольно высокий процент больных с частичной и неконтролируемой БА. При этом во 2-й группе отмечен достоверный (р < 0,05) прирост ОФВ1 на 17% и недостоверный (р > 0,05) прирост ПСВ на 19%. А в 1-й группе больных прирост ОФВ1 и ПСВ был менее значимым и недостоверным.

Более обнадеживающие данные были получены при оценке состояния больных через 4 нед назначенного лечения. Так в группе пациентов, принимавших Милукант®, хороший контроль БА отмечался у 14 (70%), частичный контроль – 4 (20%), неконтролируемая БА – 2 (10%) пациентов. Отмечен достоверный прирост показателей по сравнению с исходными величинами: ОФВ1 – с 55,8 ± 5,6% до 71,4 ± 4,3% (р < 0,05), ПСВ – с 52,1 ± 3,8% до 65,4 ± 4,1% (р < 0,05). В контрольной группе хороший контроль БА отмечался у 11 (55%), частичный контроль – 6 (30%), неконтролируемая БА – 3 (15%) пациентов. Также наблюдался дальнейший достоверный прирост ОФВ1 (с 54,9 ± 4,6% до 73,4 ± 3,3%, р < 0,05) и недостоверный прирост ПСВ (с 52,3 ± 5,1% до 64,4 ± 9,1%, р > 0,05).

Средняя потребность в препаратах скорой помощи через 4 нед достоверно снизилась во 2-й группе с 3,8 ± 1,0 до 1,2 ± 0,2 (р < 0,05). В группе контроля также отмечено снижение значения, но менее значимое и недостоверное – с 4,0 ± 1,0 до 2,0 ± 0,3 (р > 0,1).

Выводы

вверх

Таким образом, мы столкнулись с трудностями в лечении больных с БА и ожирением – как в улучшении клинического состояния больных, так и основных показателей функции внешнего дыхания (ФВД). Включение монтелукаста позволило в определенной мере решить проблемы контроля БА, улучшить показатели ФВД, которые в достаточной мере смогли реализоваться только после 4-недельного дополнительного приема монтелукаста. Побочных явлений при назначении монтелукаста зафиксировано не было. Неконтролируемое течение БА у ряда пациентов с ожирением было обусловлено, на наш взгляд, прежде всего сопутствующей патологией (АГ и сахарным диабетом), хотя выбранная тактика лечения больных БА с ожирением не усугубляла течение этой патологии.

Исследование в «условиях реальной клинической практики» показало, что использование монтелукаста (Милукант®) как дополнительного средства к комбинации флутиказона пропионата (Флутиксон®) в капсулах для ингаляций и формотерола (Зафирон®) в капсулах для ингаляций ведет к улучшению контроля БА, общего состояния больных, уменьшению потребности в препаратах скорой помощи и улучшению основных показателей ФВД (ОФВ1 и ПСВ) у лиц, страдающих ожирением.

Список литературы

1. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013 / T. Vos, R.M. Barber, B. Bell [et al.] // Lancet. – 2015. – № 386. – Р. 743-800.

2. Lung Health in Europe—Facts and figures. Abbreviated version of the European Lung White Book. http://www.erswhitebook.org. Accessed 2016.

3. Surveillance for asthma — United States, 1988-1999 / D.M. Mannino, D.M. Homa, L.J. Akinbami [et al.] // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. – 2002. – № 51. – Р. 1-13.

4. Бронхиальная астма и ожирение: поиск терапевтических моделей / Д.С. Фомина, Л.А. Горячкина, Ю.Г. Алексеева // Пульмонология. – 2014. – № 6. – С. 94-100.

5. Beyther D.A. Overweight, obesity and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies / D.A. Beyther, E.R. Sutherland // Am. J. Resp. Crit. Care Med. – 2007. – № 175. – Р. 661-667.

6. Muc M. Association between obesity and asthma – epidemiology, pathophysiology and clinical profile / M. Muc, A. Mota-Pinto, C. Padez // Nutr Res Rev. – 2016 – Aug. 12. – Р. 1-8.

7. Global Initiative for Asthma (GINA), 2015) Prevention GSfAMa. Global Initiative for Asthma (GINA). 2015. Available from: www.ginasthma.org

8. Asthma control and management in 8,000 European patients: the Recognise Asthma and Link to Symptoms and Experience (REALISE) survey / D. Price, M. Fletcher, T. van der Molen [et al.] // NPJ Prim. Care Respir. Med. – 2014. – № 24. – www.nature.com/npjpcrm All rights reserved 2055-1010/14.

9. The relationship between obesity and asthma severity and control in adults / D.M. Mosen, M. Schatz, D.J. Magid // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 122. – Iss. 3. – P. 507-511.

10. Beuther D.A. Obesity and asthma / D.A. Beuther, S.T. Weiss, E.R. Sutherland // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 174. – № 2. — P. 112-119.

11. Dixon A.E. Mechanisms of Asthma in Obesity. Pleiotropic Aspects of Obesity Produce Distinct Asthma Phenotypes / A.E. Dixon, M.E. Poynter // Am. J. Respir. Cell and Molec. Biology. – 2016. – Vol. 54. – № 5. – Р. 601-608.

12. Asthma severity is associated with body mass index and early menarche in women / R. Varraso, V. Siroux, J. Maccario [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 171. — P. 334-339.

13. Effect of weight reduction on respiratory function and airway reactivity in obese women / S.D. Aaron, D. Fergusson, R. Dent [et al.] // Chest. — 2004. — Vol. 125. — P. 2046-2052.

14. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomized controlled study / B. Stenius-Aarniala, T. Poussa, J. Kvarnstrom [et al.] // BMJ. – 2000. — Vol. 320. — P. 827-832.

15. Barclay L. Obese Patients With Asthma May Have Greater Risk for Hospitalization / L. Barclay // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. — Vol. 114. — P. 635-648.

16. Baffi C.W. Asthma and Obesity: Mechanisms and Clinical Implications. Asthma Res Pract. / C.W. Baffi, D.E. Winnica, F. Holguin // doi:10.1186/s40733-015-0001-7.

17. Boulet L.P. Influence of obesity on response to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma / L.P. Boulet, E. Franssen // Res. Med. – 2007. – № 101 (11). – Р. 2240-2247.

18. Are overweight asthmatics more difficult to control? / P. Saint-Pierre, A. Bourdin, P. Chanez [et al.] // Allergy. – 2006. – № 61. – Р. 79-84.

19. Body mass and glucocorticoid response in asthma / E.R. Sutherland, E. Goleva, M. Strand [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2008. – № 178 (7). – Р. 682 –687.

20. Boulet L.P. Asthma and obesity / L.P. Boulet // Clin. Exp. Allergy. – 2013. – № 43 (1). – Р. 8-21.

21. Obesity and bronchodilator response in black and Hispanic children and adolescents with asthma / M.E. McGarry, E. Castellanos, N. Thakur [et al.] // Chest. – 2015. – 147 (6). – Р. 1591-1598.

22. Anderson W.J. Does body mass index influence responsiveness to inhaled corticosteroids in persistent asthma? / W.J. Anderson, B.J. Lipworth // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2012. – № 108 (4). – Р. 237-242.

23. Childhood Asthma Management Program Research Group. Decreased response to inhaled steroids in overweight and obese asthmatic children / E. Forno, R. Lescher, R. Strunk [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2011. – № 127 (3). – Р. 741-749.

24. Childhood adiposity predicts adult onset current asthma in females: a 25 yr prospective study / J.A. Burgess, E.H. Walters, G.B. Byrnes [et al.] // Eur. Respir. J. – 2007. – № 29. – Р. 668-675.

25. Juel C.T. Obesity and asthma: impact on severity, asthma control, and response to therapy / C.T. Juel, C.S. Ulrik // Respirat. Care – 2013. – № 58 (5). – Р. 867-873.

26. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents / M. Peters-Golden, A. Swern, S.S. Bird [et al.] // Eur. Respir. J. – 2006. – Vol. 27. – № 3. – P. 495-503.

27. Investigation of the association between dietary intake, disease severity and airway inflammation in asthma / B. Berthon, L. Macdonald-Wicks, P. Gibson [et al.] // Respirology. – 2013. – (3):18. – P. 447-454. – doi: 10.1111/resp.12015.

28. Yadav U.C. Cysteinyl leukotrienes (CysLTs): role in obesity-induced asthma / U.C. Yadav, S.K. Srivastava // Curr. Mol. Med. – 2015. – 15 (7). – Р. 598-605.

29. Выхристенко Л.Р. Терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов с учетом фенотипических особенностей бронхиальной астмы / Л.Р. Выхристенко // Мед. новости. – 2015. – № 10. – С. 7-13.

30. Underdiagnosis and overdiagnosis of asthma in the morbidly obese / Van A. Huisstede, M.C. Cabezas, van de G.J. Geijn [et al.] // Respir. Med. – 2013. – Vol. 107. – № 9. – P. 1356-1364.

31-48: список литературы находится в редакции

 

Поделиться с друзьями: