Розділи: Погляд фахівця |

Медикаментозна алергія: актуальні питання для практикуючого лікаря

сторінки: 42-47

П.В. Гришило, к.м.н.ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонологіїімені Ф.Г. Яновського НАМН України»,Л.Д. Вітик, к.м.н.Київська міська клінічна лікарня № 8,Т.Г. СтаруноваКлініка «Медіком»

«Однако помни: у лекарств обычных немало свойств вторичных и третичных».
Авіценна

Grishilo_3(Spec)_2011.jpg

Медикаментозна алергія (МА) є важливою соціальною та медичною проблемою. Сьогодні вже не можна розглядати побічну дію лікарських засобів як природний недолік їх використання: її прирівнюють до основної дії. Якщо в минулому застосовували лікарські засоби натурального (рослинного та тваринного) походження, які були і залишаються природними для людини, то зараз це переважно хімічні речовини, до яких людський організм в процесі еволюції не встиг пристосуватися. До того ж варто враховувати дію навколишнього середовища, забруднення його хімічними та іншими речовинами, змінені ритм життя, характер харчування, побут. Усе це багато в чому визначає особливість реакцій організму людини на лікарські засоби, зумовлюючи значну частину пов’язаних з їх використанням побічних ефектів.

МА реєструють частіше, ніж інші негативні ефекти лікарських засобів; їй належить провідне місце серед усіх алергійних захворювань і синдромів. Поряд із вищезазначеними передумовами цьому сприяє звичка населення до самолікування, а також схильність лікарів до поліпрагмазії. Останніх до цього значною мірою спонукає природне бажання досягнути позитивного лікувального ефекту за короткий проміжок часу.

Фармакологія, біохімія, імунологія, алергологія та деякі інші науки нагромадили багато нових даних про МА. Але ці знання не завжди доступні практикуючим лікарям, діяльність яких і визначає якість фармакотерапії. Підвищення ефективності профілактики та лікування хворих є основною вимогою перебудови охорони здоров’я, що відбувається в нашій країні. Для досягнення цієї мети потрібна не лише інтенсифікація медикаментозного лікування, а й максимальна його індивідуалізація з урахуванням розмаїття фізіологічних і патологічних реакцій хворого та особливостей фармакодинаміки препаратів. У вирішенні цих завдань важливу роль відіграє вміння лікаря передбачити негативну дію медикаментозних засобів на організм хворого та запобігти їй.

Проблема виникнення побічних реакцій, зокрема алергійного походження, під час застосування діагностичних і лікарських засобів є дуже актуальною. Згідно з літературними даними, з нею стикаються 10–20% населення, у 3% випадків вона є причиною звернення до лікарів, у 5% – причиною госпіталізації, у 3% – приводом до інтенсивної терапії, у 12% – зумовлює триваліше перебування в стаціонарі, у 1% може бути причиною смерті і за цим показником посідає п’яте місце після серцево-судинних, онкологічних, бронхолегеневих захворювань і травм. Подібну ситуацію спостерігають і в Україні, де, за даними вітчизняних дослідників (офіційної статистики щодо цього немає), частота МА серед населення коливається у межах 1–2% і теоретично може призводити до 100–2 000 смертельних випадків від медикаментозного анафілактичного шоку (АШ) щороку.

Усе це свідчить про актуальність проблеми МА для охорони здоров’я, її небезпечність для суспільства і потребу в радикальній зміні поглядів медичних працівників України. Необхідно, з одного боку, максимально вберегти населення від МА, а з іншого, зважаючи на те, що значна частина випадків даної патології є непередбачуваною, – захистити лікарів від звинувачень, які не завжди є виправданими.

Основні причини зростання частоти випадків побічної дії лікарських засобів, у тому числі МА, наступні:

• інтенсифікація хіміотерапії захворювань;
• недоліки системи охорони здоров’я, а саме: ігнорування протоколів лікування захворювань, низька кваліфікація медичних працівників у питаннях фармакотерапії та алергології, самолікування хворих та лікування за порадами аптечних працівників, приховування тяжких і летальних випадків унаслідок побічної дії лікарських засобів.

У структурі побічних реакцій, за даними фармаконагляду, з 2001 по 2011 р. 82,8% становлять несерйозні передбачувані реакції; 17,1% – серйозні непередбачувані реакції. Переважну більшість побічних реакцій на лікарські засоби можливо було передбачити і уникнути.

За даними світової літератури, у структурі побічної дії лікарських засобів перше місце посідають дозозалежні токсичні реакції (понад 70%). В Україні, за даними фармаконагляду, побічні реакції алергійного генезу становлять 57,24% (частка уражень шкіри – 32,22%). У табл. 1 наведено класифікацію можливої побічної дії лікарських засобів.

Таблиця 1. Класифікація можливої побічної дії лікарських засобів
Види побічної дії
Варіанти
Токсична (специфічна)
Фармакологічна (передозування, неправильне введення); реакції на місці введення/виведення препарату; реакції, пов’язані з масивним бактеріолізом під дією ліків (синдром Яриша–Герксгеймера); реакції, пов’язані з уповільненням метаболізму препаратів; реакції, зумовлені функціональною недостатністю печінки або нирок; звикання (залежність), толерантність, канцерогенна дія тощо
Алергійна (неспецифічна)
Реагінового, цитотоксичного, імунокомплексного, сповільненого чи змішаного типів
Дисбактеріоз
Залежно від домінувального виду інфекції (бактерійної чи грибкової) та органа, що постраждав
Мутагенна
Спричинює ушкодження хромосомного апарату
Тератогенна
Зумовлює ушкодження плодового яйця
Ембріотоксична
Спричинює ушкодження ембріона

За даними ВООЗ, побічні реакції частіше виникають у разі застосування антибактеріальних засобів для системного вживання та нестероїдних протизапальних препаратів. Має значення спосіб уведення препарату: найбезпечніший – пероральний, тоді як у разі внутрішньом’язового введення частота алергійних реакцій становить 1—2%, аплікації – 5–12%, під час інгаляцій – 15%.

МА частіше виникає у разі застосування антибіотиків (пеніцилін та його деривати, тетрациклін, стрептоміцин – у 40–50% випадків), сульфаніламідних препаратів – у 41,5%, анальгетиків – у 25,9%; реакції на протиправцеву сироватку виявляють у 26,6% випадків. МА більш притаманна особам працездатного віку і частіше розвивається у жінок та мешканців міст. У осіб, що часто і тривало лікуються, частота даної патології становить 15%. Її прояви заважають професійній діяльності медичних працівників, у тому числі 17% молодших медичних сестер, 30–40% медичних сестер різного фаху, 6–30% лікарів різного фаху.

Відповідно до «Офіційного висновку проблемної комісії з номенклатури ЕААСI» (2001), неадекватні реакції на лікарські засоби варто зараховувати до МА у тому разі, якщо вони зумовлені імунологічними механізмами.

Механізми МА

Практично кожен лікарський засіб може бути алергеном, за винятком деяких хімічних речовин, які є природними складовими біологічних рідин (глюкоза, натрію хлорид та ін.). Більша частина лікарських засобів – прості хімічні речовини з молекулярною масою менше 1 000 D. Такі речовини небілкового походження в імунологічному відношенні є неповноцінними антигенами – гаптенами. З’єднуючись в організмі з білками сироватки крові, вони набувають властивостей повноцінного алергену. Проти такого кон’югованого алергену в організмі утворюються антитіла, тобто виникає сенсибілізація. У разі повторного потрапляння лікарського засобу в організм відбувається відомий каскадний процес: взаємодія антигену з антитілами, які розташовані на сенсибілізованих лімфоцитах, виділення медіаторів патофізіологічна реакція клінічні прояви.

Необхідно зважити на важливе доповнення: кожен лікарський засіб проходить в організмі численні перетворення, метаболізується, і лише певний метаболіт є кінцевим. Це певною мірою пояснює складність ідентифікації медикаментозних антигенів.

На думку Р.М. Хаітова (2002), якщо внаслідок біотрансформації лікарського засобу утворюється речовина, здатна поєднуватися з білками плазми чи іншою молекулою-носієм, то при цьому створюються умови для сенсибілізації. Такі метаболічні зміни є важливішими для розвитку МА, ніж первинна структура лікарського засобу. Сенсибілізувальні властивості можуть мати ті препарати або їх метаболіти, які своїми бічними ланцюгами здатні вступати в хімічну реакцію з білками. З макромолекулою може зв’язуватися велика кількість гаптенових груп. У цих випадках імунна система реагує на комплекс, що утворився і став чужорідним, розвитком алергійної реакції. Якщо лікарські засоби утворюють слабкі зв’язки з білками, а імунні комплекси, що утворилися, руйнуються під час обробки антигену в макрофагах, сенсибілізація не розвивається.

Одночасно з реактогенністю гаптену має значення і здатність білків організму до кон’югації. Така властивість притаманна білкам-ексудатам при запальних реакціях.

Виділяють три основних групи чинників ризику розвитку МА:

• пов’язані з лікарським засобом:

• можливість кожного конкретного препарату активувати чи модулювати ефекторні системи;
• спосіб уведення;
• доза та тривалість терапії;
• частота курсів терапії;
• пов’язані з організмом хворого:
• поліпрагмазія та самолікування в анамнезі;
• психотравми, емоційні стреси, нервові та психічні захворювання;
• алергійні захворювання, ускладнення після введення вакцин і сироваток, тривала професійна шкідливість (контакт з медикаментозними і хімічними засобами);
• ендокринна патологія, хронічні соматичні захворювання, особливо патологія травного каналу, хвороби печінки, нирок;
• інфекційні захворювання, включаючи мікози та оніхомікози кистей і стоп, вогнища хронічної інфекції;
• пов’язані із супутньою медикаментозною терапією, оскільки відомо, що деякі препарати мають ад’ювантні властивості і підвищують ризик розвитку сенсибілізації. Залежність між дозою препарату та розвитком сенсибілізації, так само як і між хімічним складом лікарського препарату та клінічною картиною захворювання, визначити зазвичай не вдається. Водночас є дані про частіший розвиток алергійних реакцій на медикаменти при поліпрагмазії. Алергенні властивості лікарських засобів значною мірою залежать від їх хімічної структури, при цьому здатність індукувати імунну відповідь посилюється зі збільшенням молекулярної маси та складності молекули.

МА може перебігати за будь-яким із 4 типів імунологічних реакцій за P.G.H. Gell і P.R.A. Coombs (1964), що пояснює її різноманітні клінічні прояви. Анафілактичний тип (I) алергійної реакції виявляють у 37% пацієнтів, ураження імунними комплексами (III тип) – у 3%, гіперчутливість сповільненого типу (IV) – у 60%, тоді як прояви за цитотоксичним (II) типом реєструють досить рідко. Найчастіше у хворих спостерігають поєднання кількох типів алергійних реакцій, один із яких домінує. Нерідко побічні реакції на лікарські засоби мають змішаний або токсико-алергійний характер.

За даними Інституту імунології (Росія), частота розвитку справжніх алергійних реакцій змінна. Варто пам’ятати, що досить часто після перорального чи парентерального застосування хіміотерапевтичних препаратів розвивається не справжня, а псевдоалергійна реакція.

Псевдоалергійна реакція – патологічний процес, клінічно подібний до справжньої алергійної реакції, але його підґрунтям є неімунні механізми.

Описано велику кількість речовин, які належать до так званих гістамінолібераторів (можуть бути імунного та неімунного походження).

Механізми псевдоалергії:

• гістаміновий механізм, зумовлений збільшенням концентрації гістаміну:
• унаслідок вивільнення під дією різноманітних лібераторів;
• у разі порушення механізмів його інактивації, зокрема за умови тривалого застосування антимікобактеріальних препаратів, анальгетиків, антибактеріальних засобів;
• у разі надходження гістаміну та інших амінів в організм з їжею;
• у разі посиленого його утворення з гістидину, фенілаланіну, тирозину кишковою мікрофлорою з декарбоксилюючою активністю, наприклад при дисбактеріозі;
• механізм, зумовлений активністю системи комплементу;
• механізм, зумовлений порушенням метаболізму арахідонової кислоти.

У табл. 2 наведено критерії диференційної діагностики справжніх і псевдоалергійних медикаментозних реакцій.

Таблиця 2. Диференційно-діагностичні критерії справжніх і псевдоалергійних реакцій на лікарські засоби
Критерії
Псевдоалергійні реакції
Справжні алергійні реакції
Алергійні захворювання у батьків
Зазвичай відсутні
Зазвичай наявні
Алергійні захворювання в анамнезі
Відсутні, зазвичай пацієнт не переносить низку медикаментозних препаратів
Обтяжений алергологічний анамнез, ознаки атопії
Наявність періоду сенсибілізації
Відсутній
Встановлений період сенсибілізації або є «прихована» сенсибілізація
Кількість препарату, що спричинив реакцію
Зазвичай значна
Не має значення
Особливості клінічних проявів
Подібні до проявів реакції гіперчутливості негайного типу (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм тощо)
Можуть перебігати за будь-яким із 4 типів алергійних реакцій
Тривалість реакції
Короткочасна
Залежить від типу алергійної реакції
Механізм розвитку
Гістаміноліберація, активація комплементу, ензимопатії, зниження активності процесів інактивації гістаміну, патологія тканинних базофілів тощо
Справжні алергійні реакції за участі антитіл і сенсибілізованих Т-лімфоцитів
Результати лабораторних тестів із визначення специфічного IgE
Негативні
Позитивні у 40–60% випадків
Лікувально-профілактичні заходи
Терапія основного захворювання, зниження дози чи відміна препарату
Припинення контакту з причинним алергеном, а також із ліками та харчовими продуктами, що можуть зумовлювати перехресну алергію

У табл. 3 наведено препарати та деякі продукти, на які можуть розвиватися перехресні алергійні реакції.

Таблиця 3. Деякі лікарські засоби та продукти, на які розвиваються перехресні алергійні реакції
Медикаменти
Препарати та продукти
Пеніцилін
Препарати пеніцилінового ряду: тієнам, цефалоспорини, сульфаміцилін (уназин), біцилін, екмоновоцилін, фенометилпеніцилін,
метицилін, оксацилін, ампіцилін.
Натрію нуклеїнат.
Ферменти: ораза, сомілаза, солізим та ін.
Гриби, дріжджі, продукти на дріжджовій основі; квас, шампанське тощо
Сульфаніламідні препарати
Новокаїн, ультракаїн, анестезин, дикаїн.
Антидіабетичні засоби: антидіаб, антибед, діабетон, тріампур.
Параамінобензойна кислота
Анальгін
Нестероїдні протизапальні засоби.
Харчові продукти, що містять тартразин
Лінкоміцин
Кліндаміцин
Еритроміцин
Макроліди: рулід, сумамед та ін.
Трентал
Похідні метилксантинів
Ципробай
Група хінолонів
Гентаміцин
Аміноглікозиди
Левоміцетин
Синтоміцин (хлорамфенікол)
Амідопірин
Бутадіон, анальгін, реопірин, антипірин, теофедрин
Барбітал
Фенобарбітал, барбаміл, санбутал, корвалол, теофедрин
Дипразин (піпольфен)
Ангізин, фенерган, аміназин, тизерцин, пропазин, фронагон, мілерин
Йод
Сергозин, кардіотраст, йодогност, йодоформ, білітраст, йодоліпол
Неоміцину сульфат
Канаміцин, мономіцин, стрептоміцин
Пітуїтрин
Окситоцин
Стрептоміцину сульфат
Пасоміцин, стрептосамозид, мономіцин, канаміцин
Тетрациклін
Окситетрацикліну гідрохлорид, морфоциклін
Кокарбоксилаза
Вітаміни групи В
Веронал, теофедрин
Мединал, номінал, барбаміл, сонтутал, етамінал-натрій

Клінічні прояви МА

З літературних джерел відомо, що МА може мати різноманітні клінічні прояви. Так, у клінічній класифікації алергійних реакцій на лікарські засоби виділяють:

• генералізовані (мультисистемні) реакції (АШ, сироваткова хвороба, лімфаденопатії, медикаментозна гарячка);
• органні реакції з переважним ураженням:
• кровотворних органів (тромбоцитопенія, еозинофілія, гемолітична анемія, агранулоцитоз);
• шкіри:
• кропив’янка, набряк Квінке, рожевий лишай Жильбера, екзема, різноманітні екзантеми – часто;
• багатоформна ексудативна еритема, бульозні висипання, що нагадують дерматит Дюринга, васкуліти, дерматоміозити – рідко;
• синдром Лайєла, синдром Стівенса–Джонсона – дуже рідко;
• вісцеральних органів (легенів, серця, печінки, нирок, травного каналу);
• нервової системи (енцефаломієліт, периферичний неврит; табл. 4).

Таблиця 4. Структура клінічних проявів МА
Клінічні прояви, що переважають
Питома вага, %
Шкірні
50–70
Гематологічні
20–35
Респіраторні
10–15
Вісцеральні
7–10

За гостротою перебігу МА можна виділити:

гострі форми:
• АШ;
• бронхоспастичний синдром;
• прояви риніту, кон’юнктивіту;
• гемопатії;
• шкірні прояви;
• затяжні форми:
• сироватковий синдром;
• медикаментозні васкуліти;
• синдром Стівенса–Джонсона, Лайєла.

Фахівці фармаконагляду України рекомендують розподіляти клінічні прояви МА за ступенем тяжкості:

легкий ступінь (свербіж, кропив’янка) – симптоми зникають через 3 дні після призначення антигістамінних препаратів;
середній ступінь тяжкості (кропив’янка, набряк Квінке, екзематозний дерматит, багатоформна еритема, гарячка – температура тіла до 39 оC, полі- та моноартрит, токсико-алергійний міокардит) – симптоми зникають через 4–5 днів, але є потреба в призначенні антигістамінних і глюкокортикостероїдних препаратів у середніх дозах;
тяжкий ступінь (АШ, синдром Лайєла, тяжкі ураження внутрішніх органів – міокардит з порушенням серцевого ритму, нефротичний синдром тощо) – симптоматика зникає через 7–10 днів після призначення антигістамінних препаратів, глюкокортикостероїдів у високих дозах, адреноміметиків та інших засобів.

Можливі прояви МА у вигляді синдрому сироваткової хвороби (III тип алергійної реакції). При цьому період сенсибілізації триває 7–10 днів. У разі легкого перебігу сироваткової хвороби на тлі підвищення температури тіла можуть з’являтися поліморфний висип, набряки, незначне збільшення лімфатичних вузлів. За середнього ступеня тяжкості захворювання навколо місця ін’єкції медикаментозного препарату може виникати гіперемія, з’являтися висип, набрякання регіонарних лімфатичних вузлів, розвиватися головний біль, тахікардія, біль у суглобах. Такий стан триває до 3–4 тиж. У разі тяжкої форми ці прояви є вираженішими і тривалішими, можливі зниження артеріального тиску, поява задишки, судом, зміни з боку крові (лейкопенія з лімфоцитозом, збільшення ШОЕ). Такий перебіг МА може ускладнюватися міокардитом, поліневритом, гепатитом, енцефалітом.

Окремо виділяють гострі токсико-алергійні реакції (ГТАР). Це системна реакція організму, що виникає у відповідь на введення терапевтичної дози медикаменту чи діагностичного засобу, в основі якої виділяють як імунні, так і неімунні механізми розвитку з клінічною картиною бульозної, небульозної, іншої або неуточненої багатоформної еритеми, токсичного епідермального некролізу (синдрому Лайєла). Усе більше авторів вважають, що багатоформна ексудативна еритема (переважає II тип алергійних реакцій) за певних умов може прогресувати з утворенням на слизових оболонках губ, язика, піднебіння, кон’юнктиви, носа, статевих органів пухирів із геморагічним вмістом. Вони розкриваються з утворенням виразок; можлива кровоточивість, ускладнення у вигляді пневмоній, нефритів, піодермій (синдром Стівенса–Джонсона).

Синдром Лайєла (переважає IV тип алергійних реакцій), або епідермальний некроліз, проявляється гектичною температурою тіла, вираженою інтоксикацією, болем у горлі, суглобах, тахікардією. Шкіра тулуба, кінцівок, інколи й обличчя стає різко гіперемованою із синюшним відтінком, з’являється велика кількість пухирів різної величини. Шкіра легко відшаровується з утворенням великих ерозованих поверхонь з «лахміттями» шкіри, виразками на слизових оболонках. Також можуть розвиватися токсичні інфекційні ураження багатьох внутрішніх органів. Летальність при синдромі Лайєла сягає 30–50%.

Основним патогенетичним механізмом ГТАР є розвиток неспецифічного генералізованого васкуліту (від серозного до некротичного), який і зумовлює тяжкість захворювання. Виділяють такі ступені тяжкості ГТАР: легкий, середній ступінь, тяжкий, вкрай тяжкий (табл. 5).

Таблиця 5. Ступені тяжкості ГТАР і їх характеристика
Клінічні прояви
Легкий (I)
Середній ступінь тяжкості (II)
Тяжкий (III)
Вкрай тяжкий (IV)
Гарячка
37,5–38 оС
38–39 оС
39 оС
39 оС, можлива злоякісна гіпертермія
Ураження шкіри
Генералізована еритема, папульозно-еритиматозний висип
Генералізована багатоформна еритема, везикульозний висип, поодинокі були
Генералізована багатоформна еритема з переважанням везикульозно-бульозного висипу з серозним вмістом. Епідермальний некроліз до 10%
Багато зливних бул із серозно-геморагічним і гнійним вмістом. Епідермальний некроліз >10%. Позитивний симптом Нікольського
Ураження слизових оболонок
Відсутні
Поверхневі ерозії слизових оболонок <30%
Ерозивне ураження >30% усіх слизових оболонок, можливі кровотечі з травного каналу, сечового міхура
Виразково-некротичне ураження слизових оболонок >30%, можливі кровотечі з травного каналу, сечового міхура
Ураження печінки та підшлункової залози
Відсутні
Зазначено нетривале підвищення рівня трансаміназ
Значні зміни показників трансаміназ, рівня білка, білірубіну, СРБ, холестерину тощо. Можливі клінічні прояви гострої печінкової недостатності та панкреонекрозу
Значні зміни показників трансаміназ, рівня білка, білірубіну, СРБ, фібриногену, холестерину тощо. Можливі клінічні прояви гострої печінкової недостатності та панкреонекрозу
Ураження сечової системи
Відсутні
Протеїнурія, гематурія (нетривала)
Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія тощо. Розвиток ниркової недостатності різного ступеня
Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія тощо. Розвиток ниркової недостатності різного ступеня
Ураження серцево-судинної системи
Відсутні
Відсутні
Помірні порушення гемодинаміки
Виражені порушення гемодинаміки, можливий розвиток шоку
Ураження ЦНС
Відсутні
Відсутні
Клінічна картина інтоксикаційного ураження ЦНС
Клінічна картина інтоксикаційного ураження ЦНС
Клінічний аналіз крові
Лейкоцитоз до 10×109/л або нормоцитоз, паличкоядерний зсув вліво, лімфопенії немає
Лейкоцитоз до 15×109/л, паличкоядерний зсув вліво, токсична зернистість нейтрофілів, лімфопенії немає
Лейкоцитоз або лейкопенія, виражений паличкоядерний зсув вліво до юних форм. Токсична зернистість нейтрофілів, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія
Лейкоцитоз або лейкопенія, виражений паличкоядерний зсув вліво до юних форм. Токсична зернистість нейтрофілів, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія
Таблиця 6. Диференційно-діагностичні ознаки АШ та подібних до нього станів
Ознаки
Справжній АШ
Психічна патологія
Анафілактоїдні реакції
Причини
Уведення ліків, укуси комах, споживання мінімальної кількості продукту
Небезпека, загроза, емоції, біль
Споживання значної кількості продукту, внутрішньовенне введення значної кількості препарату
В анамнезі – шок чи тяжкі прояви алергії
Часто
Немає
Немає
Психопатологічні стани в анамнезі
Немає
Часто
Немає
Зниження артеріального тиску, прискорення пульсу, задишка
Є
Немає
Є
Свербіж шкіри та акроціаноз
Є
Немає
Є
Наявність алергії в анамнезі
Є
Немає
Немає

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология