Розділи: Огляд |

Клінічна класифікація герпесвірусних нейроінфекцій людини

сторінки: 5-13

Д.В. Мальцев, к.м.н., зам. директора, В.Є. Казмірчук, д.м.н., професор, директор Інститут імунології та алергології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, С.К. Євтушенко, д.м.н., професор Донецький національний медичний університет імені М. Горького

Kazmirchuk_Malcev_10_29.jpg

Закінчення. Початок у № 4 (53) 2012

9.2. Паренхіматозні форми ураження головного мозку

Герпесвіруси (ГВ) можуть спричинювати паненцефаліти з одночасним ураженням сірої ті білої речовини головного мозку, поліоенцефаліти з вибірковим зосередженням патологічного процесу в сірій речовині та лейкоенцефаліти з появою енцефалітичних вогнищ у білій речовині, що пов’язано з властивістю пантропізму цих агентів. Класичним прикладом паненцефаліту є скроневий частковий некротично-геморагічний HSV-1-енцефаліт. Лімбічний енцефаліт HHV-6-етіології за природою є поліоенцефалітом і нагадує нейродегенеративну хворобу. Такі віруси, як EBV, HHV-6 і HHV-7, можуть спричинити багатовогнищевий лейкоенцефаліт, подібний до демієлінізуючих захворювань ЦНС, зокрема розсіяного склерозу та прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Диференціальна діагностика ускладнюється тим, що EBV і HHV-6 є визнаними тригерами розсіяного склерозу, а HHV-6 може бути коінфекційним агентом при прогресуючій мультифокальній лейкоенцефалопатії.

Класифікуючи паренхіматозні герпесвірусні нейроінфекції (ГВНІ), автори зважали лише на ті форми, про які є повідомлення в міжнародних електронних базах даних PubMed і Embase. Ці форми є загальновизнаними і детально схарактеризовані патоморфологічно. Крім того, ми залишали за собою право повідомляти деякі важливі дані з власного досвіду діагностики ГВНІ.

9.2.1. Скроневий частковий некротично-геморагічний HSV-1-енцефаліт (temporal HSV-1-encephalitis)

Цей паненцефаліт з однобічним або двобічним ураженням гіпокампа, білої та сірої речовини скроневої частки головного мозку є своєрідною візитівкою ГВНІ. Описи цієї форми нейроінфекції містяться у всіх класичних підручниках і посібниках з неврології [70]. У третини пацієнтів (переважно в осіб віком до 18 років) розвивається як прояв первинної інфекції, а у двох третин – реактивованої. Вірус може проникати в мозок периневральним шляхом уздовж волокон нюхового і трійчастого нервів або реактивуватися in situ [22]. Гематогенна дисемінація не характерна, тому енцефаліт не супроводжується віремією, а ПЛР сироватки крові неінформативна в більшості випадків. Станом на сьогодні описано 3 форми селективних первинних імунодефіцитів, які опосередковують розвиток цієї форми ГВНІ, про що зазначалося вище. Вважається, що при класичних первинних імунодефіцитах така форма нейроінфекції, як правило, не розвивається, хоча автори спостерігали 2 випадки скроневого HSV-1-енцефаліту у пацієнтів із загальним варіабельним імунодефіцитом. Вторинні імунодефіцити, у тому числі СНІД ВІЛ-етіології, також не є типовими причинами цієї патології, однак ми мали справу з темпоральним HSV-1-енцефалітом у породіллі із вторинним імунодефіцитом, зумовленим тяжкими пологами та післяпологовим бактерійним ендометритом.

Динаміка клінічних і нейровізуалізаційних симптомів залежить від шляху проникнення вірусу в ЦНС. При ольфакторній міграції ГВНІ розпочинається як ізольований енцефаліт без менінгеальних симптомів з переважним ураженням гіпокампа. Відзначаються пригнічення або потьмарення свідомості з делірієм (загрозливі галюцинації, порушення свідомості, психомоторне збудження) та складними парціальними епілептичними нападами з патерном темпоральної медіанної епілепсії. Особливо характерні нюхові і смакові галюцинації та ілюзії, оскільки в глибинних відділах скроневих часток містяться кіркові представництва цих аналізаторів. Патологічний процес, підґрунтям якого є некроз мозку, зумовлений прямою цитопатичною дією вірусу на інфіковані нейрони, поширюється з глибинних відділів скроневих часток у напрямку їхньої конвекситальної поверхні. Тому згодом виникають скронева атаксія, сенсорна афазія, генералізовані тоніко-клонічні епілептичні напади і слухові галюцинації, пов’язані з ураженням білої та сірої речовини скроневих часток. Симптоми ураження пірамідних шляхів спостерігаються не більше, ніж у 25% випадків. При тригемінальній міграції вірус первинно уражує мозкові оболонки передньої і середньої черепних ямок, які іннервують інтрацеребральні гілки трійчастих нервів, і зумовлює картину серозного менінгіту (рис. 1). Згодом з’являються симптоми ураження кори та білої речовини скроневих часток головного мозку – сенсорна афазія, темпоральна атаксія, слухові галюцинації, генералізовані епілептичні напади. І тільки пізніше виникають симптоми ураження гіпокампа, тобто патологічний процес поширюється у напрямку, протилежному такому при ольфакторній міграції. За динамікою клінічних симптомів і змін на МР-томограмах можна визначити шлях проникнення вірусу в ЦНС, що може мати важливе значення при верифікації діагнозу, зокрема для вибору середовищ дослідження.

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_1.gif

Часом HSV-1 спричинює некротично-геморагічний лобово-скроневий енцефаліт, при якому уражаються переважно глибинні відділи скроневих і базальні ділянки лобових часток великих півкуль головного мозку.

Рідше такий енцефаліт зумовлений HSV-2, здебільшого – у новонароджених. Існує лише одне повідомлення про розвиток EBV-нейроінфекції, що за клінічною картиною, результатами нейровізуалізації та ЕЕГ була подібною до скроневого HSV-1-енцефаліту [15]. Подібний випадок трапився і у нашій клінічній практиці (рис. 2).

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_2.gif

9.2.2. Лімбічний енцефаліт (limbic encephalitis)

Збудниками цього поліоенцефаліту є HSV-1, HHV-6 та EBV. Уражається гіпокамп, парагіпокампальна звивина, мигдалеподібне тіло й острівець з одного або з обох боків. Вірус проникає в мозок периневрально через нюховий нерв або реактивується in situ. В останньому випадку вважають, що при первинній ольфакторній міграції патоген сформував латентну (для HSV-1) або персистувальну (для HHV-6) форми безсимптомної інфекції в гіпокампі. Класичний приклад – лімбічний HHV-6-енцефаліт у реципієнтів алогенного кісткового мозку.

Клінічна картина і нейровізуалізаційні дані ГВНІ залежать від виду збудника. Для HSV-1 характерна виражена продуктивна психічна симптоматика, що імітує первинну психіатричну патологію (психоз, шизофренію, алкогольний делірій), а також інтенсивніша гарячка (фебрилітет) і чіткіші та поширеніші енцефалітичні вогнища на МРТ головного мозку у зв’язку з розвитком некрозу мозкової тканини (рис. 3).

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_3.gif

При HHV-6-енцефаліті переважають мнестичні порушення на тлі субфебрилітету або навіть нормальної температури тіла, що пов’язано з імуносупресивними ефектами цитостатиків; зміни на МРТ помірніші, що зумовлено слабшою цитопатичною дією HHV-6, а також ураженням переважно гліальних клітин, а не нейронів, як при HSV-1-енцефаліті [54]. Для коректної нейровізуалізаційної діагностики цієї ГВНІ слід використовувати МР-томографи з величиною магнітної індукції 3 Тс. На слабших томографах (1,5 Тс і менше) часто візуалізується лише гіпокампальний склероз, що є наслідком хронічного лімбічного енцефаліту (рис. 4). Лімбічний HHV-6-енцефаліт проявляється шістьма основними синдромами: пригніченням свідомості (переважно приглушення, рідше – сопор і кома), ажитацією, порушенням короткочасної пам’яті на тлі збереження довготривалої, фармакорезистентною інсомнією з ЕЕГ-картиною сну, ілюзіями і галюцинаціями, переважно нюховими і смаковими, або, навпаки, аносмією та агевзією, а також складними парціальними епілептичними нападами з психічним і вегетативним компонентами, які можуть зазнавати вторинної генералізації [34]. Епілептичний синдром, який є важливим критерієм первинної диференціальної діагностики з психіатричною патологією, спостерігається лише у 40% хворих, тому в усіх сумнівних випадках слід проводити ПЛР спинномозкової рідини з видоспецифічними праймерами HSV-1 і HHV-6. Симптоми ураження пірамідних шляхів, так само як і менінгеальні знаки, не відмічаються. Іноді єдиним проявом лімбічного енцефаліту HHV-6-етіології є амнезія. Автори спостерігали 10 випадків розвитку лімбічного HHV-6-енцефаліту у пацієнтів з первинним дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів [2].

Крім того, часом лімбічний енцефаліт спричинює EBV [49]. При цьому поряд з мнестичними порушеннями іноді розвивається синдром «Аліси в країні чудес» з вираженим порушенням сприйняття (деперсоналізація, дереалізація, дежа вю; рис. 5). В такому разі крім ураження власне лімбічної зони відзначається ушкодження її зв’язків з потиличною корою, що зумовлює мікро-, макро- і метаморфопсії [62].

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_4.gif

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_5.gif

9.2.3. Вентрикуліт (venriculitis), або вентрикулоенцефаліт (ventriculoencephalitis)

У зарубіжній літературі фігурує термін «вентрикулоенцефаліт», який застосовують для позначення таких форм нейроінфекції, при яких має місце ушкодження хоріоїдальних сплетень і епендими шлуночків, а також прилеглої тканини мозку [4]. З патоморфологічної точки зору точнішими є терміни «хоріоепендиміт» та «перивентрикуліт». Описані ізольовані ураження хоріоїдальних сплетень (хоріоїдити), епендими (епендиміти), субепендимального шару (субепендиміти) та перивентрикулярної речовини (перивентрикуліти). Класичний приклад – CMV-вентрикуліт у пацієнтів зі СНІДом і реципієнтів органів і тканин [65]. Цю форму нейроінфекції можуть спричинювати також HSV-1 [50] і HHV-6 [38], часто – у вигляді мікст-інфекції з CMV. У клінічній картині переважають пригнічення свідомості, загальномозковий синдром із вираженими проявами внутрішньочерепної гіпертензії (розпираючий головний біль, нудота, блювання, систолічна артеріальна гіпертензія з брадикардією), симптоми ураження краніальних нервів компресійного генезу та дифузна гіперрефлексія. Вогнищева симптоматика не відзначається або з’являється тільки в термінальну стадію хвороби. У тяжких випадках має місце горметонія та дихання Чейна–Стокса. ДНК вірусу визначається методом ПЛР як у спинномозковій речовині, так і в сироватці крові, зважаючи на ураження судинних сплетень шлуночків мозку. На МРТ візуалізується дифузне двобічне ураження структур шлуночкової системи, зазвичай асиметричного характеру, що іноді може супроводжуватися множинними вогнищами у перивентрикулярних ділянках, або, навпаки, однобічний монофокальний гранулематозний процес, який нагадує пухлину. При введенні гадолінію визначається вибіркове накопичення контрасту в епендимі і перивентрикулярних ділянках. Автори спостерігали 2 випадки хоріоепендиміту HHV-6- і HHV-7-етіології у пацієнтів із селективним дефіцитом IgM і 1 випадок HSV-1-вентрикуліту у хворого з первинним дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів [1]. Люмбальна пункція при вентрикулоенцефаліті не тільки має діагностичне значення, а й виявляє лікувальний ефект, зменшуючи внутрішьочерепний тиск, однак ця маніпуляція може бути протипоказаною у пацієнтів з гранулематозним процесом (рис. 6).

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_6.gif

9.2.4. Ромбенцефаліт (rhombencephalitis), або стовбуровий енцефаліт (brainstem encephalitis)

Терміном «ромбенцефаліт» позначають форми нейроінфекції, при яких уражаються переважно стовбур головного мозку та мозочок – структури, що походять із rhombencephalon. Термін «ромбенцефаліт» є точнішим, ніж часто застосовуваний «стовбуровий енцефаліт», оскільки в більшості випадків має місце залучення мозочка, а іноді мозочкові ураження є єдиним патоморфологічним субстратом нейроінфекції. Найчастіше збудниками є HSV-1, HSV-2, рідше – EBV і HHV-6 [61, 66]. Типовий приклад – HHV-6-ромбенцефаліт у імунокомпетентних дітей. Таку форму ГВНІ нещодавно виділив J.R. Crawford [20].

Ромбенцефаліт може бути моно- і мультифокальним (рис. 7). Проявляється симптомами ураження ядер черепних нервів, часто у вигляді альтернуючих синдромів, а також мозочковою атаксією, феноменом опсоклонус-міоклонус та епілептичними нападами. Іноді має місце не гемі-, а тетрапарез унаслідок щільного розташування провідникових шляхів у стовбурі головного мозку. Типовим є загальноінфекційний синдром, однак менінгеальні симптоми відзначаються не завжди. Діагноз підтверджується виявленням ДНК ГВ у спинномозковій рідині методом ПЛР. Диференційну діагностику слід проводити з лістеріозним і ентеровірусним ромбенцефалітом, а також неврологічними ускладненнями хвороби Бехчета та паранеопластичними синдромами.

Різновидом ГВ-ромбенцефаліту можна вважати церебеліт, спричинений EBV [74], та гостру мозочкову атаксію, що є наслідком вітряної віспи, однак патогенез такої атаксії досі достеменно не вивчений [78].

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_7.gif

9.2.5. Лейкоенцефаліт (leucoencephalitis)

При цій формі нейроінфекції уражається майже виключно біла речовина великих півкуль головного мозку з формуванням вогнищ демієлінізації, некрозу і геморагій. Збудники – HHV-6, HHV-7 та EBV, тобто ГВ, які здатні репродукуватися в олігодендроцитах – продуцентах мієлінової оболонки нервових волокон. Рідше зумовлений VZV, однак у такому разі зазвичай поєднується з васкулітом [6]. Класичний приклад – HHV-6-лейкоенцефаліт у імунокомпетентних осіб. Монофокальний лейкоенцефаліт може бути дрібновогнищевим, або псевдоінсультним, і великовогнищевим із зоною перифокального набряку та мас-ефектом, що нагадує пухлину, особливо первинну лімфому ЦНС (псевдотуморозний) [45]. Псевдотуморозний енцефаліт може бути протипоказанням до проведення люмбальної пункції у зв’язку із загрозою вклинення мозку. Складність диференційної діагностики полягає в тому, що ГВ можуть зумовлювати розвиток ішемічних інфарктів головного мозку шляхом індукції васкуліту або дестабілізації атеросклеротичних бляшок, а також спричинювати розвиток лімфом головного мозку (рис. 8).

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_8.gif

Мультифокальний лейкоенцефаліт за клінічною картиною та результатами нейровізуалізації нагадує розсіяний склероз, гострий розсіяний енцефаломієліт або прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, тобто демієлінізуючі хвороби ЦНС [13, 41]. У разі ГВНІ зазвичай вираженіші загальноінфекційний і загальномозковий синдроми, однак ця диференційна ознака виявляється не завжди. У всіх сумнівних випадках необхідно проводити ідентифікацію JCV та тести на автоімунізацію до мозкових антигенів. ГВ-інфекцію можна виявити за допомогою ПЛР спинномозкової рідини не більше ніж у третині випадків; інформативнішими є порівняльні серологічні дослідження з виявленням аномального співвідношення сироваткових і лікворних антитіл (рис. 9).

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_9.gif

Існують повідомлення про геморагічний лейкоенцефаліт, спричинений EBV. При цьому відзначається швидша динаміка патологічного процесу, глибше пригнічення свідомості, вираженіші вогнищеві неврологічні симптоми та вища летальність, ніж при мультифокальному лейкоенцефаліті, при якому переважає демієлінізуючий процес. На МРТ поряд з демієлінізацією та некрозом візуалізуються геморагічні вогнища в білій речовині великих півкуль головного мозку, а при дослідженні спинномозкової рідини виявляють еритроцити [7].

9.2.6. Дифузний мікронодулярний енцефаліт (diffuse micronodular encephalitis)

Описаний виключно при CMV-нейроінфекції у пацієнтів зі СНІДом [4]. За клінічною картиною нагадує ВІЛ-енцефалопатію і може комбінуватися з нею. Провідний клінічний синдром – прогресуюча деменція. Початковими проявами хвороби є мінімальні когнітивні порушення та зміни особистості, а в термінальній стадії виявляють виражені пірамідні та екстрапірамідні розлади, епілептичний синдром і порушення функцій органів таза. За клінічним перебігом, нейровізуалізаційними і патоморфологічними ознаками цей енцефаліт більше відповідає критеріям нейродегенеративного, ніж запального захворювання. На МРТ відзначається дифузна атрофія мозку і поширені зони посиленого сигналу від тканини мозку у Т2-зважених знімках, однак у деяких випадках, особливо на початковому етапі хвороби, при нейровізуалізації патологічні зміни не виявляються (рис. 10).

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_10.gi

При патоморфологічному дослідженні визначаються множинні вогнища гліозу з цитомегалічними клітинами (так звані мікровузли) у корі великих півкуль, базальних гангліях, стовбурі мозку та мозочку, у зв’язку з чим ця форма нейроінфекції й отримала свою назву (рис. 11). ДНК вірусу виявляють у спинномозковій рідині за допомогою ПЛР, однак іноді доводиться вдаватися до визначення аномальних індексів співвідношення сироваткових і лікворних антитіл або гістологічного вивчення біоптатів мозку.

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_11.gi

9.2.7. Васкуліт церебральних судин (cerebral vasculitis or vasculopathy)

Виділення цієї форми нейроінфекції пов’язане з ім’ям дослідника D. Gilden [32]. Спричинюється VZV як у імуноскомпрометованих, так і в імунокомпетентних осіб у термін від 2 тиж до 6 міс після епізоду вітряної віспи або оперізувального герпесу, у тому числі форм ураження у вигляді herpes sine herpete. Вірус репродукується у клітинах середньої оболонки церебральних судин, спричинюючи продуктивне запалення і звуження просвіту артерій, що призводить до вторинного тромбозу і розвитку ішемічних інсультів. Відзначається також порушення цілісності внутрішньої еластичної мембрани, що зумовлює формування аневризм, ектазій та дисекцій судин, з якими можуть бути пов’язані геморагічні ускладнення [57]. Розрізняють дві форми VZV-васкуліту: одновогнищевий гранулематозний ангіїт, що зумовлює розвиток клініко-інструментальної картини, яка нагадує ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку атеротромботичного генезу, та багатовогнищевий васкуліт дрібних судин, при якому формуються множинні вогнища лакунарних інфарктів у субкортикальних ділянках білої речовини великих півкуль головного мозку, що нагадує лакунарний статус при тяжкому атеросклерозі церебральних судин [32]. Субпіальні, субепендимальні та перивентрикулярні вогнища не характерні, що є важливим критерієм диференційної діагностики з розсіяним склерозом, при якому також має місце мультифокальне ураження білої речовини півкуль. У клінічній картині відзначають тривалий субфебрилітет, рефрактерну цефалгію, прогресуючі когнітивні порушення, зміну особистості, епілептичний синдром, здебільшого – генералізовані тоніко-клонічні судомні пароксизми. Рухові розлади не відмічаються або невиражені. Іноді стійкий цефалгічний синдром є єдиним клінічним проявом VZV-васкуліту дрібних судин, і тільки проведення МРТ дає змогу виключити первинну форму головного болю (рис. 12). Виявити зони ураження судин дає можливість рентгеноконтрастне дослідження або МР-ангіографія. ДНК VZV визначається в спинномозковій рідині за допомогою ПЛР лише в третині випадків. Інформативнішими є олігоклональні смуги імуноглобулінів до VZV у спинномозковій рідині або порівняльні серологічні дослідження [56].

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_12.gi

9.2.8. Діенцефальний енцефаліт (diencephalic encephalitis)

Описаний T. Tasaka [73] та N. Shimura et al. [67] незалежно один від одного у разі реактивованої HHV-6-інфекції і характеризується ураженням нейрогіпофіза, де зберігаються гормони вазопресин і окситоцин, синтезовані в гіпоталамусі. Зазвичай вірус потрапляє в мозок гематогенним шляхом, що пов’язано з високою проникністю гематоенцефалічного бар’єру в діенцефальній ділянці. Єдиний відомий специфічний прояв – синдром неадекватної продукції антидіуретичного гормону (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone), що нагадує за клінічними проявами нецукровий діабет. Загальноінфекційний, загальномозковий і менінгеальний синдроми не спостерігаються. На МРТ визначається порушення диференціації сигналів від адено- і нейрогіпофіза (рис. 13). ДНК HHV-6 можна визначити як у спинномозковій рідині, так і в сироватці крові. У своїй клінічній практиці ми спостерігали 3 випадки діенцефального HHV-6-енцефаліту, причому у двох пацієнтів мала місце гіпоімуноглобулінемія, яка опосередковувала віремію, а в одного синдром Чедіака–Хігаші [1].

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_13.gi

9.2.9. Первинні лімфоми ЦНС (primary CNS lymphomas)

Злоякісні лімфопроліферативні пухлини ЦНС зумовлені здебільшого EBV [76]. Новоутворення може уражати будь-який відділ нервової системи, однак частіше локалізується у великих півкулях головного мозку (рис. 14). Клінічна картина визначається місцем розташування пухлини. Диференційну діагностику слід проводити з псевдотуморозним лейкоенцефалітом, який зазвичай розвивається швидше і супроводжується вираженішим загальноінфекційним синдромом. Лімфоми з перивентрикулярним розташуванням важко відрізнити від перивентрикуліту CMV-етіології. У всіх пацієнтів слід виключити СНІД ВІЛ-етіології та дві форми Х-зчепленого лімфопроліферативного синдрому, що сприяють реалізації онкогенних властивостей EBV. Клітини пухлини експресують маркер CD20, що використовується як для її імунофенотипування, так і терапії, зокрема застосування ритуксимабу – препарату моноклональних антитіл до CD20. Рідше лімфоми ЦНС спричинені HHV-8, причому виключно у пацієнтів зі СНІДом [18].

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_14.gi

9.2.10. Атипові форми (atypical forms)

Під атиповою формою розуміють будь-яку верифіковану ГВНІ, яка не відповідає критеріям наведених вище форм [30]. Крім того, атиповими є класичні форми ГВНІ, які супроводжуються неординарними симптомами, наприклад некротичний, бульозний або геморагічний оперізувальний герпес. Хоча ГВ притаманний пантропізм, все-таки деякі ділянки мозку дуже рідко уражаються ними. Для ГВ не властиве ушкодження виключно сірої речовини або базальних гангліїв великих півкуль, таламусу, чорної субстанції середнього мозку та передніх рогів спинного мозку, хоча ці ділянки можуть уражатися вторинно при поширенні патологічного процесу. Періодично в науковій літературі з’являються поодинокі повідомлення про розвиток атипових форм ГВНІ. Зокрема, J.C. Hsieh et al. нещодавно описали випадок EBV-енцефаліту в дитини, при якому відзначалося ураження хвостатого ядра і пов’язаний із цим синдром паркінсонізму [39]. D.L. Brechtelsbauer et al. повідомили про розвиток у ВІЛ-інфікованого пацієнта СMV-енцефаліту, що відповідав за клінічними проявами (атаксія, дизартрія, сомноленція) і даними нейровізуалізації симптомам енцефалопатії Верніке, чим була зумовлена помилка при первинній діагностиці [9]. Існують також публікації про ГВНІ, що за клінічною картиною нагадують бічний аміотрофічний склероз. Зокрема описані такі прояви при HSV-1-нейроінфекції у імунокомпетентного пацієнта [28] та HHV-8-нейроінфекції – у хворого зі СНІДом [17]. Досі дуже мало відомо про причини і умови незвичного перебігу ГВНІ. Атипові форми ГВНІ потребують детальнішої характеристики, яка може бути отримана при аналізі подальших спостережень.

9.2.11. Змішані форми

M. Nebuloni et al. повідомили, що від атипових слід відрізняти змішані форми паренхіматозних ГВНІ, при яких одночасно відзначається кілька гетерогенних церебральних уражень, наприклад CMV-епендиміт, VZV-васкуліт і первинна В-клітинна лімфома ЦНС EBV-етіології [58]. Змішані форми частіше спостерігають у імуноскомпрометованих пацієнтів; їх збудником може бути один і той самий ГВ, однак переважно діагностується мікст-нейроінфекція.

9.2.12. ГВНІ зі складним патогенезом

Існують такі форми ураження мозку, при яких участь ГВ є доведеною, однак достеменно не схарактеризованою. Йдеться про хворобу Альцгеймера (HSV-1) [42], розсіяний склероз (VZV, EBV, HHV-6) [81], синдром Гійєна–Барре (EBV) [3], прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (HHV-6) [32], скроневу медіанну епілепсію (HHV-6) [31], фебрильні судоми немовлят (HHV-6) [5], синдром Уеста (HHV-6) [43], гостру некротизуючу енцефалопатію (EBV, HHV-6, HHV-7) [59]. Необхідні подальші дослідження з вивчення патогенезу цих хвороб для встановлення істинної ролі ГВ у їх розвитку. За допомогою цієї рубрики ми акцентуємо увагу на обмеженості і недосконалості сучасних наукових знань про ГВНІ людини, а також окреслюємо актуальні напрямки подальшого наукового пошуку.

Один і той самий ГВ може спричинювати різні форми ураження мозку. Наприклад, неонатальна HSV-2-інфекція може проявлятися у вигляді скроневого або стовбурового енцефаліту, лейкоенцефаліту або церебеліту [80].

9.3. ГВ-інфекція спинного мозку

Запалення спинного мозку (мієліт) спричинюється ГВ рідко. Класичний приклад – крижовий поперечний HSV-2-мієліт у пацієнта з рецидивним генітальним герпесом. Рідше мієліт зумовлюють EBV або CMV, причому розвиваються як поперечні, так і вогнищеві (фокальні) форми з обмеженішою клінічною симптоматикою (рис. 15). Термін «фокальний мієліт» (focal myelitis) запропонували B.K. Kleinschmidt-DeMasters [46] та F. Gray [35] незалежно один від одного. При VZV-інфекції частіше відзначається не мієліт, а мієлопатія ішемічного генезу, зумовлена вірус-індукованим васкулітом спинномозкових артерій. Такі мієлопатії або мієліти спостерігаються здебільшого в грудному відділі спинного мозку і розвиваються у термін від 2 тиж до 6 міс після перенесеного оперізувального герпесу або таких форм як herpes sine herpete, міжреберна невралгія чи синдром вогнищевої рухової слабкості в сегменті спинного мозку, що іннервує уражений раніше дерматомер. Диференційну діагностику слід проводити з ішемічними інфарктами атеротромботичного походження і спінальними формами розсіяного склерозу [23].

Malcev_Kazmirchuk_5_6_(54_55)_2012_15.gi

9.4. ГВ-інфекція периферичної нервової системи

Полірадикулярний синдром, сенсорні поліневрити, мононеврити та множинні мононеврити периферичних нервів з переважним ураженням променевого, ліктьового та перонеального нервів описані в разі реактивованої CMV-нейроінфекції у пацієнтів зі СНІДом та реципієнтів органів і тканин. VZV є причиною сенсорного гангліоневриту на рівні краніальних (здебільшого трійчастого) та спинномозкових нервів (переважно на грудному рівні), що отримав назву оперізувального лишаю, та моторних невритів (так званий синдром вогнищевої рухової слабкості), а також гангліоніту колінчастого вузла (синдром Рамсея–Ханта) і невриту зорового нерва [70]. Крім того, VZV може бути етіологічним чинником ішемічної полірадикулопатії краніальних нервів, що пов’язано з розвитком церебрального васкуліту. HSV-1 та HHV-6 спричинюють неврит лицевого нерва, який раніше розглядався як ідіопатична хвороба (параліч Белла). EBV поряд із кишковою бактерією C. jejuni відомий як тригер синдрому Гійєна–Барре – гострого аутоімунного полірадикулоневриту [3]. Прикладами змішаної форми ГВНІ з ураженням периферичної нервової системи є оптичний неврит у імунокомпетентного пацієнта з оперізувальним герпесом або менінгополірадикулоневрит CMV-етіології у хворого на СНІД. Іноді ураження корінців краніальних або спінальних нервів пов’язане не з безпосереднім ушкодженням вірусом, а з хронічним лептоменінгітом, ускладненим лептоменінгеальним фіброзом (компресійний механізм).

10. За ускладненнями

Можна виділити ускладнені та неускладнені форми ГВНІ. Ускладнення розвиваються як з боку нервової системи, так й інших органів і систем. Вони можуть виникнути в гострий період нейроінфекції або навіть після перенесеного епізоду. Крім того, ускладнення можуть бути органними або системними. Прикладом церебрального ускладнення в гострий період ГВНІ є транстенторіальне вклинення скроневих часток при темпоральному HSV-1-енцефаліті або зупинка дихання і серцевої діальності при CMV-перивентрикуліті внаслідок пригнічення стовбурових центрів контролю життєвоважливих органів. Постгерпетична невралгія після епізоду оперізувального герпесу є прикладом неврологічного ускладнення у віддалений період. При порушенні функції органів таза часто розвивається бактерійна інфекція сечових шляхів, а при тривалому знерухомленні пацієнта – гіпостатична пневмонія, що є варіантами органних екстрацеребральних ускладнень. Крім того, у пацієнтів з бульбарним синдромом високий ризик розвитку аспіраційного запалення легенів. Водночас, уросепсис і SIRS є типовими прикладами системних ускладнень, що впливають на виживаність пацієнтів і смертність.

IV. За лабораторними методами ідентифікації інфекції

Сьогодні запропоновано багато лабораторних методів для діагностики ГВНІ, однак вони характеризуються різною доказовістю при тих чи тих формах ураження мозку. У цілому можна виділити доведену, найбільш імовірну і сумнівну ГВНІ залежно від застосовуваного діагностичного підходу. При доведеній нейроінфекції діагноз не викликає сумнівів, оскільки ідентифіковано реактивований стан вірусу саме в нервовій системі. При найбільш ймовірній нейроінфекції також встановлений факт реактивованої ГВ-інфекції, однак бракує доказів щодо її локалізації саме в ЦНС. При сумнівній нейроінфекції немає достатньо доказів навіть для діагностування реактивації ГВ із латентного або персистувального стану, однак такі тести вказують на факт інфікованості й ослаблений контроль над інфекційним агентом, що потенційно може призвести до неврологічних ускладнень.

Доведена нейроінфекція (перший рівень):

  • Вірусологічне дослідження спинномозкової рідини та біоптату мозку з енцефалітичного вогнища.
  • ПЛР або ДНК-гібридизація спинномозкової рідини (вірорахія) або біоптату мозку з енцефалітичного вогнища.
  • Ідентифікація антигенів ГВ імуноморфологічними методами в спинномозковій рідині (антигенорахія) або біоптаті мозку з енцефалітичного вогнища.
  • Олігоклональні смуги специфічних імуноглобулінів до ГВ у спинномозковій рідині.
  • Порівняльні серологічні дослідження з виявленням аномального співвідношення сироваткових і лікворних антитіл.

Найбільш імовірна нейроінфекція (другий рівень):

  • Вірусологічне дослідження сироватки крові.
  • ПЛР або ДНК-гібридизація сироватки крові чи культури мононуклеарних клітин крові (віремія).
  • Ідентифікація антигенемії імуноморфологічними методами.
  • Метод парних сироваток.
  • Сероконверсія (позитивна, негативна).
  • Наявність специфічних IgM у сироватці крові.
  • ПЛР слини (для HSV-1, HSV-2 і VZV) та матеріалу з урогенітального тракту (для HSV-2 у разі крижового мієліту).
  • Підвищений титр специфічних IgG у спинномозковій рідині.

Сумнівна нейроінфекція (третій рівень):

  • ПЛР цільної крові з високим вірусним навантаженням.
  • ПЛР або ДНК-гібридизація слини (для EBV, CMV, HHV-6, HHV-7) та сечі (CMV) з високим вірусним навантаженням.
  • Ідентифікація антигенів ГВ у слині (для EBV, CMV, HHV-6, HHV-7) або сечі (CMV) імуноморфологічними методами з високим вірусним навантаженням.
  • Різко підвищений титр специфічних IgG у сироватці крові дорослого пацієнта (більше ніж у 10 разів вище верхньої межі норми).
  • Цитологічні феномени при дослідженні сироватки крові або периферичних тканин (клітини Тцанка при HSV-1, HSV-2 і VZV, атипові мононуклеари при EBV, цитомегалічні клітини при CMV, великі кулеподібні клітини при HHV-6).

Звичайно, оптимально встановлювати діагноз ГВНІ за тестами першого рівня, оскільки їх результати характеризуються найвищим ступенем доказовості, однак на практиці це не завжди можливо, тому за умови відповідної клінічної картини і переконливих даних нейровізуалізації іноді доводиться вдаватися до тестів другого або навіть третього рівнів.

V. За результатами нейровізуалізації

Діагноз нейроінфекції обов’язково має ґрунтуватися на даних нейровізуалізаційних методів, серед яких провідна роль належить МРТ головного мозку. Однак у деяких випадках інструментальні симптоми нейроінфекції не визначаються навіть при проведенні знімків на МР-томографах з високою величиною магнітної індукції. У такому разі вдаються до позитронно-емісійної томографії або радіосцинтиграфії з Tc99m, які демонструють зони з порушеним обміном речовин або накопиченням радіоізотопу [39], однак ці методи майже не застосовують в Україні, що в деяких випадках ускладнює діагностику. Певні форми нейроінфекції, наприклад гостра мозочкова атаксія після вітряної віспи, рідко супроводжуються змінами на МРТ головного мозку, незважаючи на глибокий і стійкий неврологічний дефіцит, що слід враховувати під час діагностики [78]. Дифузний мікронодулярний CMV-енцефаліт також є складним для нейровізуалізаційної діагностики [4]. Іноді доводиться встановлювати діагноз нейроінфекції ретроспективно, у зв’язку з чим немає можливості провести нейровізуалізацію в гострий період. Отже, можна розрізняти ГВНІ верифіковані, неверифіковані (негативні дані нейровізуалізації) і не уточнені за результатами нейровізуалізації (нейровізуалізація не проводилася).

Структура діагнозу

Хоча авторами запропоновано багато класифікаційних рубрик, однак не всі вони можуть відображатися в клінічному діагнозі, який має бути достатньо ємністним та інформативним, але не обтяженим другорядними деталями. Необхідно обов’язково зазначити біологічну програму і вид вірусу, форму нейроінфекції, її клінічні прояви і ступінь тяжкості, а також імунний статус організму й ускладнення (за їх наявності). Усі інші класифікаційні категорії мають визначатися не для розширення діагнозу, а для розуміння патогенезу хвороби, правильної оцінки тяжкості перебігу і прогнозу, підбору адекватних методів лабораторного аналізу і середовищ дослідження, а також призначення противірусного лікування та імунотерапії. Автори публікації наполягають на зазначенні в діагнозі імунного статусу, що свідчить про проведену оцінку імунітету у пацієнта і є важливим для визначення тяжкості стану і вибору лікувальної тактики. У разі первинних імунодефіцитів хворобу імунної системи потрібно зазначати на початку діагнозу, а також вказувати її інші (негерпетичні) прояви, якщо такі є. При вторинних імунодефіцитах обов’язкове уточнення причини імуносупресії, щоб можна було розглядати питання про усунення імуносупресивного чинника. Ми також рекомендуємо в кінці діагнозу в дужках вказувати лабораторний метод, на підставі якого було ідентифіковано причинний вірус, щоб уникнути своєрідної плутанини в діагностиці ГВНІ, яка має місце останнім часом в Україні. Діагноз такої нейроінфекції не може вважатися обґрунтованим лише на підставі підвищеного титру сироваткових IgG до вірусу.

Приклади клінічних діагнозів

При класичних первинних імунодефіцитах:

Загальний варіабельний імунодефіцит: реактивована мікст-нейроінфекція, спричинена HHV-6 і ентеровірусами, у вигляді хронічного лептоменінгіту із синдромом внутрішньомозкової гіпертензії та хронічна двобічна пневмококова пневмонія з дихальною недостатністю ІІ ступеня, тяжкий стан (ПЛР спинномозкової рідини з видоспецифічним праймером HHV-6).

Первинний дефіцит мієлопероксидази фагоцитів: мультифокальний HHV-7-лейкоенцефаліт з асиметричним спастичним тетрапарезом (помірним – зліва, легкого ступеня – справа), помірною змішаною атаксією, порушенням функції органів таза за центральним типом у вигляді імперативних позивів на сечопускання; бактерійний пансинуїт, тяжкий стан (ПЛР сироватки крові з видоспецифічним праймером HHV-7).

При селективних первинних імунодефіцитах:

Первинний дефіцит TLR-3: гострий лівобічний скроневий частковий некротично-геморагічний HSV-1-енцефаліт з фебрилітетом, потьмаренням свідомості у вигляді делірію, скроневою атаксією, правобічним легким геміпарезом, вторинно генералізованими складними парціальними епілептичними нападами, тяжкий стан (ПЛР спинномозкової рідини з видоспецифічним праймером HSV-1).

Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром 1 типу: первинна лімфома правої тім’яної частки великих півкуль головного мозку EBV-етіології з вираженим синдромом внутрішньочерепної гіпертензії, лівобічною гемігіпестезією, ігноруванням лівої половини простору, порушенням складних видів чутливості та анозогнозією, тяжкий стан (ПЛР in situ біоптату пухлини з видоспецифічним праймером EBV).

При вторинних імунодефіцитах:

СНІД ВІЛ-етіології: мікст-нейроінфекція у вигляді хронічного дифузного CMV-вентрикуліту та криптококового менінгіту з субфебрилітетом і вираженим синдромом внутрішньочерепної гіпертензії, тяжкий стан (ПЛР спинномозкової рідини із видоспецифічним праймером CMV).

Двобічний лімбічний HHV-6-енцефаліт із субфебрилітетом, приглушенням, ажитацією, нюховими та смаковими галюцинаціями, амнезією з порушенням функції короткочасної пам’яті, фармакорезистентною інсомнією та складними парціальними епілептичними нападами у реципієнта алогенного кісткового мозку, тяжкий стан (аномальний індекс співвідношення IgG до HHV-6).

У імунокомпетентних осіб:

Реактивована VZV-нейроінфекція у вигляді гострого гангліоневриту з ураженням гасерового вузла і першої гілки трійчастого нерва зліва зі згрупованими папуло-везикулярними висипаннями, алодинією та гіперпатією шкіри лоба та периорбітальної ділянки в імунокомпетентного пацієнта, стан середнього ступеня тяжкості (IgM до VZV у сироватці крові).

Хронічний VZV-васкуліт дрібних церебральних судин із множинними лакунарними інфарктами в субкортикальній зоні білої речовини великих півкуль із тривалим субфебрилітетом, стійкою цефалгією, когнітивним зниженням, первинно генералізованими тоніко-клонічними епілептичними нападами в імунокомпетентного пацієнта, стан середнього ступеня тяжкості (аномальний індекс співвідношення IgG до VZV).

Гострий неврит правого лицевого нерва, спричинений реактивованою HSV-1-інфекцією, з глибоким парезом мімічних м’язів, гіперакузією, зниженням смакової чутливості на передніх двох третинах язика справа та вторинним кератокон’юнктивітом у імунокомпетентного пацієнта, стан середнього ступеня тяжкості (ПЛР слини з видоспецифічним праймером HSV-1).

Висновки

На підставі аналізу наукових повідомлень за останні п’ятдесят років і власного більше ніж десятирічного досвіду діагностики автори розробили клінічну класифікацію ГВНІ людини, яка може бути корисною в роботі неврологів, нейрохірургів, інфекціоністів, клінічних імунологів і спеціалістів з ВІЛ-інфекції. Особливістю класифікації є ґрунтовний міждисциплінарний підхід, а також розгляд ГВНІ як мультифакторної патології з неврологічними і системними проявами. Класифікація всебічно характеризує різні аспекти патогенезу ГВНІ і відображає сучасний рівень знань з окресленої проблеми з урахуванням найостанніших відкриттів у царині нейроімунології. Застосування класифікації в клінічній практиці дасть змогу підвищити якість діагностики і лікування ГВНІ людини у широкого контингента імуноскомпрометованих та імунокомпетентних осіб. Уніфікувавши клінічні діагнози, можна отримати реальні статистичні дані щодо поширеності і тяжкості різних форм нейроінфекцій, спричинених ГВ, а також точніше оцінити інформативність діагностичних процедур і ефективність лікувальних втручань, рекомендованих у таких випадках. Автори переконані, що впровадження запропонованої клінічної класифікації сприятиме досягненню істотного прогресу на шляху підвищення якості надання медичної допомоги хворим неврологічного профілю з ГВ ураженнями.

Публікується в повному обсязі.
Скорочену версію опубліковано у «Міжнародному неврологічному журналі», 2012, № 2.

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология