Розділи: Огляд |

Клінічна класифікація герпесвірусних нейроінфекцій людини

сторінки: 42-48

Д.В. Мальцев, к.м.н., зам. директора, В.Є. Казмірчук, д.м.н., професор, директор Інститут імунології та алергології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, С.К. Євтушенко, д.м.н., професор Донецький національний медичний університет імені М. Горького

Kazmirchuk_Malcev_10_29.jpg

Хоча герпесвірусам (ГВ) присвячено багато наукових публікацій, усе ще не запропоновано клінічну класифікацію герпесвірусних нейроінфекцій (ГВНІ) людини. Водночас, це досить поширена патологія, і, як показує практика, лікарі часто відчувають значні труднощі при діагностиці і лікуванні таких захворювань.

ГВ-інфекція – міждисциплінарна проблема, тому запорукою успішного ведення таких хворих є ефективна співпраця лікарів різних спеціальностей – неврологів, інфекціоністів, клінічних імунологів, нейрохірургів. І саме ґрунтовна класифікація може бути важливим чинником, який дасть змогу знайти спільну мову спеціалістам різного профілю під час лікування вказаної недуги.

Важливо розуміти, що ГВНІ є мультифакторним захворюванням, а не класичною інфекційною патологією. Про це свідчать і епідеміологічні дані, і останні відкриття в царині патогенезу ГВ-інфекцій людини. Інфікованими ГВ є понад 90% населення планети [70], однак клінічно маніфестні форми захворювання розвиваються лише в окремих осіб, що свідчить про принципово важливу роль у розвитку цієї патології певних додаткових чинників, одним із яких є імунодефіцит [11].

Уперше таку властивість було продемонстровано при назофарингеальній карциномі, асоційованій з вірусом Епштейна–Барр (EBV). Для розвитку цієї пухлини необхідне інфікування вірусом, експресія HLA-A2 і надлишок нітрозамінів і солі в харчовому раціоні, причому кожен чинник є рівнозначним у розвитку патології [72]. Для виникнення фебрильних судом немовлят потрібне поєднання таких чинників: первинної інфекції, зумовленої вірусом герпесу 6 типу (HHV-6-інфекція), що супроводжується значною віремією; раннього дитячого віку, коли відзначається підвищена проникність гематоенцефалічного бар’єру; високої температури тіла, яка зумовлює зниження порогу судомної готовності мозку [5]; а також певних генетично детермінованих особливостей імунореактивності, зокрема гіперекспресія генів деяких хемокінів [79] або дефіцит інтерлейкіну-10 [40], що опосередковують розвиток аномально інтенсивної запальної реакції у відповідь на інфекційні чинники. Нами продемонстровано мультифакторну природу патології при скроневій медіанній епілепсії, асоційованій з HHV-6 [1]. І це лише окремі приклади, які підтверджують складний патогенез хвороб, пов’язаних з ГВ-інфекцією. При подальшому розгляді класифікації ми будемо окремо наголошувати на ролі додаткових чинників у розвитку певних форм ГВНІ, щоб сформувати у клініцистів ґрунтовні знання з механізмів розвитку таких хвороб. Це має важливе значення для вибору діагностичних методів і лікувальних підходів.

ГВ-інфекція – прояв синдрому дисрегуляції. Недарма реактивовані форми інфекції часто відзначають у пацієнтів з хворобами ЦНС, імунодефіцитами, ендокринопатіями, тобто порушеннями основних регуляторних систем організму, і дуже рідко – у первинно здорових людей. Стрес є типовим тригером реактивації ГВ-агентів. Саме тому представлена клінічна класифікація подана у світлі сучасної концепції нейро-імунно-ендокринної регуляції гомеостазу.

ГВ-інфекція – часто не лише суто неврологічна патологія, а й системний патологічний процес з мультиорганним ураженням. І це пов’язано не лише з формуванням поєднаних інфекцій, коли пантропні ГВ реактивуються одночасно в різних органах, але й здатністю цих агентів спричинювати в організмі людини синдром системної запальної відповіді (systemic responsitive syndrome, SIRS), який зумовлює розвиток таких симптомів, як схуднення, хондродистрофія, міомаляція, анемія, артралгія, анорексія та депресія, що значно поглиблюють тяжкість стану і зменшують витривалість хворих [32, 51, 69]. При EBV-нейроінфекції часто має місце хронічний мононуклеоз з фарингітом, лімфаденопатією, гепатолієнальним синдромом та атиповими мононуклеарами у крові [62].

ГВ можуть зумовлювати розвиток повільних інфекцій ЦНС, однак здебільшого довічно перебувають у латентному стані, не призводячи до симптомів хвороби, а у деяких пацієнтів спричинюють фульмінантні ураження з летальним наслідком протягом перших 48–72 год від моменту реактивації [58].

Структура класифікації

У розвитку хвороб нервової системи, асоційованих з ГВ, важливу роль відіграють властивості мікро- та макроорганізму, а також умови середовища. Поєднання цих чинників визначає характер інфекційного процесу як результату взаємодії патогену й інфікованого людського організму в певних екологічних умовах у конкретний проміжок часу. Саме на підставі таких уявлень виділено основні рубрики представленої класифікації.

Клінічний діагноз ГВНІ має ґрунтуватися на трьох засадах:

  • клінічній картині;
  • даних нейровізуалізації;
  • результатах лабораторних тестів для ідентифікації інфекції.

Враховуючи варіабельність і неспецифічність клінічних симптомів, найчастіше визначальними для діагнозу є дані МРТ головного мозку і лабораторних тестів, тобто параклінічних методів діагностичного пошуку. Саме тому вчення про ГВ-інфекції набуло особливого розвитку лише після впровадження інноваційних методів нейровізуалізації і молекулярно-генетичного аналізу. Раніше були відомі лише окремі форми патології, здебільшого інфекції, зумовлені α-герпесвірусами, що супроводжуються характерними висипаннями на шкірі і чинять виражений цитопатичний ефект на заражені нейрони, тобто доступні для діагностики за специфічними клінічними симптомами та патоморфологічними знахідками.

У зв’язку з цим представлена класифікація ґрунтується передусім на даних нейровізуалізації і результатах лабораторних методів верифікації інфекції, хоча клінічним проявам патології також приділена значна увага.

Клінічна класифікація ГВНІ людини

I. Властивості мікроорганізму

1. За видом інфекційного агента

ГВ належать до родини Herpesviridae. Хоча ці агенти мають багато спільних ознак, зокрема убіквітарність, пантропізм і опортуністичність, все-таки існують певні відмінності у їх поширеності в популяції, місці персистенції в організмі, шляхах проникнення в ЦНС, клінічних формах патології, ступені імуносупресії, необхідної для реактивації вірусу, чутливості до ациклічних нуклеозидів. З’ясування виду ГВ потрібне не лише для встановлення точного діагнозу, а й для вибору інформативного лабораторного методу ідентифікації інфекції, адекватного середовища дослідження і підбору ефективних противірусних препаратів.

Неприпустимим є ведення пацієнтів з ГВНІ без достеменного з’ясування виду вірусу, що зумовив розвиток патологічного процесу.

За видом ГВ виділяють такі мононейроінфекції людини:

  • зумовлену вірусом простого герпесу 1 типу, або HSV-1-нейроінфекція (herpes simplex virus type 1); класичний приклад – частковий скроневий некротично-геморагічний енцефаліт [22];
  • зумовлену вірусом простого герпесу 2 типу, або HSV-2-нейроінфекція (herpes simplex virus type 2); класичний приклад – неонатальний енцефаліт [80];
  • зумовлену вірусом герпесу 3 типу, або збудником вітряної віспи/оперізувального герпесу – HHV-3-, або VZV-нейроінфекція (herpes virus type 3, varicella zoster virus); класичний приклад – васкуліт церебральних судин [32];
  • зумовлену вірусом герпесу 4 типу, або Епштейна–Барр вірусом – HHV-4-, або EBV-нейроінфекція (herpes virus type 4, Epstein–Barr virus); класичний приклад – первинна лімфома ЦНС [76];
  • зумовлену вірусом герпесу 5 типу, або цитомегаловірусом – HHV-5-, або CMV-нейроінфекція (herpes virus type 5, cytomegalovirus); класичний приклад – дифузний мікронодулярний енцефаліт [4];
  • зумовлену вірусом герпесу 6 типу, або HHV-6-нейроінфекція (herpes virus type 6); класичний приклад – лімбічний енцефаліт [34];
  • зумовлену вірусом герпесу 7 типу, або HHV-7-нейроінфекція (herpes virus type 7); класичний приклад – мультифокальний HHV-7-лейкоенцефаліт [1];
  • зумовлену вірусом герпесу 8 типу – HHV-8-, або KSHV-нейроінфекція (herpes virus type 8, Kaposhi sarcoma herpes virus); класичний приклад – неврологічні ускладнення саркоми Капоші [12];
  • зумовлену мавп’ячим вірусом герпесу типу В (herpesvirus simiae, SHV); класичний приклад – летальний SHV-паненцефаліт у осіб, які тісно контактують з мавпами (працівники дослідницьких лабораторій, зоопарків) [26].

Крім того, слід виділяти мікст-нейроінфекцію, сформовану кількома ГВ або ГВ та іншими патогенами (бактеріями, вірусами, грибами, найпростішими). Найчастіше мікст-інфекції спостерігають у хворих зі СНІДом. Прикладами можуть бути СMV-енцефаліт і токсоплазмоз головного мозку, HHV-6-енцефаліт і криптококовий менінгіт, HHV-7-менінгоенцефаліт і туберкульозний менінгіт. Також мікст-нейроінфекції виявляють при первинних імунодефіцитах. Класичні приклади – хвороба Брутона та загальний варіабельний імунодефіцит, при яких відзначають одночасну репродукцію в тканині ЦНС ГВ, ентеро- і/або поліомавірусів [52, 64]. Суперінфекція відзначається в тому разі, коли ГВ-інфекція розвивається на тлі іншої нейроінфекції, наприклад менінгококового менінгіту, що знижує опірність організму, створюючи передумови для реактивації ГВ [68]. Коінфекція має місце у випадках, коли ГВ перебуває в реактивованому стані завдяки прямій взаємодії з іншим інтрацеребральним інфекційним агентом. Прикладом коінфекції може бути прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, зумовлена JC-вірусом, під час якої часто відзначають реактивацію HHV-6 в олігодендроцитах, що зумовлює тяжчий перебіг і гірший прогноз хвороби, ніж у разі JCV-моноінфекції [19, 21, 41, 55].

2. За біологічною програмою вірусу

ГВ мають складну стратегію паразитування в організмі людини, що передбачає реалізацію різних біологічних програм залежно від умов, зокрема – імунного нагляду з боку хазяїна. Первинною називають інфекцію, що розвивається при першому проникненні вірусу певного виду (а часом – і штаму) в організм неімунізованої до цього патогену людини. Ця інфекція може мати специфічну клінічну картину, яка відрізняється від такої при вторинних формах, наприклад, вітряна віспа при інфікуванні VZV, інфекційний мононуклеоз – EBV, раптова екзантема немовлят – при HHV-6 і HHV-7. Натомість у разі інфекцій, спричинених HSV-1, HSV-2, CMV та HHV-8, практично немає клінічних відмінностей між первинною і вторинною інфекціями. Первинні ГВНІ розвиваються рідко, оскільки при першому контакті з вірусом здебільшого уражаються інші органи або інфекція має безсимптомний перебіг. Прикладами первинної нейроінфекції є гостра мозочкова атаксія при вітряній віспі [78], неонатальний HSV-2-енцефаліт [80], природжена СMV-нейроінфекція в разі антенатального інфікування [48] і частковий скроневий некротично-геморагічний HSV-1-енцефаліт у пацієнтів з дефіцитом Toll-like-рецепторів 3 типу (TLR-3) [22].

Латентна інфекція не супроводжується репродукцією вірусу. При цьому патоген перебуває в цитоплазмі або ядрі заражених клітин у вигляді ДНК і експресує обмежену кількість генів, продукуючи лише білки, асоційовані з латентністю. Феномен латентності притаманний передусім α-герпесвірусам (HSV-1, HSV-2, HHV-3), які переховуються від імунного нагляду у нейронах спінальних гангліїв або сенсорних вузлів краніальних нервів [70]. Для β- (HHV-5, HHV-6, HHV-7) та γ-герпесвірусів (EBV, HHV-8) в несприятливих умовах характернішою є персистенція. Розрізняють 3 форми латентного стану герпесвірусів – конкатемерну, епісомальну та інтегровану [36]. У перших двох випадках ДНК вірусу міститься в цитоплазмі клітин у вигляді циркулярних (епісомальна) або лінійних молекул, поєднаних тандемним чином (конкатемерна форма). У третьому випадку ДНК вірусу вбудовується в геном зараженої клітини. Усі форми латентної інфекції мають безсимптомний перебіг. Диференціація епісомальної і конкатемерної форм поки що не є надто важливою для клінічної практики, однак може бути корисною при інтерпретації результатів патоморфологічних досліджень із застосуванням електронної мікроскопії та проведенні наукових досліджень. Інтегровану форму слід відрізняти від реактивованих ГВ-інфекцій, оскільки в обох випадках можуть бути отримані однакові результати ПЛР крові. Диференційний діагноз проводять за даними ПЛР зворотної транскрипції та імуноморфологічних тестів.

Персистувальна інфекція характеризується тонким балансом між збудником й інфікованою клітиною. При цьому репродукція вірусу обмежена, збудник протягом тривалого часу не ушкоджує клітину і не перешкоджає виконанню її біологічних функцій, призводячи надалі швидше до нейродегенеративних, ніж до запальних змін [70]. Класичними формами є персистенція HSV-1 в глибинних відділах скроневих часток у пацієнтів з хворобою Альцгеймера [42] та церебральний VZV-васкуліт, при якому HHV-3 персистує в клітинах середньої оболонки мозкових судин [32]. Виявити персистувальну інфекцію за допомогою ПЛР спинномозкової рідини чи сироватки крові зазвичай неможливо. Доцільно проводити вивчення біоптатів мозку або здійснювати порівняльні серологічні дослідження з розрахунком індексів співвідношення сироваткових і лікворних антитіл.

Реактивована форма інфекції характеризується повноцінною репродукцією вірусу з руйнуванням інфікованих клітин у зв’язку з цитопатичною дією патогену (так звана літична інфекція) або цитотоксичною імунною відповіддю проти заражених нейронів і глії. У такому разі формується картина менінгіту, енцефаліту, мієліту, моно- або поліневриту. Вірус можна визначити за допомогою ПЛР спинномозкової рідини в гострий період хвороби. Для α-герпесвірусів (HSV-1, HSV-2, однак не VZV) характерні літичні форми нейроінфекції у разі реактивації, проте для інших збудників типовіші репродуктивно активні, але не літичні форми інфекції, при яких руйнування клітин здійснюється переважно не самим патогеном, а в результаті імунної відповіді проти інфікованих клітин. Це обумовлює відмінності у клінічній картині, тяжкості стану пацієнтів, прогнозі і результатах нейровізуалізаційних досліджень.

3. За вірусним навантаженням на організм

Інтенсивність репродукції реактивованого вірусу та активність імунної відповіді проти нього визначають вірусне навантаження на інфікований організм людини в конкретний момент часу. Визначення величини вірусного навантаження можливе при проведенні real-time ПЛР спинномозкової рідини і сироватки крові. Можна виділити інфекції з низьким, середнім і високим вірусним навантаженням на організм. Рівні вірусного навантаження відрізняються при використанні реактивів різних виробників, проте здебільшого кількість ДНК патогену до 10 000 зразків у пробі вважають низьким, від 10 000 до 100 000 – середнім, а вище 100 000 – високим вірусним навантаженням. Оцінка цього показника є важливою для визначення тяжкості хвороби, прогнозу та підбору адекватної дози противірусних засобів. Ациклічні аналоги гуанозину слід призначати у мінімально ефективній дозі при низькому, середньотерапевтичній дозі – при середньому і субмаксимальній – при високому вірусному навантаженні на організм людини.

4. За механізмом проникнення вірусу в нервову систему

Виділяють реактивацію in situ, інфекцію з гематогенним, периневральним і контактним поширенням вірусу. Класичним прикладом реактивації in situ є HSV-1-енцефаліт після нейрохірургічних втручань. Одне з останніх повідомлень, присвячених цій проблемі, виконане M. Bourgeois et al. [8]. До периневральної міграції здатен HSV-1, причому вірус може потрапляти в ЦНС через нюховий [77] або трійчастий нерв [22] зі слизової оболонки верхніх дихальних шляхів. Нещодавно продемонстровано, що периневральну міграцію вздовж нюхових нервів здійснює також HHV-6, що пояснює його здатність спричинювати лімбічний енцефаліт [37]. У більшості випадків ГВ потрапляє в ЦНС саме гематогенним шляхом, тобто має місце фаза віремії. Гіпоімуноглобулінемія сприяє гематогенній дисемінації ГВ. CMV може проникати в нервову тканину контактним шляхом з інфікованих навколоплідних оболонок, спричинюючи розвиток внутрішньоутробної інфекції [48]. HSV-2, відомий як збудник неонатального енцефаліту, іноді також потрапляє в ЦНС контактно з місця первинного афекту на шкірі в ділянці тім’ячок, куди він проникає в інтранатальний період. Це трапляється при збігу у матері епізоду генітального герпесу з періодом пологів [80]. Врахування шляху поширення вірусу важливе для адекватного вибору середовища дослідження. Так, при гематогенних інфекціях показовою є не лише ПЛР спинномозкової рідини, але й сироватки крові, оскільки має місце віремія. Однак при периневральному або контактному проникненні вірусу в ЦНС, а також реактивації in situ позитивними будуть лише результати ПЛР спинномозкової рідини або молекулярно-генетичні дослідження біоптатів мозку, однак не ПЛР сироватки крові. Водночас, у разі периневральної міграції HSV-1 наявний не лише в ЦНС, але й на слизовій оболонці носової порожнини, проте не завжди призводить до характерної енантеми. Ця особливість може бути використана для верифікації діагнозу нейроінфекції при протипоказаннях до проведення люмбальної пункції або псевдонегативних результатах ПЛР спинномозкової рідини.

5. За чутливістю до ациклічних аналогів гуанозину

Противірусні препарати з групи ациклічних нуклеозидів є основою сучасного медикаментозного лікування реактивованих ГВ-інфекцій, однак у деяких випадках відзначається стійкість вірусу до рекомендованих препаратів. Часто це спостерігають у пацієнтів, що раніше неодноразово застосовували притивірусну хіміотерапію, особливо у неадекватних дозах. Проте резистентний вірус нерідко виявляють в імуноскомпрометованих хворих, навіть якщо ті раніше не приймали противірусних засобів.

Існує правило, що пацієнтам з імунодефіцитами доза антивірусних препаратів має бути збільшена вдвічі.

Можна виділити чутливу і резистентну до противірусних препаратів ГВНІ. Визначити чутливість вірусу до ациклічних аналогів гуанозину можна при проведенні вірусологічного методу з виділенням патогену в культурі чутливих клітин.

ІІ. Властивості макроорганізму

1. За станом нервової системи

ГВ-інфекція первинно здорової нервової системи має класичні клінічні прояви, однак у разі реактивації вірусу в ЦНС, ураженій іншою хворобою (інфекція первинно скомпрометованої нервової системи), можуть виникнути значні труднощі в інтерпретації клінічних симптомів, результатів нейровізуалізації та під час пошуку причини реактивації патогену. Ми окремо виділяємо таку форму нейроінфекції, щоб акцентувати увагу на необхідності проведення ретельної діагностики вторинних інфекційних уражень у хворих з різними захворюваннями ЦНС, що знижують місцевий імунітет нервової тканини.

2. За станом імунної системи

Розрізняють ГВНІ в імуноскомпрометованих та імунокомпетентних осіб. Крім того, виділяють окрему нозологічну одиницю – імунодефіцитну хворобу, зумовлену HSV-1, хоча описані імуносупресивні властивості всіх ГВ. Ці інфекційні агенти можуть реактивуватись як при первинних, так і при вторинних імунодефіцитах, зокрема при СНІДі та у реципієнтів органів і тканин. Якщо говорити про первинні імунодефіцити, то ГВНІ описані як клінічні прояви класичних (тотальних) та вибіркових (селективних) імунодефіцитів. Наприклад, EBV-енцефаліт є типовим для тяжкого комбінованого імунодефіциту, синдромів Віскотта–Олдрича, Луї-Барр та Чедіака–Хігаші, а також загального варіабельного імунодефіциту [11]. Натомість хвороба Брутона зумовлює природну резистентність до EBV-інфекції, оскільки у таких пацієнтів дуже мало В-лімфоцитів – основних резервуарів патогену в людському організмі [27]. Особливу увагу сьогодні приділяють вибірковим первинним імунодефіцитам щодо ГВ певного виду, при яких зберігається стійкість до всіх інших мікроорганізмів. Такий пацієнт є цілком здоровим до моменту інфікування тим чи тим вірусом з родини Herpesviridae. Відомо, принаймні, 6 видів селективних імунодефіцитів щодо ГВ, зокрема:

  • дефіцит TLR-3, аутосомно-домінантне успадкування, клінічний прояв – скроневий некротично-геморагічний HSV-1-енцефаліт та менінгіт Молларе HSV-2-етіології; причина розвитку нейроінфекції: утруднене розпізнавання нуклеїнових кислот патогену під час міграції вздовж нюхових нервів, що унеможливлює своєчасну активацію природженого імунітету [82, 83];
  • дефіцит білка UNC-93B, аутосомно-рецесивне успадкування, клінічний прояв – скроневий некротично-геморагічний HSV-1-енцефаліт; причина розвитку нейроінфекції: утруднена передача активаційного сигналу з TLR-3 для продукції інтерферонів [14];
  • дефіцит молекули TRAF-3, аутосомно-домінантне успадкування, клінічний прояв – скроневий некротично-геморагічний HSV-1-енцефаліт; причина розвитку нейроінфекції: утруднена передача активаційного сигналу з TLR-3 для продукції інтерферонів [60];
  • Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром 1 типу (дефіцит SLAM-асоційованого білка), клінічний прояв – EBV-енцефаліт, первинні лімфоми ЦНС EBV-етіології; причина розвитку нейроінфекції: неможливість індукції ефективного адаптивного імунітету проти вірусу [63];
  • Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром 2 типу (дефіцит інгібітора апоптозу XIAP), клінічний прояв – EBV-енцефаліт, первинні лімфоми ЦНС EBV-етіології; причина розвитку нейроінфекції: неможливість індукції ефективного адаптивного імунітету проти вірусу [53];
  • дефіцит специфічних антитіл без гіпоімуноглобулінемії (група недиференційованих первинних імунодефіцитів, при яких відзначається слабка гуморальна імунна відповідь проти певного ГВ на тлі нормальної імунної відповіді щодо інших мікроорганізмів) [11].

Серед вторинних імунодефіцитів слід розрізняти ятрогенні і неятрогенні форми. До ятрогенних вторинних імунодефіцитів, здатних опосередковувати реактивацію ГВ, слід віднести наслідки лікування цитостатиками, глюкокортикоїдами, деякими препаратами моноклональних антитіл, а також – променевої терапії та застосування еферентних методів. Неятрогенними причинами імуносупресії є СНІД, наркоманія, алкоголізм, злоякісні новоутворення [51].

Виявлення імунодефіцитних хвороб при ГВНІ не лише допомагає пояснити реактивацію патогену зниженням імунного нагляду з боку організму-хазяїна, але й дає змогу оптимізувати лікування за рахунок призначення базисної терапії первинного імунодефіциту або усунення чинника, що зумовлює вторинну імуносупресію.

3. За станом ендокринної системи

Можна виділити ГВНІ у пацієнтів з ендокринопатією та у пацієнтів без ендокринопатії. ГВ можуть реактивуватися на тлі вторинного імунодефіциту, зумовленого ендокринною хворобою, як це часто буває при цукровому діабеті 2 типу. Водночас, ці віруси самі можуть бути причиною ендокринопатії. Зокрема HSV-1 та HHV-6 є етіологічними чинниками цукрового діабету 1 типу [16], а HSV-1, HHV-6 та HHV-7 – тиреоїдиту [75]. Більше того, деякі первинні імунодефіцити, що опосередковують реактивацію ГВ, можуть мати в своєму складі ендокринопатії. Зокрема йдеться при APECED [33] та IPEX [47]. Діагностика ендокринопатій дає змогу визначити причину вторинного імунодефіциту, що сприяв реактивації вірусу з латентного стану; призначити специфічне лікування, зокрема замісну терапію гормонами, що позитивно впливає на прогноз інфекції; ідентифікувати деякі форми первинних імунодефіцитів для проведення адекватних імунотерапевтичних втручань або навіть виявити інші осередки ГВ-інфекції в організмі людини.

III. Умови середовища

Можна виділити убіквітарні форми ГВНІ, які спостерігаються на всіх континентах, та ендемічні, пов’язані з певними географічними зонами. Переважна більшість випадків ГВНІ є убіквітарними, і лише деякі мають ендемічний характер, зокрема назофарингеальна карцинома (Південний Китай) і лімфома Беркітта (Центральна Африка) EBV-етіології та особливий вид саркоми Капоші, зумовленої HHV-8, що виявляється серед населення Африки. Розвиток ендемічних форм пов'язаний не з відмінностями у властивостях ГВ, а саме з умовами зовнішнього середовища й етнічними особливостями. Про роль генетичної схильності і дієти у виникненні назофарингеальної карциноми йшлося вище. Для лімфоми Беркітта важливими є коінфекція EBV зі збудником тропічної малярії та мальнутриція [25].

IV. Характеристики інфекційного процесу

1. За гостротою інфекції

Можна виділити гострі і хронічні ГВНІ, причому останні мають місце у переважної більшості пацієнтів. Гостра – це первинна інфекція, яка може бути симптомною та безсимптомною. Під час хронічної фази вірус перебуває в латентному, персистувальному або реактивованому стані. Хронічна інфекція також може мати безсимптомний перебіг або з клінічними проявами. Симптомна хронічна інфекція може бути рецидивною з періодами ремісій і загострень або невпинно рецидивною, коли вірус постійно перебуває в реактивованому стані, наприклад у хворих на СНІД. Окремо можна виділити фульмінантну ГВ-інфекцію, яка має блискавичний перебіг з летальним наслідком, наприклад у зв’язку з транстенторіальним вклиненням скроневих часток при HSV-1-енцефаліті [22] або порушенням функції стовбурових центрів дихання і серцево-судинної діяльності при СMV-перивентрикуліті [65] і ННV-6-ромбенцефаліті [20].

Досі не запропоновано чітких часових критеріїв диференціації гострих і хронічних інфекцій, спричинених ГВ. За міжнародними рекомендаціями діагноз хронічного мононуклеозу EBV-етіології встановлюють при тривалості хвороби більше 1 року або розвитку лімфопроліферативних ускладнень, однак не зрозуміло, про яку інфекцію йдеться у разі тривалості хвороби від 2 міс до 1 року. Ми рекомендуємо вважати гострою інфекцію протягом перших двох місяців від первинного зараження, а надалі розглядати її як хронічну. Цей термін є необхідним для генерації ефективної імунної відповіді з довготривалою імунною пам’яттю.

З огляду на опортуністичні властивості патогенів, доцільно взяти за правило: гостра (первинна) інфекція – первинна імунна відповідь, хронічна інфекція – вторинна імунна відповідь.

Проте термін 2 міс – занадто узагальнений і не враховує особливостей імунореактивності деяких індивідів.

Інформативнішими за ригідні часові межі для диференціації гострої і хронічної інфекції є результати серологічних досліджень. Так, при гострій інфекції має місце підвищений титр специфічних IgM у сироватці крові і низький – специфічних IgG (або навіть відсутність таких антитіл). При хронічній інфекції у стадії ремісії відзначається помірно підвищений титр сироваткових IgG за відсутності IgM, а при загостренні – підвищені титри і IgM, і IgG до вірусу. У разі невпинно рецидивного процесу спостерігають лише підвищення титру специфічних IgG, однак його рівень більше ніж у 20–30 разів перевищує верхню межу вікової норми.

Такі терміни, як стан після перенесеної нейроінфекції та наслідки нейроінфекції, застосовують при експертизі непрацездатності. Вважають, що про наслідки перенесеної нейроінфекції слід говорити через 1 рік після епізоду ураження мозку, а до цього має місце так званий стан після нейроінфекції. Ця часова диференціація обґрунтована динамікою репараційних процесів у ЦНС, однак не враховує імунореактивних змін, що можуть впливати на деякі симптоми у пацієнта (цефалгію, астенію, вегетативну дисфункцію тощо). Ми пропонуємо також враховувати результати серологічних досліджень. Так, під час наростання титру специфічних IgG у сироватці крові або збереження фази плато слід говорити лише про стан після перенесеної нейроінфекції, а від моменту зниження такого титру – про наслідки нейроінфекції. Про повне завершення імунної відповіді проти вірусу можна з впевненістю говорити лише з початком зниження сироваткового титру специфічних IgG, що свідчить про дезактуалізацію даного вірусного патогену, тобто про видужання або перехід вірусу в латентний стан. Такий підхід дасть змогу проводити експертну оцінку з урахуванням індивідуальних особливостей організму хворого.

Крім того, у хворих можуть відзначатися вади розвитку головного мозку та прилеглих структур (кісток черепа, церебральних судин, венозних синусів, мозкових оболонок), що є наслідками внутрішньоутробно перенесеної ГВНІ. До вад розвитку найчастіше призводить CMV [48], рідше – HSV-1 [10].

2. За клінічною маніфестацією

За цією ознакою можна виділити симптомну і безсимптомну ГВНІ, причому останню спостерігають у переважної більшості пацієнтів. Як симптомна, так і безсимптомна ГВНІ може бути гострою або хронічною. При безсимптомних інфекціях ГВ перебуває у латентному або персистувальному стані, а при симптомних – у реактивованому і рідше – у персистувальному. Однак реактивовані ГВНІ у деяких випадках також є безсимптомними. Це іноді трапляється у разі ГВ-лейкоенцефаліту або церебрального васкуліту в імуноскомпрометованих хворих, коли вогнища ураження формуються у так званих німих зонах мозку, а тяжкий імунодефіцит не дає змоги сформувати загальноінфекційний і загальномозковий синдроми.

3. За тяжкістю клінічних проявів

Тяжкість хвороби можна оцінити лише при симптомних ГВНІ. Можна виділити легкі, середньої тяжкості, тяжкі і вкрай тяжкі ГВНІ. Для визначення тяжкості хвороби слід використовувати загальноприйняті в неврології підходи, однак при наявності імунодефіциту або ендокринопатії стан хворого слід оцінювати як тяжкий. Прикладом легкої ГВНІ є VZV-гангліоневрит з обмеженим або навіть точковим висипом на шкірі. У переважній більшості випадків нейроінфекція є тяжкою або середньої тяжкості. Прикладом вкрай тяжкої інфекції є двобічний скроневий некротично-геморагічний HSV-1-енцефаліт із транстенторіальним вклиненням темпоральних часток мозку.

У імуноскомпрометованих хворих нейроінфекція може видаватися легшою, ніж є насправді, у зв’язку з редукцією загальноінфекційного та загальномозкового синдромів, пов’язаною з гіпореактивністю організму. Однак у таких пацієнтів зазвичай формуються поширеніші ураження тканини мозку, складнішим є реабілітаційний період і вищим – ризик невпинно рецидивного перебігу нейроінфекції.

4. За часом зараження вірусом

ГВНІ може бути спадковою – при інфікуванні гамет, що характерно для HHV-6 [36]; природженою – у разі внутрішньоутробного зараження, найчастіше зумовленого CMV [48]; інтранатальною – спричененою здебільшого HSV-2 [80]; і постнатальною – пов’язаною з усіма без винятку представниками родини Herpesviridae. У разі спадкової, природженої та інтранатальної інфекції має місце так звана вертикальна передача збудника, а при постнатальній – горизонтальна.

Якщо говорити про природжену інфекцію, то слід розрізняти інфікування протягом I триместру та інфікування протягом II–III триместрів вагітності, оскільки формується різна клінічна симптоматика і відрізняються наслідки інфекції. Так, при зараженні CMV протягом I триместру спостерігаються мимовільний аборт або вади розвитку головного мозку та прилеглих тканин, деякі з яких, наприклад аненцефалія, несумісні з життям, а інші, такі як мікроцефалія чи гідроцефалія, – зумовлюють інвалідність. У разі пізнішого інфікування розвивається менінгоенцефаліт, хоріоретиніт, гепатоспленомегалія, тромбоцитопенія та геморагічний синдром, жовтяниця, втрата слуху.

У разі постнатального зараження доцільно виділяти інфекцію в дитячому, зрілому віці і в третій період життя. Справді, нейроінфекція у маленьких дітей відрізняється за клінічними симптомами від такої в старшому віці. У немовлят можуть відзначатися такі прояви: лихоманка, збудливість, мозковий крик, вип’ячування тім’ячок, генералізовані тоніко-клонічні судомні напади, ціаноз у зв’язку з порушенням дихання або серцевої діяльності, опістотонус, кома. У дорослих вираженішою є вогнищева неврологічна симптоматика і порушення вищих психічних функцій. Крім того, слід враховувати відмінності в імунореактивності людини протягом різних періодів онтогенезу. У дітей віком 3–6 міс може мати місце транзиторна гіпоімуноглобулінемія, тому в разі ГВНІ у складі комплексного лікування показана внутрішньовенна імуноглобулінотерапія. Натомість у пацієнтів третього періоду життя часто розвивається віковий імунодефіцит, пов'язаний з недостатністю клітинної ланки адаптивного імунітету, у зв’язку з чим при проведенні імунотерапії акцент слід робити на препарати інтерферонів та ронколейкін [44]. Деякі противірусні препарати не зареєстровані для застосування у дітей віком до 12 років, що є суттєвою перешкодою для ерадикації вірусу. У пацієнтів третього періоду життя дози антивірусних засобів слід підбирати з урахуванням величини кліренсу креатиніну, зважаючи на можливість латентної ниркової недостатності.

5. За місцем розвитку інфекції

За цією ознакою можна виділити позалікарняні і нозокоміальні форми ГВНІ. Нозокоміальна нейроінфекція зазвичай переноситься гірше, що пов’язано з тяжчим загальним станом хворого, госпіталізованого до стаціонару з приводу іншої хвороби. Крім того, у таких пацієнтів частіше спостерігають резистентність до ациклічних аналогів гуанозину і гіршим є прогноз захворювання. Тому в разі розвитку нейроінфекції в умовах стаціонару показане інтенсивніше лікування із застосуванням вищих доз противірусних препаратів.

6. За поширеністю реактивованої інфекції в організмі

За поширеністю розрізняють 2 види ГВНІ: ізольовану, коли уражений лише один відділ нервової системи (неврит, енцефаліт, мієліт тощо), та комбіновану, за якої відзначається залучення різних відділів, наприклад енцефаломієліт або оптикомієліт, а також поєднану інфекцію, коли крім власне нейроінфекції має місце ураження інших органів і систем ГВ-генезу (міокардит, пневмоніт, гепатит тощо). Ризик розвитку поєднаних ГВНІ вищий в імуноскомпрометованих пацієнтів. Окремо слід виділити так званий вірусний сепсис, або генералізовану ГВ-інфекцію, з мультиорганним ураженням, розвитком інфекційно-токсичного шоку і ДВЗ-синдрому.

7. За провідним механізмом ураження

Розрізняють цитопатичний механізм, характерний здебільшого для HSV-1, HSV-2 та HHV-6A, за якого відбувається некроз нейронів унаслідок прямої дії вірусу, однак здебільшого церебральне ураження виникає внаслідок цитотоксичної імунної відповіді проти заражених нейронів і клітин глії (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8), оскільки більшість ГВ справляє доволі обмежений цитопатичний вплив (імуно-опосередкований механізм). Цей механізм важко відрізнити від автоімунної реакції, що обумовлює певну невизначеність у вченні про демієлінізуючі хвороби ЦНС. VZV переважно не ушкоджує нейрони, а опосередковує розвиток ішемічних інфарктів мозку шляхом індукції васкуліту з вторинним тромбозом (ішемічний механізм) або розривом внутрішньої еластичної мембрани церебральних судин (геморагічний механізм). Іноді ураження мозку спричинене не самим ГВ чи противірусною імунною відповіддю, а цитотоксичним впливом аномальної вірусіндукованої запальної реакції, як це буває у разі гострої некротизуючої енцефалопатії, асоційованої з HHV-6, або фебрильних судом у немовлят (запальний механізм). Краніальні і спінальні радикулопатії можуть бути зумовлені компресійним механізмом розвитку при лептоменінгеальному фіброзі. Встановлення провідного механізму ушкодження мозку важливе для оцінки тяжкості і визначення прогнозу захворювання, підбору адекватних діагностичних тестів для ідентифікації етіологічного чинника та лікувальних втручань.

8. За ураженим відділом нервової системи

Можна виділити ГВ-інфекцію центральної (головного мозку, спинного мозку) та периферичної нервової системи (спинномозкових корінців, гангліїв, краніальних і периферичних нервів), а також комбіновані форми, про які йшлося вище. Крім того, іноді розвивається так звана тотальна ГВНІ, або енцефаломієлополірадикулоневрит (невраксит). Ми спостерігали 2 пацієнтів із тотальними ГВНІ HHV-7-етіології, причому в обох випадках мав місце загальний варіабельний імунодефіцит, що зумовлював атипову поширеність патологічного процесу.

9. За клінічними формами

Розрізняють менінгеальні, паренхіматозні та змішані форми ГВНІ. За менінгеальної форми має місце менінгіт з переважним ураженням м’якої та павутинної оболонок, у разі паренхіматозної – енцефаліт з акцентом на глибинні відділи скроневих часток, змішаної менінгоенцефаліт. ГВ можуть спричинювати як ізольовані ураження мозкових оболонок, так і ураження тканини мозку без менінгеальних симптомів. Тільки у деяких пацієнтів спостерігають менінгоенцефаліт. Така гетерогенність клінічних проявів пов’язана з різними шляхами проникнення вірусів у ЦНС.

9.1. Менінгеальні форми з ураженням оболонок головного мозку

Серозний лімфоцитарний менінгіт найчастіше зумовлюють HSV-2, VZV і EBV, хоча запалення оболонок може бути спричинене будь-яким ГВ. Патогени проникають у мозкові оболонки із сенсорних гангліїв спинномозкових нервів (HSV-2, VZV) або з гасерового вузла трійчастого нерва (VZV, HSV-2), мігруючи вздовж нервових волокон доцентровим шляхом, а також при гематогенній дисемінації (EBV) з місця первинного афекту (слинних залоз), де вірус раніше перебував у персистувальному стані [70]. Слід пам’ятати, що в 50% хворих з оперізувальним герпесом при дослідженні спинномозкової рідини визначається картина легкого серозного менінгіту. Аналогічний менінгіт виникає у 16% пацієнтів на тлі першого загострення генітального герпесу. Принаймні у 5% пацієнтів з інфекційним мононуклеозом EBV-етіології в спинномозковій рідині виявляють лімфоцитарний плеоцитоз і підвищення рівня білка, іноді навіть за відсутності менінгеальних симптомів.

Класичний приклад – доброякісний рецидивний менінгіт Молларе HSV-2-етіології. Останнім часом з’ясовано, що у таких пацієнтів має місце первинний дефіцит TLR-3 [82]. ГВ є причиною хронічного лептоменінгіту, що ускладнюється розвитком лептоменінгеального фіброзу, зі стійкою цефалгією і порушеннями ліквородинаміки [71]. У таких випадках іноді все ще використовують застарілий термін «арахноїдит». МРТ-ознаками лептоменінгіту є розширення конвекситальних просторів і потовщення оболонок, а в разі лептоменінгеального фіброзу на оболонках формуються нашарування, що можуть бути причиною утруднення циркуляції спинномозкової рідини, кіст і здавлювання корінців черепних нервів.

Продовження – у наступномі номері.
Публікується в повному обсязі.
Скорочену версію опубліковано у «Міжнародному неврологічному журналі», 2012, № 2
Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология