Розділи: Лекція |

Сучасні вакцини для сучасної людини

сторінки: 20-28

А.Г. Дьяченко, д.м.н., професорСумський державний університет

Djachenko_4(53).jpg

Інфекційні захворювання – основна причина смертності в людській популяції за всю її історію. Так, наприклад, у Росії загальна кількість людей, які страждають на вірусні хвороби, становить 35–40 млн на рік [1]. Однак в останні 100 років санітарія та вакцинація – два найважливіших здобутки охорони здоров’я – докорінно змінили ситуацію, оскільки істотно знизили смертність від інфекційних хвороб. Сучасна вакцинологія виросла з перших вдалих дослідів Е. Дженнера та Л. Пастера щодо вакцинації проти натуральної віспи та холери, а її тріумфом стала глобальна ерадикація натуральної віспи, про що було проголошено на 5-й Асамблеї ВООЗ у 1974 р. З 1980 р. в усьому світі вакцинацію проти натуральної віспи припинено. Зараз у світі реалізується глобальна кампанія з ліквідації поліомієліту. В Україні та Росії вже з 1997 р. випадки цього захворювання реєструються далеко не кожен рік. Можна сподіватися, що залишкові осередки захворювання на поліомієліт в Африці та Південно-Східній Азії будуть ліквідовані протягом найближчих 3–5 років. Крім зазначених захворювань цілком реально порушувати питання щодо ліквідації кору, краснухи, епідемічного паротиту, гепатиту В, жовтої гарячки та гемофільної інфекції типу b.

Мета вакцинації – створення специфічної резистентності до інфекційного захворювання шляхом імітації природного інфекційного процесу зі сприятливим наслідком. Нині вакцинація є одним з провідних методів профілактики інфекційних захворювань.

Активний поствакцинальний імунітет зберігається впродовж 5–10 років у щеплених проти кору, дифтерії, правця, поліомієліту або впродовж кількох місяців – у щеплених проти грипу, черевного тифу. Проте за умови своєчасної ревакцинації імунітет може зберігатися все життя.

Важливою особливістю захисту дитини першого року життя є наявність у неї трансплацентарного імунітету, набутого за рахунок імуноглобулінів класу G (ІgG), які дитина отримувала від матері через плаценту, починаючи з 16-го тижня свого розвитку. Мати передає дитині свій індивідуальний «імунологічний досвід» в основному в останній триместр вагітності, тому у недоношених дітей концентрація IgG нижча, ніж у доношених. Руйнування пасивно отриманих антитіл починається після 2-го місяця життя і завершується до 6–12 міс.

Пасивно перенесені ІgG можуть перешкоджати активному синтезу антитіл (АТ) після імунізації живими вірусними вакцинами. При цьому ІgG нейтралізують вакцинний вірус, унаслідок чого не відбувається вірусна реплікація, яка необхідна для створення імунітету після введення вакцини. Це явище враховують при розробці календаря щеплень. Наприклад, імунізація проти кору проводиться починаючи з 12 міс, оскільки до цього часу АТ, пасивно отримані дитиною, виводяться з організму.

Імунологія вакцинального процесу

Особливості імунної відповіді на введення антигену (АГ) визначає головний комплекс гістосумісності (major histocompatibility complex; MHC). У людини МНС локалізований у 6-й хромосомі і позначається HLA (human leukocyte antigen).

HLA визначає:

  • висоту імунної відповіді;
  • рівень пригнічення продукції АТ.

У цілому проблема виготовлення вакцин зводиться до виділення протективних АГ, позбавлених реактогенності. Причому вірогідність ускладнень при вакцинації має бути нижчою, ніж очікуваний ризик від захворювання з його ускладненнями. У імунній відповіді на введення вакцини беруть участь макрофаги, Т-лімфоцити (цитотоксичні, регуляторні та Т-клітини пам’яті), В-лімфоцити (клітини пам’яті та плазматичні), АТ (IgM, IgG, IgА), а також цитокіни.

Після щеплення дендритні клітини та макрофаги (антигенпрезентуючі клітини; АПК) поглинають антигенний матеріал, перероблюють його та представляють фрагменти АГ на своїй поверхні в імуногенній формі (епітопи). Т-лімфоцити розпізнають представлені АПК АГ і активують В-лімфоцити, які перетворюються на плазматичні клітини, що продукують АТ. У разі надлишку продукції АТ у процес включаються Т-супресори, які переривають процес їх синтезу. Крім того, на IgG можуть вироблятися и антиідіотипові АТ, які здатні їх нейтралізувати.

Синтез АТ у відповідь на первинне введення вакцини характеризується трьома періодами:

  • латентний період, або «лаг-фаза», – період часу між уведенням вакцини в організм та появою АТ у крові. Його тривалість становить від кількох діб до 2 тиж залежно від виду, дози, способу введення АГ, особливостей імунної системи дитини;
  • період зростання, для якого характерне швидке збільшення титру АТ у крові. Тривалість цього періоду може становити від 4 днів до 4 тиж. Швидко зростає титр АТ на введення протикорової, протипаротитної вакцин, що дає змогу використовувати активну імунізацію для екстреної профілактики кору й епідемічного паротиту при щепленні в перші 2–3 дні контакту. При дифтерії та коклюші цей метод профілактики неефективний, оскільки зростання титрів АТ до протективного (захисного) рівня при введенні дифтерійного анатоксину і вакцини проти коклюшу відбувається впродовж часу, тривалішого, ніж інкубаційний період;
  • період зниження настає після досягнення максимального рівня АТ у крові, причому їх кількість знижується спочатку швидко, а потім повільно, впродовж кількох років чи десятиліть.

Основним компонентом первинної імунної відповіді є IgM, тоді як при вторинній імунній відповіді це в основному IgG. Повторні дози АГ призводять до прискореної та посиленої імунної відповіді, «лаг-фаза» відсутня або коротка, максимальний рівень АТ відзначається швидше і є вищим, а період персистенції АТ – довшим. Відбувається це за рахунок прискореної активації В- і Т-клітин пам’яті.

Оптимальний проміжок часу між першим і другим щепленням становить 1–2 міс. Скорочення термінів вакцинації може сприяти елімінації АГ вакцини попередніми АТ. Подовження інтервалу між щепленнями не знижує ефективність імунізації, проте призводить до збільшення неімунізованого прошарку і можливості захворювання людини між вакцинаціями.

Стан імунопрофілактики в Україні та світі

У багатьох країнах світу зараз здійснюється програма елімінації кору. Так, у Росії ця програма вступила в другу стадію після досягнення на початку цього сторіччя показника захворюваності нижче 1 на 100 тис. населення (виняток – зростання до 2 на 100 тис. осіб у 2003–2004 рр.). На 50% території Росії впродовж останніх 2–3 років показник захворюваності на кір не перевищує 1 випадку на 1 млн населення. Як і раніше, продовжують хворіти переважно дорослі: у 2006 р. на частку дітей віком 0–14 років припало лише 19% випадків захворювання на кір, тоді як на осіб віком 20–25 років – 41%. Це свідчить про відновлення чутливості до інфекції дорослого населення, у зв’язку із чим піднімається питання про щеплення проти кору за календарем щеплень усіх осіб віком до 35 років, які отримали менше двох доз вакцини.

Аналогічною є ситуація щодо епідемічного паротиту. Останніми роками в РФ щорічно це захворювання переносять понад 3–4 тис. осіб, причому частіше підлітки та дорослі. Вакцинація бівакциною проти кору та паротиту (замість суто протикорової вакцини) створює умови для одночасної ліквідації обох цих захворювань. Як приклад, у Фінляндії елімінація епідемічного паротиту, а також кору та краснухи була досягнута в 1999 р. за допомогою дворазової вакцинації тривакциною, яка проводилась з 1983 р. Це дало змогу запобігати близько тисячі випадків менінгіту й орхіту щорічно. При цьому припинилося зростання показника захворюваності дітей віком 5–9 років на цукровий діабет 1 типу, що також можна пов’язати з вакцинацією.

Масова імунопрофілактика краснухи в Росії розпочалася нещодавно, тому підсумки підбивати передчасно, однак кошти, які виділяються Національною програмою, забезпечили в 2007 р. проведення масової вакцинації усіх нещеплених дітей, а в 2008 р. – жінок, що має докорінно змінити ситуацію щодо захворюваності на цю інфекцію. Істотні успіхи досягнуто в боротьбі з вірусним гепатитом В: захворюваність знизилася за період проведення вакцинації з 42 випадків на 100 тис. у 2001 р. до 8,6 – у 2005 р. Проведена в 2007–2008 рр. масова вакцинація нещеплених дітей і дорослих у Росії має сприяти зниженню захворюваності до показників у економічно розвинених країнах. Очікується, що до 2020 р. можна буде порушувати питання про елімінацію й цієї інфекції.

Термін «ліквідація» застосовують і відносно правця немовлят (шляхом імунізації вагітних у країнах, які розвиваються, з низьким стандартом акушерської допомоги), що є цілком досяжним, однак при цьому мова не йде про повну ліквідацію збудника.

В Україні останніми роками також спостерігається різке зниження захворюваності на більшість керованих інфекцій (табл. 1) [2]. Так, за 2004–2007 рр. зареєстровано всього 4 випадки захворювання на поліомієліт, що дало підстави скасувати щеплення проти цієї інфекції у 3 роки; показник захворюваності на коклюш становить 3–5 випадків на 100 тис. населення, при цьому загальна кількість осіб, які захворіли, щорічно – понад 2 тис. Захворюваність на краснуху дітей і дорослих знизилася за цей самий період у 5 разів. Кількість осіб, які захворіли на епідемічний паротит і гепатит В, зменшилася за 4 роки майже вдвічі, а інтенсивний показник – з 10 до 6 випадків на 100 тис. населення. На жаль, не все відбувалося рівно: у 2005–2006 рр. спостерігався різкий спалах захворюваності на кір. Якщо у 2004 р. було зареєстровано всього 146 випадків цього захворювання (0,31 на 100 тис. населення), то у 2005 р. – 2 392 (5,04 на 100 тис. населення), а у 2006 р. – 42 724 (90,71 на 100 тис. населення). У 2006 р. внесок України в показник загальної захворюваності на кір в Європі становив близько 85%. Такий масштабний епідемічний спалах виявився наслідком зміни схеми імунопрофілактики кору та припинення вакцинації дітей, старших 7 років, і дорослих (табл. 2) [2]. Цей приклад ще раз демонструє незаперечний факт: послаблення уваги до вакцинопрофілактики та недоліки, допущені під час проведення щеплень, обертаються підвищенням показника захворюваності на ці інфекції.

Таблиця 1. Показники захворюваності на керовані засобами специфічної профілактики інфекції в Україні за період 2004–2007 рр. (згідно з даними звітів МОЗ України)
Вікові групи
2004 р.
2005 р.
2006 р.
2007 р.
Абс. число
На 100 тис.
Абс. число
На 100 тис.
Абс. число
На 100 тис.
Абс. число
На 100 тис.
Дифтерія
Усього
123
0,26
98
0,21
68
0,14
81
0,17
Діти віком до 14 років
14
0,19
9
0,12
15
0,21
20
0,30
Правець
Усього
20
0,04
16
0,03
24
0,05
28
0,06
Діти віком до 14 років






1
0,01
Поліомієліт
Усього
3
0,01


1
0,00


Діти віком до 14 років
3
0,01


1
0,01


Кашлюк
Усього
2 241
4,72
1 518
3,20
2 459
5,22
2 199
4,70
Діти віком до 14 років
2 142
29,56
1 462
20,18
2 383
34,09
2 133
31,53
Кір
Усього
146
0,31
2 392
5,04
42 724
90,71
1 005
2,15
Діти віком до 14 років
51
0,70
340
4,69
9 346
7,78
383
5,66
Краснуха
Усього
31 606
66,62
22 248
49,90
15 106
32,07
5 822
12,45
Діти віком до 14 років
22 075
304,64
12 641
174,45
8 152
116,63
4 186
61,88
Паротит
Усього
5 115
1 078,00
3 776
7,96
3 726
7,91
2 921
6,25
Діти віком до 14 років
3 157
43,57
2 352
32,46
2 172
31,07
1 677
24,79
Гепатит В
Усього
5 366
11,31
4 522
9,53
3 663
7,78
2 949
6,31
Діти віком до 14 років
222
3,06
164
2,26
138
1,97
80
1,18

Таблиця 2. Показники імунопрофілактики інфекційних хвороб в Україні за 2004–2007 рр. (згідно з даними звітів МОЗ України)
Вік
2004 р.
2005 р.
2006 р.
2007 р.
Кількість щеплених
% від річного обсягу
Кількість щеплених
% від річного обсягу
Кількість щеплених
% від річного обсягу
Кількість щеплених
% від річного обсягу
Дифтерія, правець, кашлюк
Вакцинація у віці до 1 року
397 448
99,5
403 021
99,1
411 260
98,7
441 019
97,8
Ревакцинація у віці до 18 міс
384 152
99,5
407 351
99,5
399 038
98,2
406 219
96,8
Дифтерія, правець*
6 років
430 892
99,5
399 396
99,4
390 123
98,4
384 372
99,4
11 років
562 290
99,0
524 375
99,1
385 924
99,9
14 років
666 496
99,3
615 359
98,7
591 898
99,3
544 304
99,5
18 років
709 351
95,4
698 754
95,3
706 443
97,9
663 373
97,8
Дорослі
2 973 742
80,1
2 873 461
72,1
5 835 337
90,6
2 343 020
95,9
Поліомієліт*
До 1 року
395 253
99,0
403 026
99,0
411 857
98,9
4 371 85
98,5
Старші 1 року
6 525
91,5
7 899
90,6
7 329
91,8
9 858
92,9
18 міс
385 006
99,1
411 305
99,4
402 971
98,4
417 624
98,5
3 роки
374 635
99,2
389 360
99,2
279 499
96,5
6 років
425 202
99,3
399 566
99,4
392 492
98,6
385 174
99,3
14 років
655 355
99,2
622 259
98,9
587 608
98,8
540 444
99,3
Туберкульоз
Новонароджені
407 485
98,2
410 212
98,0
444 441
98,5
475 808
98,5
7 років
142 863
95,5
126 142
96,1
100 559
92,2
104 312
97,1
14 років
143 898
94,7
125 785
95,2
102 245
91,0
97 072
95,5
Кір, паротит, краснуха
1 рік
392 780
99,3
404 792
98,8
414 216
98,6
431 138
95,9
6 років
436 270
99,8
393 385
98,5
388 959
98,5
368 553
95,6
7 років і старші


325 139
87,5
175 573
90,0
73 202
98,5
Паротит
15 років, хлопчики


312 828
96,1
333 354
99,0
315 674
95,7
Краснуха
15 років, дівчатка


304 344
96,2
312 074
98,8
260 204
96,6
Примітка: *щеплення проти поліомієліту у віці 3 років та проти дифтерії і правця у віці 11 років виключені з календаря щеплень починаючи з ІІ півріччя 2006 р.

У світовій медичній практиці є й інші випадки, коли повернення відомого інфекційного агента в незахищену популяцію призводило до дуже тяжких наслідків. Характерним прикладом є історія щеплення проти кашлюку. На початку XX ст. кашлюк вбивав приблизно 0,5% дітей віком до 5 років. На початку 30-х років ХХ ст. на Фарерських островах для вакцинації була застосована убита цільна бактеріальна вакцина, яка забезпечувала захисний ефект. У США почали систематично використовувати цільну клітинну вакцину в комбінації з дифтерійним і правцевим анатоксинами (вакцина АКДП), що в 40-х роках ХХ ст. сприяло зниженню захворюваності з 200 випадків на 100 тис. населення до менше ніж 2 випадків. Перше щеплення АКДП проводиться дитині зазвичай у віці 3 міс. У 70-х роках ХХ ст. у США та Японії поширилося занепокоєння після кількох випадків вакцинального енцефаліту, який призводив до необоротного ушкодження головного мозку. Тому в Японії в 1975 р. після загибелі двох дітей, як вважалося, внаслідок щеплення АКДП, воно було тимчасово припинене, а потім знову відновлене через кілька років з першим щепленням у віці 2 років, а не 3 міс. Як наслідок, у 1975–1980 рр. під час епідемії на кашлюк занедужало близько 36 тис. осіб. Тільки в 1979 р. в Японії було зареєстровано близько 13 тис. випадків захворювання, з яких 41 випадок виявився смертельним. До речі, у спеціальному дослідженні було встановлено, що щеплення проти кашлюку не є первинною причиною ушкодження головного мозку. Нещодавні оцінки, які було зроблено фахівцями ВООЗ, показали: у 2003 р. у світі захворіло на кашлюк 17,6 млн осіб, з яких 279 тис. померло. Підраховано, що лише в цьому році завдяки щепленню вдалося запобігти 38,3 млн випадкам захворювання на кашлюк і 607 тис. летальних наслідків. Проте висока реактогенність цільноклітинної протикашлюкової вакцини і можливі побічні реакції спонукали до розробки ацелюлярної вакцини, імунізуючим компонентом якої є кашлюковий анатоксин і філаментозний гемаглютинін. Така вакцина вже впроваджена у багатьох країнах Європи. Вона вирізняється високою імуногенністю і відносно низькою реактогенністю.

Аналогічні випадки мали місце й на території РФ. Так, унаслідок розв’язаної в засобах масової інформації кампанії, спрямованої проти вакцинопрофілактики, у середині 90-х років минулого сторіччя на тлі різкого зниження колективного імунітету на дифтерію захворіло 104 205 осіб, хоча до того часу захворюваність на дифтерію була практично ліквідована. Припинення вакцинопрофілактики поліомієліту в Чечні призвело до того, що на території цієї республіки в 1995 р. на поліомієліт занедужало 144 особи, що на кілька років відтермінувало сертифікацію країни як території, вільної від поліомієліту. Поновлення заходів вакцинопрофілактики в повному обсязі у всіх цих випадках призводило до припинення епідемічних і спорадичних спалахів [3].

Цей досвід дав змогу в цілому змінити негативне ставлення частини громадськості до щеплення. Прийшло розуміння того, що лише обґрунтовані протипоказання можуть бути вагомою підставою для відмови від вакцинації. Ризик розвитку тяжкої реакції на введення сучасної вакцини дуже малий і не може бути порівняний з тими реакціями та наслідками, які виникають у разі природної «зустрічі» зі збудником інфекції. Оскільки при щепленні в організм людини вводяться гетерологічні білки, виникає питання про спроможність імунної системи дитини адекватно відповідати на велику кількість вакцинних препаратів. Проте слід мати на увазі, що мова йде лише про найпоширеніші інфекційні хвороби, і, незалежно від того, чи буде дитина щеплена, чи ні, вона обов’язково зустрінеться з дикими високовірулентними і вкрай небезпечними штамами збудника. Реакції на сучасні вакцини є досить рідкісними і в цілому незначними, особливо зважаючи на величезну кількість щеплень, які проводяться по всьому світі.

Як приклад можна навести дані по Сумській області (табл. 3). Із 330–350 тис. щеплень, які щорічно виконуються в області, частка зареєстрованих місцевих реакцій у вигляді гіперемії, набряку, свербежу не перевищує 0,2–0,3%. Частка загальних реакцій, таких як гарячка, головний біль, зниження апетиту та працездатності, менша у 5–10 разів. Поодинокі ускладнення спостерігалися лише на введення БЦЖ. Саме тому ВООЗ вважає за можливе одночасно вводити всі вакцини, які необхідні дитині певного віку.

Таблиця 3. Дані про виконані вакцинації та зареєстровані реакції на них у Сумській області
Показник
2004 р.
2005 р.
2006 р.
2007 р.
Виконано вакцинацій всього
447 891
348 770
349 042
332 570
Зареєстровано реакцій:
загальних
68
36
49
170
місцевих
2 014
1 544
935
704
Ускладнення (тільки на БЦЖ):
лімфаденіт
2
9
4
11
холодний абсцес
2
5
2
7
поверхнева виразка
2
2
2
інфільтрат
2
2

Перелік наявних вакцин і тих, які застосовують у наш час, досить значний (табл. 4). Зараз 46 захворювань контролюється за допомогою вакцинації, а вакцини проти понад 500 хвороб перебувають у стадії розробки. Водночас проти багатьох хвороб ще немає ефективних вакцин (табл. 5). Навіть такі поширені вакцини проти кору або поліомієліту, які ефективно використовуються у країнах з високим економічним розвитком, через технічні й економічні проблеми часто не знаходять належного застосування в країнах, які розвиваються, де смертність від цих хвороб усе ще висока. Удосконалення вакцин залишається одним з найважливіших завдань охорони здоров’я.

Таблиця 4. Календар профілактичних щеплень в Україні
Вік
Щеплення проти
1 день
Гепатиту B
3–5 днів
Туберкульозу
1 міс
Гепатиту B
3 міс
Дифтерії, кашлюку, правця
Поліомієліту
Гемофільної інфекції
4 міс
Дифтерії, кашлюку, правця
Поліомієліту
Гемофільної інфекції
5 міс
Дифтерії, кашлюку, правця
Поліомієліту
6 міс
Гепатиту B
12 міс
Кору, краснухи, паротиту
18 міс
Дифтерії, кашлюку, правця
Поліомієліту
Гемофільної інфекції
6 років
Дифтерії, правця
Поліомієліту
Кору, краснухи, паротиту
7 років
Туберкульозу
14 років
Дифтерії, правця
Поліомієліту
18 років
Дифтерії, правця
23 роки
Дифтерії
28 років
Дифтерії, правця (надалі – кожні 10 років)

Таблиця 5. Деякі хвороби, для яких ефективні вакцини ще не створені
Захворювання
Річна смертність
Річна захворюваність
Малярія
850 тис.
215 тис.
«Сонна хвороба»
8 тис.
Немає даних
Глистяна інвазія
22 тис.
Немає даних
Туберкульоз
2 млн
6,5 млн
Діарея
3 млн
4,075 млн
Респіраторна інфекція
4,3 млн
365 млн
СНІД
140 тис.
415 тис.
Кір*
1,16 млн
45 млн
Примітка: *сучасна протикорова вакцина досить ефективна, але термолабільна, що створює проблеми в тропічних країнах..

Вимоги до ефективної та безпечної вакцинації

Специфічні вимоги до вакцини змінюються залежно від природи інфекційного агента. Для позаклітинних організмів АТ забезпечують найважливіший адаптивний механізм захисту хазяїна, тоді як для контролю внутрішньоклітинних організмів найважливішою видається ефективна відповідь CD8-T-лімфоцитів. Ідеальна вакцина забезпечує захист хазяїна в місці проникнення інфекційного агента, тому стимуляція мукозного імунітету – важливе завдання вакцинації проти тих численних мікроорганізмів, які проникають через слизову оболонку [4, 5].

Ефективний захист проти деяких мікроорганізмів потребує наявності під час розвитку інфекції (від найбільш ранніх її етапів) синтезованих раніше АТ. Так, наявність в організмі АТ до бактеріальних екзотоксинів Clostridium tetani та Corynebacterium diphtheriae необхідна для захисту проти правця й дифтерії. Наявність готових АТ потрібна також для захисту проти деяких внутрішньоклітинних патогенів, таких як вірус поліоміеліту, які інфікують критичні клітини хазяїна протягом короткого часу після проникнення в організм і після встановлення внутрішньоклітинної інфекції уникають впливу Т-лімфоцитів.

Імунна відповідь на інфекційні агенти звичайно включає АТ, які спрямовані на численні епітопи, але тільки деякі із цих АТ здатні нейтралізувати збудника. Наприклад, домінантні епітопи, які розпізнають Т-клітини після вакцинації респіраторно-синцитіальним вірусом, зумовлюють інтенсивну запальну відповідь, але не здатні індукувати нейтралізуючі АТ, спричинюючи патологію без захисту. Таким чином, ефективна вакцина має сприяти продукції АТ і T-клітин, спрямованих на епітопи патогену, які необхідні для його нейтралізації. Для деяких із сучасних методів створення вакцин, коли використовується лише одна або кілька антигенних детермінант, ця умова особливо важлива.

Ефективна вакцина має відповідати також низці дуже важливих додаткових умов (табл. 6). По-перше, вона має бути безпечною. При величезній кількості щеплень це означає, що навіть низький рівень токсичності неприпустимий. По-друге, вакцина має зумовлювати протективний імунітет у значної частки щеплених. По-третє, оскільки непрактично проводити регулярні «бустерні» ревакцинації як великим міським популяціям, так і розсіяним сільським, вдала вакцина має стимулювати тривалу імунологічну пам’ять. Це означає, що B- і Т-лімфоцити мають бути приміровані (підготовлені) вакциною. По-четверте, вакцини не мають бути дороговартісними. Вакцинація – один із найрентабельніших заходів у системі охорони здоров’я, але ця перевага може бути втрачена при підвищенні вартості дози.

Таблиця 6. Характеристика ефективних вакцин
Безпечність
Вакцина не має спричинювати хворобу або смерть
Захист
Вакцина має захищати проти хвороби
Підтримка захисту
Захист проти хвороби має тривати кілька років
Індукція нейтралізуючих АТ
Деякі патогени (типу поліовіруса) інфікують критичні клітини. Нейтралізуючі АТ важливі для запобігання інфікуванню таких клітин
Індукція протективних Т-клітин
Деякі патогени, зокрема внутрішньоклітинні, ефективніше пригнічуються клітинно-медийованою відповіддю
Практичні міркування
Низька вартість дози. Біологічна стабільність. Зручність застосування. Незначна кількість побічних ефектів
Ефективна програма щеплення забезпечує колективний імунітет, зменшуючи кількість сприйнятливих членів популяції. При цьому природний резервуар заражених людей у цих популяціях зменшується, знижуючи тим самим імовірність передачі інфекції. Таким чином, навіть нещеплені члени популяції можуть бути захищені від інфекції, якщо більшість щеплена.

Імунізація буде ефективнішою, безпечнішою та економічнішою, якщо всі вакцини будуть забезпечувати тривалий захист, вводитися в організм без голки та ще й одноразово. Щеплення має залишати чіткий серологічний маркер, за яким можна визначити щеплених. Слід уникати вакцин, які необхідно зберігати в холодильнику. Кілька наявних вакцин (наприклад проти жовтої гарячки, кору) зумовлюють стійкий тривалий імунітет після застосування однієї дози. Необхідно зробити те саме з менш імуногенними живими та субодиничними вакцинами, використовуючи різноманітні сучасні можливості. Новітні технології, такі як вітрифікація (обробка трегалозою з наступною сушкою), роблять вакцини стійкими до температурних змін. В ідеалі швидке визначення АТ вакцинного походження дасть змогу диференціювати успішно щеплених від сприйнятливих.

Основні типи наявних вакцин

Стійкість організму до інфекційного агента може бути досягнута в кілька способів. Одна з ранніх стратегій полягала в навмисній індукції ослабленої інфекції з використанням немодифікованого патогена. Цей принцип був підґрунтям щеплення проти натуральної віспи, коли інокуляція невеликої кількості висушеного матеріалу з пустули віспи спричинювала легке захворювання з наступним тривалим захистом проти реінфекції. Однак захворювання після вакцинації проти натуральної віспи було не завжди легким, у 3% випадків спостерігалися смертельні випадки, що не відповідає сучасним критеріям безпечності. Колосальним досягненням Едварда Дженнера було використання коров’ячого аналога збудника натуральної віспи, що забезпечувало захисний імунітет проти натуральної віспи в людей без ризику виникнення серйозного захворювання. Дженнер назвав цей процес вакцинацією (від слова vacca – корова). Луї Пастер на його честь поширив цей термін на всі випадки індукції захисту від інфекційних агентів. Людина не є природним хазяїном вірусу коров’ячої віспи. Його введення спричинює тільки коротку й обмежену підшкірну інфекцію, водночас він містить АГ, які стимулюють імунну відповідь і забезпечують продукцію АТ, що перехресно реагують з АГ вірусу натуральної віспи, що й забезпечує захист від захворювання натуральною віспою у людини.

Це дало змогу встановити загальні принципи безпечної й ефективної вакцинації. У ХХ ст. виробництво вакцин здійснювалося двома емпіричними шляхами: використовувались атенуйовані мікроорганізми зі зменшеною патогенністю, які б могли зумовити протективний імунітет; інший тип вакцин являв собою вбиті мікроорганізми або згодом очищені компоненти цих мікроорганізмів, які однак мали бути настільки ж ефективними, як живі цільні патогени.

Зараз у світі використовують такі основні типи вакцин:

1. Живі вакцини – містять живі атенуйовані (ослаблені) патогени: протикóрова, проти поліомієліту Себіна, паротиту, краснухи, протигрипозна та ін. Вакцинний вірус розмножується в організмі хазяїна й індукує клітинний, гуморальний, секреторний імунітет, створюючи захист на рівні всіх вхідних воріт інфекції. Живі вакцини формують високонапружений, міцний і тривалий імунітет. Але вони не позбавлені недоліків:

  • можлива реверсія вірусу, тобто набуття ним вірулентних властивостей (наприклад асоційований з вакциною поліомієліт);
  • їх важко комбінувати, оскільки можлива інтерференція вірусів і одна з вакцин стає неефективною;
  • вони термолабільні;
  • природно циркулюючий дикий вірус може гальмувати реплікацію вакцинного вірусу і зменшувати ефективність вакцин (розмноження поліовірусу може пригнічуватися іншими ентеровірусами).

2. Інактивовані вакцини (наприклад проти кашлюку) – другий найпоширеніший тип вакцин, більш безпечний. Їх легко дозувати і комбінувати з іншими вакцинами, вони термостабільні, зумовлюють появу кількох типів АТ, у тому числі й опсонінів, які сприяють фагоцитозу мікроорганізмів. Недоліком убитих вакцин є те, що вони формують тільки гуморальний нестійкий імунітет, тому для досягнення ефективного захисту необхідно проводити кілька щеплень при вакцинації і повторно впродовж усього життя. Так, 4-разове введення вакцини проти кашлюку створює імунітет на 2 роки. Убиті вакцини часто доводиться вводити з ад’ювантом – речовиною, яка за умови одночасного застосування з АГ підвищує імунну відповідь.

3. Вакцини, що містять перехресно реагуючі живі мікроорганізми, спричинюють при щепленні нетяжку інфекцію, що захищає від реінфекції іншим штамом. Прикладом такої вакцини є БЦЖ, виготовлена зі збудника туберкульозу великої рогатої худоби.

4. Анатоксини (правцевий, дифтерійний, стафілококовий) – формують стійкий антитоксичний імунітет, їх легко дозувати і комбінувати. При введенні анатоксинів виробляється тільки антитоксичний імунітет, який не може захистити від бактеріоносійства і локалізованих форм захворювання.

5. Субклітинні (ацелюлярні, субодиничні) вакцини: перші вакцини, як правило, містили цільні мікробні клітини, які іноді могли зумовлювати в деяких дітей побічні ефекти. Перестороги медичної громадськості про те, що цільна вакцина проти кашлюку може бути небезпечною, стимулювали розробку безпечніших вакцинних препаратів. Дослідження природної імунної відповіді на Bordetella pertussіs показало, що інфекція зумовлює утворення АТ до чотирьох компонентів бактерії: токсину В. pertussіs (КТ), філаментозного гемаглютиніну (ФГА), пертактину (ПРН) і фімбріальних АГ. До складу сучасних ацелюлярних протикашлюкових вакцин входять інактивований КТ, ФГА, ПРН і АГ фімбрій 2 і 3 типів. Такі вакцини не менш ефективні, ніж цільна вакцина, та позбавлені загальних побічних ефектів цільної вакцини [6]. Згідно з рекомендаціями ВООЗ, охоплення трьома щепленнями кашлюково-дифтерійно-правцевою вакциною (АКДП) не менше 90% дітей першого року життя досі є головним пріоритетом програм імунізації у всьому світі. Протективний рівень однаковою мірою може бути досягнуто як за допомогою цільноклітинних АКДП-вакцин (АКцДП), так і вакцин на основі безклітинного компонента (АКаДП). Тривалість захисту після курсу щеплення цільноклітинною АКДП-вакциною (3 первинних щеплення + 1 доза ревакцинації) сягає 6–12 років, що збігається з постінфекційним імунітетом після перенесеного кашлюку. Є дані, що тривалість імунітету при щепленні АКДП-вакциною на основі безклітинного компонента така сама, як і при використанні цільноклітинної АКДП-вакцини.

6. Кон’юговані вакцини: хоча ацелюлярні вакцини об’єктивно безпечніші, ніж цільні, повністю ефективну вакцину неможливо, як правило, одержати з єдиного ізольованого компонента мікроорганізму, і тепер зрозуміло, що це є наслідком необхідності активації більше ніж одного типу клітин для ініціації імунної відповіді. Це сприяло створенню кон’югованих вакцин, які містять бактеріальні ліпополісахариди (ЛПС), видо- й типоспецифічні для певних штамів бактерій, хімічно зв’язаних з білковим носієм, що надає пептиди для активації T-клітин і перетворює антиполісахаридну відповідь з T-клітинно-незалежної в T-клітинно-залежну [7]. За рахунок використання цього підходу були отримані різні кон’юговані вакцини проти Haemоphilus іnfluenzae.

Використання ад’ювантів для підсилення імуногенності вакцин

Навіть кон’юговані вакцини звичайно не мають сильних імуногенних властивостей: більшості з них необхідні ад’юванти, тобто речовини, які підсилюють імуногенність АГ [8]. Вважають, що більшість, якщо не всі ад’юванти, діють на АПК, що вказує на важливість цих клітин в ініціюванні імунної відповіді. Полісахариди H. іnfluenzae, наприклад, зручно кон’югувати із правцевим анатоксином, оскільки дітей рутинно вакцинують цим білком і їхні T-клітини вже приміровані проти нього. Однак анатоксин правця не виявляє імуногенних властивостей без ад’ювантів, і вакцини правцевого анатоксину часто містять алюмінієві солі, які полівалентно зв’язуються з анатоксином іонними зв’язками та селективно стимулюють АТ-відповіді. Кашлюковий токсин, який продукує B. pertussіs, діє як ад’ювант при його використанні у якості вакцини. У суміші із правцевим і дифтерійним анатоксинами він не тільки вакцинує проти кашлюку, а й діє як ад’ювант для двох інших анатоксинів. Ця суміш становить потрійну вакцину КДП, що одержують діти протягом першого року життя.

Кілька маленьких молекул (наприклад мурамілу дипептид, виділений з мікобактерій туберкульозу) також діють як ад’ювант. Ще один підхід до підсилення ефективності вакцин – це одночасне введення цитокінів. Наприклад, цитокін ІL-12, який виробляється макрофагами і B-клітинами, стимулює синтез інтерферону-γ T-лімфоцитами та NK-клітинами, підсилює Th1-відповідь. Цей цитокін використовується як ад’ювант для підсилення протективного імунітету проти протозойного паразита Leіshmanіa major.

Використання технології рекомбінантної ДНК у виробництві живих атенуйованих вакцин

Більшість антивірусних вакцин, що зараз використовуються, містять інактивовані або живі атенуйовані віруси. До складу інактивованих вірусних вакцин входять віруси, нездатні до реплікації внаслідок певного їх оброблення. Живі атенуйовані вірусні вакцини звичайно набагато сильніші, можливо, тому, що вони включають більше відповідних ефекторних механізмів, у тому числі цитостатичні CD8-T-клітини. Інактивовані віруси не можуть синтезувати білки в цитозолі клітини; як наслідок, пептиди вірусних антигенів не можуть бути представлені молекулами MHC 1 класу, отже, ці вакцини не генерують цитостатичні CD8-T-клітини. Нині використовують атенуйовані вірусні вакцини проти поліомієліту, кору, паротиту, краснухи, вітряної віспи.

Хоча атенуйовані вірусні штами містять множинні мутації в генах, що кодують деякі з їхніх білків, для патогенних вірусних штамів можливе повернення до дикого фенотипу завдяки відповідним мутаціям. Наприклад, тип 3 поліовакцини Себіна відрізняється тільки за 10 із 7 429 нуклеотидів від вихідного дикого типу. У надзвичайно рідкісних випадках може відбутися реверсія вакцини до нейровірулентного штаму, що призводить до розвитку паралічу в реципієнта. Атенуйовані мікроорганізми можуть також становити специфічну загрозу для імунодефіцитних реципієнтів, у яких вони часто поводяться як вірулентні опортуністичні інфекції.

Емпіричний підхід до атенуювання усе ще використовується, але може бути замінений двома новими підходами, що ґрунтуються на технології рекомбінантної ДНК. Один з них – виділення та мутагенез іn vіtro специфічних вірусних генів. Мутантні гени використовують для заміни генів дикого типу у відтвореному вірусному геномі, після чого цей штучно атенуйований вірус може бути використаний для щеплення. Перевага цього підходу полягає в тому, що мутації можуть бути спроектовані так, щоб повернення до дикого типу було фактично неможливим [9].

Такий підхід може бути корисним при одержанні живих вакцин проти грипу. Відомо, що вірус грипу може повторно заражати того самого хазяїна кілька разів, тому що вірусні глікопротеїни оболонки зазнають швидких і сильних антигенних змін, що дає змогу вірусу уникати імунної відповіді. Сучасний підхід до вакцинації проти грипу складається з використання вбитих вірусних вакцин; щеплення потрібно повторювати щорічно на основі домінантних вірусних штамів. Вакцина помірно ефективна, зменшує смертність у популяції осіб похилого віку та захворюваність здорових дорослих. Ідеальна вакцина проти грипу має містити атенуйований живий організм, який при нанесенні на слизову оболонку дихальних шляхів має зумовлювати імунну відповідь, типову для природної інфекції.

Виготовлення живих атенуйованих бактеріальних вакцин за допомогою селекції непатогенних або дефектних мутантів

Можливі проекти ослаблених вакцин проти сальмонел включають використання специфічних генів-мішеней, що кодують ферменти біосинтетичних шляхів амінокислот, які містять ароматичні кільця, таких як тирозин і фенілаланін. Мутація цих генів перетворює ауксотрофні мікроорганізми, ріст яких залежить від екзогенних незамінних поживних речовин, на бактерії дикого типу, здатні до біосинтезу. Ці бактерії повільно ростуть у кишечнику, але в складі вакцини виживають досить довго, щоб спричинити ефективну імунну відповідь [10].

Щеплення проти сальмонельозу важливе не тільки для людей. Сучасні методи масового виробництва курчат для харчових цілей призвели до поширення серед свійських птахів патогенних для людей штамів сальмонел, що все частіше стає причиною харчових отруєнь. Таким чином, у тих регіонах, де поширений черевний тиф, вакцинація людей є пріоритетним завданням охорони здоров’я. В інших частинах світу, де поширені харчові отруєння, спричинені Sаlmonella typhіmurіum і S. enterіtіdіs, вакцинація курчат може зменшити захворюваність серед людей.

Векторний принцип створення вакцин

Ефективна жива ослаблена протитифозна вакцина не тільки має самостійну цінність, а й може також служити вектором, що представляє АГ інших організмів. Атенуйовані штами сальмонел використовували як носії гетерогенних генів, що кодують токсин правця й АГ багатьох інших організмів, таких як Lіsterіa monocytogenes, Bacіllus anthracіs, Leіshmanіa major, Yersіnіa pestіs та Schіstosoma mansonі. Кожен із них був використаний як оральна вакцина для захисту мишей проти експериментального зараження відповідним патогенним мікроорганізмом [11].

Можливе створення й вірусних векторів, які здатні переносити гетерологічні пептиди або білки інших мікроорганізмів. Наприклад, вакцина проти натуральної віспи більше не є необхідною, однак вона залишається можливим авірулентним носієм гетерологічних АГ. У зв’язку із цим знову виникає питання щодо доцільності використання вірусу вакцини віспи як вектора для виробництва вакцинних препаратів нової генерації проти низки інших інфекцій [12]. На базі цього вірусу вже розроблено вакцини проти геморагічних гарячок із нирковим синдромом, гепатитів А і В, ВІЛ-інфекції, лепри, ротавірусів, сказу і деяких інших. Проводяться дослідження зі створення полівалентних вакцинних препаратів на основі вісповакцини. Цей підхід дає змогу імунізувати людей одразу проти кількох різних збудників, але таку вакцину не можна використовувати двічі, оскільки сам векторний штам генерує тривалий імунітет, що нейтралізує ефективність її другого введення.

Синтетичні пептиди протективних АГ у боротьбі проти інфекцій

Ще одним зі шляхів створення вакцини є ідентифікація Т-клітинних пептидних епітопів, які стимулюють розвиток протективного імунітету. Цього можна досягти двома способами. Перший полягає в тому, щоб синтезувати низку пептидів, які перекривають імуногенні білки, та перевірити кожний із них на здатність стимулювати захисний імунітет. Альтернативний, але не менш складний підхід – «зворотна» імуногенетика, був використаний у випадку малярії. Спроби ідентифікувати імуногенні Т-клітинні епітопи залежать від певних асоціацій пептиду зі специфічними поліморфними варіантами молекул MHC. Ці наслідки ілюструють як перспективи, так і недоліки такого підходу. Річ у тому, що рестриковані по HLA пептиди можуть не мати імуногенних потенцій у людей з дефіцитом специфічних HLA-молекул, у яких спостерігається висока сприйнятливість до природних інфекцій. Через дуже високий поліморфізм молекул MHC у людей необхідно ідентифікувати панель захисних Т-клітинних епітопів, для того щоб конструювати вакцини, що містять низку таких епітопів, які могли б захистити більшість сприйнятливого населення.

Інший недолік пептидних вакцин – слабкі імуногенні властивості. Особливо погано вони генерують специфічну відповідь, пов’язану з MHC 1 класу. Одним із можливих способів вирішення цих проблем є використання ІSCOM (immune stimulating compleхes, імунні стимулюючі комплекси) – ліпідних носіїв, які діють як ад’юванти, але мають мінімальну токсичність. Вони сприяють проникненню пептидів і білків в цитоплазму клітини, індукуючи рестриковані по MHC 1 класу Т-клітинні відповіді на пептиди.

Спосіб вакцинації – важлива детермінанта успіху

Більшість щеплень виконується ін’єкційно. У цього методу є два недоліки: перший – практичний, другий імунологічний. Ін’єкції є болючими та дороговартісними, для їх виконання необхідні шприци, голки й досвідчений персонал. Вони не популярні в реципієнтів, що зменшує застосування вакцини, а масові щеплення цим способом потребують значних працезатрат. Імунологічний недолік полягає в тому, що ін’єкція не є природним шляхом проникнення в організм більшості патогенних мікроорганізмів, проти яких спрямована вакцинація.

Багато важливих патогенів інфікують мукозні поверхні або потрапляють в організм через слизові оболонки, тому важливо зрозуміти, як ці організми стимулюють мукозний імунітет, і розробляти вакцини, які можна наносити на слизову оболонку ротової порожнини або шляхом назальної інгаляції. Ефективність такого підходу доведена ефективністю живих, атенуйованих вакцин проти поліомієліту. Поліовакцина Себіна складається з трьох ослаблених поліовірусних штамів і є високоімуногенною. Крім того, як дикий, так і вакцинний штами вірусу можуть бути передані від однієї людини до іншої фекально-оральним шляхом. Сальмонельозна інфекція аналогічним чином стимулює сильну мукозну та системну імунну відповідь, а її атенуйований збудник може бути використаний як вакцина і носій гетерологічних АГ для представлення мукозній імунній системі.

На поверхні слизової оболонки міститься низка вкрай імуногенних бактеріальних токсинів, які здатні зв’язуватися з еукаріотичними клітинами і є стійкими до протеаз. Нещодавно виявлено, що деякі із цих молекул, такі як термолабільний токсин Escherichia colі і кашлюковий токсин, мають ад’ювантні властивості, що зберігаються, навіть коли батьківська молекула модифікована з метою усунення її токсичного ефекту [13]. Цей факт може мати потенційне практичне значення, оскільки такі молекули можуть бути використані як ад’юванти при оральній або назальній вакцинації.

Використання вакцин для лікування хронічних інфекцій

Існує багато хронічних захворювань, при яких інфекція персистує через нездатність імунної системи усунути хворобу. Їх можна розділити на дві групи: інфекції, при яких спостерігається очевидна імунна відповідь, проте вона неспроможна елімінувати патоген; і ті, які спричинюють лише ледь помітну імунну відповідь.

У першому випадку імунна відповідь частково є причиною патогенних ефектів хвороби. Гельмінтна інфекція S. mansoni пов’язана з активною відповіддю Th2-типу, що характеризується високими рівнями циркулюючих АТ і тканинних еозинофілів, а також фіброзною відповіддю на яйця S. mansoni, що призводить до фіброзу печінки. Мікобактерії, збудники туберкульозу та лепри, спричинюють персистентну внутрішньоклітинну інфекцію. Th1-відповідь сприяє збереженню інфекції, а також призводить до формування гранульом і некрозу тканин. За гострою інфекцією, спричиненою вірусами гепатиту B й C, може розвиватися персистенція вірусів й ушкодження печінки, що призводить до смерті від гепатоцелюлярної карциноми або цирозу печінки. Відомо, що ВІЛ-інфекція дуже рідко закінчується елімінацією вірусу та захистом проти наступної реінфекції.

При другій групі хронічних інфекцій переважно вірусної етіології імунна відповідь не здатна видалити інфекцію через відносну невидимість інфекційного агента для імунної системи. Прикладом цього типу інфекцій є вірус простого герпесу 2 типу, що передається статевим шляхом, перебуває латентно у нервовій тканині і спричинює генітальний герпес, який часто рецидивує. Це, очевидно, зумовлено вірусним білком ІCP-47, що зв’язується з ТАР-комплексом та інгібує пептидний транспорт у заражених клітинах.

Існує два основних імунологічних підходи до лікування хронічних інфекцій. Один з них полягає в посиленні або зміні характеру імунної відповіді за допомогою цитокінів, інший – у спробі терапевтичної вакцинації АГ інфекційного агента в комбінації з ад’ювантами, що може призвести до перезавантаження імунної відповіді.

Модуляція імунної відповіді та вакцинація

Цитокіни – потужний засіб модуляції імунної відповіді. Цей підхід досліджується як засіб пригнічення шкідливих імунних відповідей при багатьох важливих інфекціях. Як зазначалося, патогенез фіброзу печінки при шистосомозі є наслідком потужної Th2-відповіді. Уведення яєць S. mansonі разом з ІL-12 не захищає мишей від наступного інфікування цим паразитом, але різко зменшує утворення печінкових гранульом і розвиток фіброзу [14]. При цьому рівень АТ і концентрація тканинних еозинофілів знижуються, а експресія цитокінів указує на активацію Th1-, а не Th2-клітин.

Хоча ці результати свідчать про можливість використання комбінації АГ й цитокіну для вакцинації проти тих хвороб, проти яких відсутні повні протективні вакцини, вони не дають відповіді на питання, як бути з пацієнтами зі сталою інфекцією.

ДНК-вакцинація

Останні досягнення у вакцинації викликають подив навіть у тих, хто розробив цей метод. Історія почалася зі спроб використання нереплікативних бактеріальних плазмід для генної терапії. Було виявлено, що при внутрішньом’язовому введенні ДНК, що кодує вірусний імуноген, формувався антитільний і Т-клітинний цитотоксичний імунітет, що давало змогу пізніше інфікувати піддослідних мишей цільним вірусом. Цей метод не ушкоджував м’язову тканину, був безпечним і ефективним. Крім того, був відсутній ризик активної інфекції, оскільки плазміда містить лише один мікробний ген. Метод одержав назву «ДНК-вакцинація». ДНК, покрита незначною кількістю металевої пудри, уводиться атравматичним методом так, що металеві частки проникають крізь шкіру й потрапляють у м’яз. Встановлено високу ефективність цієї техніки на тваринах; вона може бути досить корисною й при масовій імунізації населення. Використання плазмід, що кодують цитокіни (GM-CSF), при імунізації генами, які кодують протективні АГ, підвищує ефективність вакцинації. Це було встановлено також при спробах індукції протипухлинного імунітету [15]. Поки що не ясно, у чому полягає механізм ДНК-вакцинації, чому плазмідна ДНК ефективно експресує у м’язовій тканині. Можливо, м’язові клітини формують імунітет або дендритні клітини поглинають ДНК й індукують відповідь, коли лімфоцити стикаються з АГ. Також поки не досліджено, якими є безпечність й загальне застосування цього методу, але зрозуміло, що ці нові розробки можуть повністю змінити вигляд звичних вакцин.

Таким чином, вакцинопрофілактика інфекційних хвороб є чи не найбільшим досягненням сучасної медицини. Вона допомогла ліквідувати або суттєво зменшити захворюваність на кілька серйозних захворювань. Втім існує велика кількість інфекцій, проти яких ще не створено вакцини. Серед сучасних вакцин найпоширенішими є традиційні живі атенуйовані та інактивовані вакцини. У багатьох бактеріальних вакцинах використовують компоненти мікроорганізмів. Препарати, які розробляються зараз, можуть докорінно змінити наші уявлення про можливості вакцинопрофілактики.

Список літератури – у редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология