Ефективність бактеріального імуномодулятора бластолену у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та хронічний бронхіт
pages: 69-73
Останніми роками дослідники приділяють значну увагу розробці імуномодуляторів на основі різних штамів молочнокислих бактерій, які мають імуномодулюючі, протипухлинні, протиінфекційні та протирадіаційні властивості, а також знижують небажану токсичну дію лікарських препаратів.
Вітчизняний імуномодулятор природного походження бластолен (бластомуніл), активною діючою речовиною якого є пептидоглікан клітинної стінки молочнокислих бактерій (Lactobacillus delbrueсkii), має неспецифічні антигенні властивості та запускає вроджену імунну реакцію, переважно шляхом активації макрофагів. В міжнародній анатомо-терапевтично-хімічній класифікації препарат має код L03A X21**: належить до групи «Цитокіни та імуномодулятори», «Інші імуностимулятори» (L03 «Імуномодулятори», L03A «Імуностимулятори»).
Бластолен має імунотропну, інтерфероногенну (сприяє індукції ендогенного інтерферону), непряму противірусну, непряму антибактеріальну, мікроциркуляторну та репаративну властивості [2]. Основною особливістю бластолену є активація мононуклеарних фагоцитів та дендритних клітин через включення еволюційно створених механізмів спадкового імунітету [1].
Дія препарату вивчалась при захворюваннях, які супроводжуються вторинним імунодефіцитом з лейкопенією, а саме при хірургічній, хіміо- та променевій терапії онкологічних хворих та хворих на лейкоз, в комплексній протизапальній, противірусній, протибактеріальній терапії різноманітних гострих та хронічних захворювань людини, у тому числі бронхолегеневої системи, хворих на СНІД, трофічних виразках, в ослаблених хворих [6, 10]. Додаткове призначення імуномодулятора в комплексному лікуванні хворих з легким перебігом хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) зумовлює більш суттєве гальмування системного запального процесу, що проявлялось переважним зниженням рівнів прозапальних цитокінів та відновленням співвідношення між про- і протизапальними цитокінами, а також певним зниженням активності місцевого запалення (більш виражено у разі інгаляційного введення препарату) [4].
Є досвід застосування бактеріального імуномодулятора в комплексній терапії хворих на хіміорезистентний деструктивний туберкульоз легень, який призводить до стимуляції функціональної активності моноцитів через зростання активних форм кисню, зниження рівня середніх циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) і до позитивного терапевтичного ефекту лікування зі скороченням строків розсмоктування інфільтративних змін у легенях, збільшенням відсотка хворих, в яких зникли каверни в легенях, та скороченням термінів перебування хворих у стаціонарі [3].
Часті загострення ХОЗЛ та хронічного бронхіту (ХБ) у хворих, які нерідко спостерігають після гострого респіраторного захворювання, дали підставу для дослідження ефективності препарату бластолен для профілактики загострень захворювань дихальної системи у хворих у фазі ремісії, що обумовлює актуальність дослідження.
Метою даної роботи було оцінити ефективність впливу препарату бластолен на кількість загострень при спостереженні протягом року та стан імунної системи хворих на ХОЗЛ та ХБ.
Матеріали та методи дослідження
вгоруРобота виконана за кошти державного бюджету.
Обстежено 17 хворих, які спостерігались в ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського НАМН України», середній вік становив (61,1 ± 1,9) року (від 49 до 70 років), з них чоловіків – 10 (59%) та жінок – 7 (41%). Серед них було 10 хворих на ХОЗЛ у фазї ремісії, середній вік становив (57,9 ± 2,8) року, серед яких 3 хворих були групи В, 2 хворих – групи С, 5 хворих – групи Д та 7 пацієнтів – з ХБ у фазї ремісії, середній вік становив (63,5 ± 2,3) року.
Клінічний діагноз ХОЗЛ та ХБ встановлювався відповідно до прийнятих класифікаційних рекомендацій на підставі даних загального клінічного, функціонального, бронхологічного обстеження і був верифікований за характеристиками груп хворих відповідно до Наказу МОЗ України № 555 від 27 червня 2013 р. [7]. Хворі підписали інформовану згоду на участь в дослідженні.
Всім хворим проводився загальний аналіз крові з визначенням вмісту лімфоцитів, моноцитів, нейтрофільних гранулоцитів в периферійній крові.
Імунологічне дослідження периферійної крові хворих проводилось двічі – до початку призначення імуномодулятора та через 2-3 тиж після закінчення курсу бластолену (всього через 7-8 тиж після початку лікування). При імунологічному обстеженні хворих оцінювали:
- стан фагоцитарної ланки імунітету, що характеризували за вмістом гранулоцитів та моноцитів у крові, їх здатністю до поглинання тест-об’єктів (Staphilococcus aureus), за показником фагоцитозу та фагоцитарного числа моноцитів та нейтрофільних гранулоцитів, мічених флюорохромами (FITC), та рівнями їх кисеньзалежного метаболізму за спонтанним утворенням активних форм кисню (АФК) клітинами, а також стимульованому зимозаном, з розрахунком коефіцієнта стимуляції, який дорівнює співвідношенню стимульованих АФК до спонтанних АФК, які визначали методом проточної цитофлюориметрії [9];
- рівні ЦІК середнього та малого розміру, що оцінювали у тесті мікропреципітації в поліетиленгліколі (характеризували функціональну активність В-лімфоцитів) з використанням комерційних тест-систем «Хема-Медика» (Росія) і обліком результатів на аналізаторі-спектрофотометрі μQuant (BioTek, США) [8];
- вміст цитокінів: фактора некрозу пухлин-α (TNF-α), інтерлейкіну-4 (IL-4), IL-8, IL-17Аі С-реактивного білка (С-RP) у сироватці периферійної крові, що визначали методом імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням комерційних тест-систем «Цитокін» (Росія); С-RP – «ХЕМА» (Росія).
Контрольну групу становили 17 волонтерів (донорів крові) без клінічних ознак соматичної та інфекційної патології віком від 28 до 67 років, середній вік – (48,9 ± 2,8) року. Чоловіків було 5 (29%), жінок – 12 (71%).
Хворим призначали препарат бластолену внутрішньом’язово по 0,6 мг один раз на тиждень протягом 5 тиж (5 ін’єкцій). Через півроку та через 1 рік після закінчення курсу ін’єкцій бластолену було проведено телефонне анкетування хворих.
Отримані цифрові дані були оброблені із застосуванням методів параметричної (одно- та двобічний t-тест Ст’юдента) та непараметричної (одно- та двовибірковий критерій Уілкоксона) статистики за допомогою ліцензійних програмних продуктів, які входили до пакету Microsoft Office Professional 2007, ліцензія RussianAcademic OPEN NoLevel № 43437596. Результати представляли у вигляді кількості обстежених хворих у групі (n), середньоарифметичного значення (М), помилки середньоарифметичного значення (m). Обчислювання критеріальних значень проводилось при заданому рівні значимості р < 0,05 [4].
Результати та їх обговорення
вгоруУ всіх хворих спостерігались порушення фагоцитарної ланки імунної системи, а саме зниження відносної та абсолютної кількості моноцитів периферійної крові (p < 0,05) (табл. 1). Одночасно зменшення стимульованої продукції АФК гранулоцитами (p < 0,05) супроводжувалось зменшенням коефіцієнта стимуляції цих клітин (p < 0,05), що свідчило про зниження їх функціонального резерву. Незважаючи на відносно низький рівень спонтанної продукції АФК моноцитами периферійної крові (p < 0,05), функціональний резерв цих клітин був збережений.
Таблиця 1. Клітинні фактори імунітету у хворих на ХОЗЛ та ХБ до та після застосування Бластолену (M ± m)
|
Показники периферійної крові |
Здорові особи (n = 17) |
Хворі (n = 17) |
|
|
до |
після |
||
|
лікування імуномодулятором |
|||
|
Кількість лейкоцитів (109/л) |
6,4 ± 0,3 |
7,1 ± 0,8 |
5,8 ± 0,9 |
|
Абсолютна кількість лімфоцитів (109/л) |
2,09 ± 0,13 |
1,94 ± 0,20 |
1,83 ± 0,51 |
|
Відносна кількість лімфоцитів (%) |
32,5 ± 1,3 |
28,7 ± 3,6 |
30,5 ± 4,6 |
|
Абсолютна кількість моноцитів (109/л) |
0,40 ± 0,03 |
0,30 ± 0,05 |
0,20 ± 0,05 * |
|
Відносна кількість моноцитів (%) |
6,2 ± 0,4 |
4,5 ± 0,3 * |
4,4 ± 0,9 |
|
Абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів (109/л) |
3,94 ± 0,19 |
4,89 ± 0,71 |
3,78 ± 0,73 |
|
Відносна кількість нейтрофільних гранулоцитів (%) |
61,4 ± 1,3 |
66,7 ± 3,4 |
65,2 ± 4,7 |
|
Показник фагоцитозу гранулоцитів (%) |
49,5 ± 2,2 |
52,4 ± 5,0 |
48,8 ± 6,5 |
|
Фагоцитарне число гранулоцитів (ум. од.) |
15,5 ± 0,8 |
13,6 ± 2,5 |
14,5 ± 2,2 |
|
Утворення активних форм кисню гранулоцитами: – спонтанне (ум. од.) |
14,9 ± 1,2 |
18,8 ± 3,8 |
11,1 ± 3,1 |
|
– стимульоване (ум. од.) |
115,5 ± 16,8 |
62,1 ± 12,4 * |
67,3 ± 22,2 |
|
коефіцієнт стимуляції (ум. од.) |
7,8 ± 1,0 |
3,6 ± 0,7 * |
7,2 ± 1,7 ↑ |
|
Показник фагоцитозу моноцитів (%) |
41,6 ± 1,8 |
46,4 ± 6,9 |
42,3 ± 5,3 |
|
Фагоцитарне число моноцитів (ум. од.) |
11,3 ± 0,6 |
10,7 ± 2,2 |
10,7 ± 1,2 |
|
Утворення активних форм кисню моноцитами: – спонтанне (ум. од.) |
88,8 ± 5,2 |
48,5 ± 18,5 * |
53,4 ± 15,1 |
|
– стимульоване (ум. од.) |
152,7 ± 13,0 |
222,7 ± 93,9 |
243,5 ± 103,9 |
|
коефіцієнт стимуляції (ум. од.) |
1,8 ± 0,2 |
4,3 ± 0,8 * |
4,5 ± 0,9 * |
Примітки: * – різниця даного показника з показником групи здорових осіб статистично підтверджена (p < 0,05); ↑↓ – статистично підтверджений (за U-критерієм Уілкоксона) напрям змін: показника в динаміці лікування: збільшилось/зменшилось (р < 0,05).
У фазі ремісії у хворих було визначено активацію протизапального потенціалу імунної системи, про що свідчило підвищення сироваткового рівня IL-4 (p < 0,05), на фоні пролонгації запальних змін, що супроводжувалось підвищеним рівнем С-RP (p < 0,05) та ЦІК дрібного розміру (p < 0,05) в крові. Ці зміни в імунній системі віддзеркалювали наявність хронічного запального процесу у хворих у фазі ремісії захворювання та свідчили про напруженість протизапального імунітету (табл. 2).
Таблиця 2. Гуморальні фактори імунітету у хворих на ХОЗЛ та ХБ до та після застосування Бластолену (M ± m)
|
Показники периферійної крові |
Здорові особи (n = 17) |
Хворі (n = 17) |
|
|
до |
після |
||
|
лікування імуномодулятором |
|||
|
Рівень дрібних ЦІК (у.о.) |
544,3 ± 33,1 |
750,6 ± 78,4 * |
525,3 ± 88,7 ↓ |
|
Вміст TNF-α (пг/мл) |
25,3 ± 5,0 |
24,0 ± 5,5 |
28,9 ± 7,2 |
|
Вміст IL-8 (пкг/мл) |
31,3 ± 3,2 |
31,3 ± 4,3 |
36,8 ± 7,3 |
|
Вміст IL-4 (пкг/мл) |
2,4 ± 0,3 |
5,9 ± 1,8 * |
5,5 ± 1,3 * |
|
Вміст IL-17А (пкг/мл) |
120,1 ± 29,4 |
363,9 ± 141,8 |
324,8 ± 106,2 |
|
С-RP (мг/л) |
3,3 ± 0,6 |
18,8 ± 4,4 * |
7,9 ± 2,2 *# |
Примітки: 1. * – різниця даного показника з показником групи здорових осіб статистично підтверджена (p < 0,05). 2. # – змінення показника в динаміці лікування статистично підтверджене (p < 0,05). 3. ↑↓ – статистично підтверджений (за U-критерієм Уілкоксона) напрям змін показника в динамиці лікування: збільшилось/зменшилось (р < 0,05).
Застосування бактеріального імуномодулятора у фазі ремісії у хворих на ХОЗЛ та ХБ призводило до підвищення функціонального резерву нейтрофільних гранулоцитів з вірогідним збільшенням їх коефіцієнта стимуляції з (3,6 ± 0,7) до (7,2 ± 1,7) ум. од. при нормі (7,8 ± 1,0) ум. од., p < 0,05.
За показниками крові було відзначено також зменшення прозапальних ознак в організмі хворих. Так, зниження рівня дрібних ЦІК у сироватці крові з (750,6 ± 78,4) до (525,3 ± 88,7) ум. од. (норма (544,3 ± 33,1) ум. од.), p < 0,05, могло бути пов’язаним з покращенням функції фагоцитів. Відмічалось зниження концентрації С-RP у сироватці крові хворих з (18,8 ± 4,4) до (7,9 ± 2,2) мг/л, p < 0,05, хоча відносно контрольного показника (3,3 ± 0,6) мг/л вона залишалась підвищеною, p < 0,05.
Позитивний характер виявлених змін імунологічних показників підтверджувався клінічними показниками. Спостерігалось скорочення частоти загострень за останній рік – з (2,6 ± 0,3) до (1,2 ± 0,5) раза, p < 0,05, а також тривалості загострень з (2,7 ± 0,2) до (1,0 ± 0,3) тижня, p < 0,05. Загалом позитивний ефект після прийому курсу Бластомунілу з покращенням загального стану, зменшенням тривалості та частоти загострень спостерігався у 11 з 17 пацієнтів (64,7 %), у 6 з них (35,3 %) не було виявлено жодного загострення за рік.
У 2 пацієнтів на тлі прийому препарату було відмічено загострення процесу, яке швидко минуло і не потребувало відміни препарату. Один хворий після прийому бластолену відзначив появу болі у суглобах (зв’язок малоймовірний).
Висновки
вгору- Застосування курсу ін’єкцій бластолену супроводжується імуномодулюючим впливом на фагоцити (підвищенням функціонального резерву нейтрофільних гранулоцитів), а також зниженням маркерів запального процесу – рівня дрібних ЦІК та концентрації С-RP у крові хворих.
- Застосування курсу ін’єкцій бластолену в період ремісії ХОЗЛ або ХБ призводить до скорочення тривалості та частоти загострень захворювання при спостереженні протягом року.
Список літератури
1. Болоховська В. А., Васильєв В. І., Нагорна О. В. Бластомуніл. Природний імуномодулятор, виділений з клітин молочнокислих бактерій. ЗАТ «Біофарма». 2010. 29 с.
2. Бластомунил® (Blastomunyl). Инструкция по применению. URL: http://compendium.com.ua/info/168041
3. Рекалова О. М. та ін. Застосування бактеріального пептидоглікану з метою корекції системи гама-інтерферону у хворих на деструктивний туберкульоз легень. Укр. пульмонол. журн. 2016. № 2. С. 31-32.
4. Лемко О. І. та ін. Комплексне відновлювальне лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень і стадії з використанням імуномодулятора. Укр. пульмон. журнал. 2012. № 3. С. 38-43.
5. Лапач С. Н., Чубенко П. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. Киев, Морион, 2000. 320 с.
6. Спіженко Ю. та ін. Місце імуномодулюючої терапії в комплексному лікуванні пухлинної хвороби та інших захворювань. Ліки України. 2005. № 3. С. 80-85.
7. Наказ МОЗ України № 555 від 27 червня 2013 р. «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при хронічному обструктивному захворюванні легень». URL: http://document.ua/pro-zatverdzhennja-ta-vprovadzhennja-mediko-tehnologichnih-d-doc166218.html.
8. Васильева Е. В. и др. Применение иммуноферментного анализа для оценки гуморального и клеточного иммунного ответа при туберкулезе. Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями: Материалы междунар. науч. конф. под. ред. А. Б. Жебруна. СПб.: ФГУН НИИЭМ имени Пастера Роспотребнадзора. 2010. С. 6.
9. Ковальчук Л. В. и др. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. М., Изд-во Российского гос. мед. ун-та. 2001. 81 с.
10. Мосієнко В. С. та ін. Ефективність вітчизняного імуномодулятора Бластомунілу в комплексному лікуванні пухлинної хвороби та інших захворювань. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2007. № 5. С. 91-94.
Вперше надруковано в журналі Астма та алергія № 3, 2018 р.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАКТЕРИАЛЬНОГО ИММУНОМОДУЛЯТОРА БЛАСТОЛЕНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ОБСТРУКТИВНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ЛЕГКИХ И ХРОНИЧЕСКИМ БРОНХИТОМ
А.Н. Рекалова, А.Г. Панасюкова, Ю.А. Матвиенко, Н.И. Грабченко, М.Б. Сингаевский, С.Г. Ясирь
ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского НАМН Украины»Резюме
Цель работы: оценить эффективность воздействия препарата бластолен на количество обострений при наблюдении в течение года и его влияние на состояние иммунной системы больных хроническим обструктивным заболеванием легких и хроническим бронхитом.
Работа выполнена за средства госбюджета. Обследовано 17 больных, которые наблюдались в ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского НАМН Украины», средний возраст (61,1 ± 1,9) года. Среди них было 10 больных хроническим обструктивным заболеванием легких в фазе ремиссии, среди которых 3 больных было группы В, 2– группы С, 5– группы Д и 7 пациентов – с хроническим бронхитом в фазе ремиссии. Контрольную группу составили 17 волонтеров (доноров крови) без клинических признаков соматической и инфекционной патологии в возрасте (48,9 ± 2,8) года. Больным назначали препарат Бластолен внутримышечно по 0,6 мг один раз в неделю в течение 5 нед (5 инъекций). Иммунологическое исследование периферической крови больных проводилось дважды – до начала назначения иммуномодулятора и через 2-3 нед после окончания курса Бластолена (всего через 7-8 нед от начала лечения). Через полгода и через 1 год после окончания курса инъекций Бластолена было проведено телефонное анкетирование больных.
Результаты: Применение курса инъекций Бластолена в период ремиссии хронического обструктивного заболевания легких или хронического бронхита сопровождается иммуномодулирующим воздействием на фагоциты (повышением функционального резерва нейтрофилов), а также снижением содержания маркеров воспалительного процесса – уровня мелких циркулирующих иммунных комплексов и концентрации С-реактивного белка в крови больных, что приводит к сокращению продолжительности и частоты обострений заболевания при наблюдении в течение года.
Ключевые слова: хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, бактериальный иммуномодулятор, иммунная система.
EFFICIENCY OF BACTERIAL IMMUNOMODULATOR BLASTOLEN IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND CHRONIC bronchitis
O.M. Rekalova, O.R. Panasyukova, Yu. O. Matviienko, N.I. Grabchenko, M.B. Singhayevsky, S.G. Yassir
SO «National institute of phthisiology and pulmonology named after F. G. Yanovsky of NAMS of Ukraine»
Abstract
The objective: To evaluate the efficacy of Blastolen on the amount of exacerbations observed during the year and its effect on the state of the immune system of patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis.
The work is done at the expense of the state budget. 17 patients were examined, which were observed in the SO «National institute of phthisiology and pulmonology named after F. G. Yanovsky NAMS of Ukraine», the middle age (61,1 ± 1,9) years. Among them there were 10 patients with chronic obstructive pulmonary disease in the remission phase, including 3 patients in group B, 2 patients in group C, 5 patients in group D, and 7 patients with chronic bronchitis in remission phases. The control group consisted of 17 volunteers (blood donors) without clinical signs of somatic and infectious diseases in age (48.9 ± 2.8) years. Patients were prescribed Blastolen intramuscularly for 0.6 mg once a week for 5 weeks (5 injections). Immunological examination of peripheral blood of patients was performed twice before the appointment of the immunomodulator and 2–3 weeks after completion of the Blastolen course (only 7–8 weeks after starting treatment). Six months later and one year after Blastolen injection, a telephone questionnaire was conducted for patients.
Results: The application of the course of injections of Blastolen during the remission of chronic obstructive pulmonary disease or chronic bronchitis is accompanied by an immunomodulatory effect on phagocytes (anincrease in the functional reserve of neutrophil granulocytes), as well as a decrease in the markers of the inflammatory process – the level of small circulating immune complexes and the concentration of C-reactive protein in the blood of patients, which leads to a reduction in the duration and frequency of exacerbations of the disease during observation during the year.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, bacterial immunomodulator, immune system.
