Розділи: Погляд фахівця |

Алерген-специфічна імунотерапія: стандартні підходи та сучасні погляди

сторінки: 25-28

П.В. Гришило, к.м.н. ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського НАМН України»

Grishilo_3(Spec)_2011.jpg

Поширення алергійних реакцій значно збільшилось за останні десятиріччя, хоча нещодавно з’явилися дані про стабілізацію ситуації [1].
Одним з найтяжчих алергійних захворювань є бронхіальна астма (БА). Близько 300 млн осіб страждають на цю недугу. Щорічна смертність від БА сягає 2 500 випадків, що прямо й опосередковано збільшує витрати, пов’язані з фармакотерапією та стаціонарним лікуванням [2].

У світі витрати на лікування БА порівнюють з такими під час терапії СНІДу і туберкульозу. Алерген-специфічна імунотерапія (АСІТ) алергійних захворювань є єдиним імуномодулювальним підходом у лікуванні, який показав «цінову ефективність».
Імунотерапія визнана ефективною при лікуванні багатьох захворювань. Початкове впровадження її включало застосування різних типів вакцин, в тому числі ксеногенних, Е. Дженнером, Л. Пастером, Р. Кохом. Ці спроби вплинути на імунну відповідь слугували моделлю для подальшого розвитку АСІТ. Піонерами у формуванні сучасної імунотерапії по праву можна вважати Л. Нуна та Д. Фрімана [3, 4]. Прогрес АСІТ залежав від розуміння імунологічних механізмів, характеристики специфічних антигенів і алергенів, а також стандартизації алергенних екстрактів. Доказова база ефективності імунотерапії стрімко збільшилася за останні 10 років. Численні контрольовані рандомізовані дослідження продемонстрували ефективність імунотерапії в лікуванні алергійного риніту (АР), алергійної БА та гіперчутливості до укусів комах. Деякі дослідники припускають, що АСІТ може запобігти розвитку БА в пацієнтів з АР.

Механізм імунотерапії

Лікувальний ефект імунотерапії досягається кількома шляхами, включаючи модифікацію відповіді антиген—антитіло та функції Т-клітин. АСІТ сприяє перебудові імунної відповіді з фенотипу Тh2 на Тh1 завдяки зниженню продукції інтерлейкіна-4 (IL-4) та підвищенню – інтерферона-γ (INF-γ).
З продовженням лікування високими дозами алергену встановлюється стан алерген-специфічної анергії в периферичних Т-клітинах, який характеризується зниженням проліферації клітин і виділенням ними цитокінів, одночасно підвищується рівень продукції IL-10, який супресує специфічні Т-клітини, а також знижує продукцію IgE і підвищує – ІgG4. Анергічні Т-клітини можуть бути реактивовані цитокінами із тканинного середовища. У разі позитивного ефекту АСІТ анергічні Т-клітини активуються IL-2 і/або IL-15 і стимулюють синтез Th0/Th1-цитокінів – ІgG4. У пацієнтів з атопією IL-4 можуть поновити синтез Th2-цитокінів, що призводить до реактивації алергії [5, 6].
Останніми роками погляди на механізм АСІТ дещо розширилися [7]. Схематично патогенетична дія імунотерапії представлена на рис. 1.

Grishilo_6_7_2011_3.gif
Препарати АСІТ взаємодіють з антигенпрезентувальними клітинами, а саме з дендритними клітинами, у місці ін’єкції і в регіонарних лімфатичних вузлах. Дендритні клітини індукують Т-регуляторні клітини та Тh1. Т-регуляторні клітини і цитокіни, що продукуються – IL-10 і TGF-β (трансформуючий фактор росту-β), – відіграють основну роль у регуляції імунної відповіді при АСІТ. IL-10 і TGF-β пригнічують синтез IgE, а IL-10 індукує синтез ізотипу IgG4. Ці два цитокіни безпосередньо пригнічують алергійне запалення, спричинене опасистими клітинами, базофілами, еозинофілами. Т-регуляторні клітини інгібують Тh2, що продукують цитокіни IL-3, IL-4, IL-5 та IL-9. Останні потрібні для диференціації, активації та інших життєво необхідних процесів опасистих клітин, базофілів і еозинофілів, а також накопичення в тканинах Тh2.
Імунотерапія виявляється ефективною в лікуванні БА, АР, алергійного ринокон’юнктивіту. АСІТ може запобігти розвитку БА у пацієнтів з АР [8-10]. Позитивного ефекту від лікування десенсибілізацією можна досягти лише за умов правильного її застосування.
На рис. 2 наведено алгоритм застосування АСІТ [9, 10].

Grishilo_6_7_2011_1.gif
Обстеження пацієнтів з алергійними захворюваннями включає збирання детального анамнезу захворювання, фізикальне дослідження та лабораторну діагностику. Остаточне встановлення діагнозу алергійної БА, кон’юнктивіту, риніту або алергії на комах залежить від результатів алергійних тестів (шкірних тестів на реакцію негайної гіперчутливості або тестів in vitro на наявність специфічних антитіл IgE). Перевагу в діагностиці алергійних захворювань надають шкірному тесту гіперчутливості негайного типу. Разом із тим, імунотерапію не застосовують у пацієнтів з негативним результатом тестів на виявлення специфічних IgE-антитіл, або коли позитивні результати на наявність IgE-антитіл не корелюють з підозрюваним агентом, клінічними симптомами або ступенем ураження.

Це означає, що лише наявність специфічних IgE-антитіл не обов’язково свідчить про клінічну сенсибілізацію організму.
Лікування комплексу станів, таких як алергійна БА, АР, алергійний кон’юнктивіт, має включати адекватну їх оцінку. Кожен із трьох основних підходів до лікування (АСІТ, зменшення контакту з алергеном і фармакотерапія) має бути оцінений щодо ризику, ефективності та коштів, що будуть витрачені. При цьому лікувальний підхід має бути індивідуальним. Тяжкість захворювання і відповідь (або її відсутність) на попереднє лікування є важливим чинником у проведенні АСІТ.

Пацієнти з АР/кон’юнктивітом і алергійною БА, у яких симптоми погано контролюються за допомогою медикаментів або завдяки уникненню контакту з алергеном, а також ті, що потребують високих доз препаратів чи кількох груп препаратів, є кандидатами для проведення АСІТ. Крім того, хворі, в яких спостерігають побічні ефекти від застосування препаратів, або ті, що бажають зменшити тривалість лікування, також потребують проведення імунотерапії. На момент проведення імунотерапії БА має бути контрольованою.
Лікар, що призначає імунотерапію, повинен пройти відповідне навчання. Він має вибрати відповідний алерген на підставі клінічного анамнезу та результатів тесту на наявність специфічних IgE-антитіл. Під час приготування суміші з алергенних екстрактів лікар повинен брати до уваги можливість перехресного реагування, а також можливу деградацію алергену, спричинену протеолітичними ферментами.
Зазвичай стартова доза при імунотерапії в 1 000-10 000 разів менша, ніж підтримувальна. Для пацієнтів з вираженою сенсибілізацією початкова доза має бути ще меншою. Підтримувальна доза зазвичай становить 1 000-4 000 AU для домашнього пилу або BAU – для стандартизованих алергенів. Для нестандартизованих алергенів припускають підтримувальну дозу 3 000-5 000 PNU або 0,5 мл 1:100 маса/об’єм розведеного офіціального екстракту алергену. Імунотерапію розділяють на 2 періоди: поступове підвищення дози та підтримання дози. У першу фазу дозу алергену поступово збільшують протягом 14-28 тиж.
Пацієнтам, які отримують підтримувальну імунотерапію, слід проходити контрольні обстеження кожні 6-12 міс. Щоразу під час візиту переглядають симптоми захворювання, застосування медикаментів і оцінюють клінічну відповідь на імунотерапію. Лікар може вносити корективи в режим імунотерапії і дозування алергенів.
Незважаючи на те що АСІТ є ефективним засобом імунотерапії, підшкірне її застосування в деяких випадках є незручним або неприйнятним для окремих пацієнтів. Також підшкірне введення антигену може супроводжуватися алергійними реакціями, що загрожують життю [11]. Тому вченими вивчалися альтернативні шляхи застосування АСІТ.
Сублінгвальна АСІТ (САСІТ) у світовій літературі завоювала стабільну позицію – ступінь доказовості А при лікуванні АР – і є ефективною альтернативою підшкірному застосуванню. САСІТ може бути проведена при ринокон’юнктивіті, БА, атопічному дерматиті, латексній алергії і навіть при харчовій алергії.
Перевага САСІТ полягає в тому, що пацієнт може застосовувати цей метод самостійно (зменшення кількості візитів до лікаря). Ефективність САСІТ доведено в численних дослідженнях при застосуванні як у дорослих, так і у дітей [12, 13]. У всіх дослідженнях встановлено високу толерантність до терапії з незначною кількістю побічних місцевих ефектів. Також у разі сублінгвального застосування алергену відсутні летальні наслідки. На жаль, одним з недоліків такої терапії є подовжений курс лікування. Останні досягнення молекулярної біології поновили інтерес до САСІТ у зв’язку з тим, що став можливим синтез більш специфічних антигенів, таких як рекомбінантні антигени, що містять тільки ДНК біологічно активних часток, які входять до складу драже [14].
Більшість досліджень, у яких вивчали САСІТ, стосуються ринокон’юнктивіту з/без БА, однак подальші дослідження продемонстрували ефективність і безпечність САСІТ при БА [15]. У сліпому дослідженні визначено перевагу застосування САСІТ у дітей з легким і середнього ступеня тяжкості перебігом дерматиту та алергії на домашній пил [16, 17]. Також вивчали ефекти САСІТ при алергії на шерсть котів з позитивними результатами безпечності та ефективності [18]. У нещодавно проведеному метааналізі встановлено статистично значуще зменшення симптомів у разі застосування таблеток, що містили алергени домашнього пилу [19]. Позитивні результати продемонстровано під час проведення САСІТ у пацієнтів з латексною алергією [20].
Однією з останніх розробок нових способів проведення імунотерапії є ендолімфатична АСІТ. За таких умов алерген уводять прямо в підшкірні лімфатичні вузли, це потребує лише трьох ін’єкцій для повного курсу та значно нижчих доз, ніж при стандартному підшкірному застосуванні. Інший можливий спосіб уведення – транскутанний (епікутанний). Клінічні випробування показали, що транскутанна АСІТ є безпечнішою порівняно з традиційною підшкірною імунотерапією. Більш детальне вивчення вказаних режимів імунотерапії може розширити спектр показань до її проведення [21].
Можлива також комбінація підшкірного і перорального шляхів застосування, що забезпечує переваги обох методів імунотерапії: швидкий початок дії, як при підшкірному застосуванні, а також безпечність і мінімальні побічні явища, як при пероральному [22].

Модифікація алергенів для імунотерапії

Найбільшою проблемою при АСІТ є те, що алергенні екстракти, що їх використовують для вакцинації, є нефракціонованими похідними природних ресурсів і містять окрім алергенів додаткові компоненти, в основному протеїни, до яких організм не має гіперчутливості. Ці алергенні екстракти містять недостатню кількість необхідних алергенів, і їх дія та ефективність можуть бути варіабельними [23]. Ще однією проблемою традиційної імунотерапії є розвиток життєво небезпечних побічних реакцій, таких як анафілактичний шок. Застосування алергену, преципітованого на алюмінії з ефектом поступового вивільнення, може бути корисним для усунення вказаних небажаних явищ. Учений Марш був перший, хто використав хімічну модифікацію алергену для зменшення ризику розвитку анафілаксії [24]. Хімічно модифіковані алергени, що мають назву алергоїди, синтезують шляхом полімеризації алергену за допомогою формальдегіду або глутаральдегіду. Показано, що у мишей при застосуванні алергоїдів відбувається зниження рівня IgE. Норман та співавт. вивчали ефективність і безпечність тривалого застосування алергоїду і повідомили про значну відповідь IgG-антитіл у осіб із полінозом [25]. Хімічна модифікація алергену є дуже складною в зв’язку з проблемами стандартизації. Однак алергоїди, отримані шляхом хімічної полімеризації необробленого екстракту пилку, містять протеїни, що відрізняються за структурою від вихідних алергенів. До того ж алергоїди не лише знижують рівень IgE, а й зменшують імуногенність усього організму.
Інший підхід – це використання рекомбінантних алергенів для АСІТ. Як було зазначено вище, завдяки розвитку молекулярної біології став можливим синтез ДНК найважливіших алергенів навколишнього середовища. Рекомбінантні алергени легко очистити та стандартизувати, і це дає можливість здійснювати індивідуальний підхід залежно від профілю сенсибілізації у хворого. Однак рекомбінантно експресовані алергени не можна застосовувати для АСІТ у зв’язку з їх IgE-реактивністю. Понад те, завдяки високій чистоті приготування їх анафілактичний потенціал є дуже високим навіть у низьких дозах [26]. Сучасні технології генної інженерії дають змогу створювати алергени з низькою здатністю до зв’язування з IgE-антитілами для зниження ризику розвитку анафілаксії; така вакцина є безпечнішою [27]. Застосування рекомбінантних алергенів може вирішити проблему стандартизації алергенних екстрактів завдяки можливості продукції й очищення багатьох алергенів і зменшити розбіжності в режимах проведення АСІТ. Ще одна користь при застосуванні модифікованих алергенів – це збереження нормальних імунних властивостей, що забезпечує захисну функцію організму.
Розробка безпечніших і ефективніших вакцин підвищить комплаєнс і сприятиме поширенню АСІТ.

Висновки

Подальші перспективи розвитку імунотерапії в лікуванні алергійних захворювань пов’язані з вивченням і стандартизацією менш інвазивних підходів до лікування, створенням і широким впровадженням модифікованих рекомбінантних алергенів, що не мають здатності до зв’язування IgE і не впливають на нормальну імунну відповідь, зменшенням частоти побічних ефектів (анафілактичних реакцій) і тривалості лікування пацієнта.


Література
1. Pearce N., Ait-Khaled N., Beasley R. et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: Phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) // Thorax. – 2007. – Vol. 62 (9). – P. 758-766.
2. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report // Global Initiative for Asthma (GINA) (2004) – 119 p. [електронний ресурс http://www.ginasthma.org/pdf/GINABurdenReport.pdf.]
3. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever // Lancet. – 1911. – Vol. 1. – Р. 1572-1573.
4. Freeman J. Further observations of the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine // Lancet. – 1911. – Vol. 2. – Р. 814-817.
5. Akdis C.A., Blesken T., Akdis M. Role of interleukin 10 in specific immunotherapy // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 102. – Р. 98-106.
6. Akdis M., Verhagen J., Taylor A. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells // J. Exp. Med. – 2004. – Vol. 199. – Р. 1567-1575.
7. Akkoc T., Akdis M., Akdis C.A. Update in the Mechanisms of Allergen-Specific Immunotheraphy // Allergy Asthma Immunol Res. – 2011. – Vol. 3 (1). –Р. 11-20.
8. Polosa R., Li Gotti F., Mangano G. et al. Effect of immunotherapy on asthma progression, BHR and sputum eosinophils in allergic rhinitis // Allergy. – 2004. – Vol. 59. – Р. 1224-1228.
9. Polosa R., Al-Delaimy W.K., Russo C. Greater risk of incident asthma cases in adults with allergic rhinitis and effect of allergen immunotherapy: a retrospective cohort study // Respir. Res. – 2005. – Vol. 6. – Р. 153-158.
10. Moller C., Dreborg S., Ferdousi H.A. et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study) // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002. – Vol. 109. – Р. 251-256.
11. Amin H.S., Liss G.M., Bernstein D.I. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 117. – Р. 169-175.
12. Didier A., Malling H.J., Worm M. et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis // J Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol. 120. – Р. 1338-1345.
13. Wahn U., Tabar A., Kuna P. et al. Efficacy and safety of 5-grass pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic conjunctivitis // J. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol. 123. – Р. 160-166.
14. Jutel M., Jaeger L., Suck R. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens // J. Allergy Clin Immunol. – 2005. – Vol. 116 (3). – Р. 608-613.
15. Calamita Z., Saconato H., Pela A.B., Atallah A.N. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method // Allergy. – 2006 . – Vol. 61 (10). – Р. 1162-72.
16. Pajno G.B., Caminiti L., Vita D. et al. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Allergy Clin Immunol. – 2007. – Vol. 120 (1). – Р. 164-170.
17. Marogna M., Bruno M., Massolo A., Falagiani P. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy for house dust mites in allergic rhinitis with bronchial hyperreactivity: A long-term (13-year) retrospective study in real life // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2007. – Vol. 142 (1). – Р. 70-78.
18. Alvarez-Cuesta E., Berges-Gimeno P., Gonzalez-Mancebo E. et.al. Sublingual immunotherapy with a standardized cat dander extract: evaluation of efficacy in a double blind placebo controlled study //Allergy. – 2007. – Vol. 62 (7). – Р. 810-7.
19. Compalati E., Passalacqua G., Bonini M., Canonica GW. The efficacy of sublingual immunotherapy for house dust mites respiratory allergy: results of a GA2LEN meta-analysis // Allergy. – 2009. – Vol. 64 (11). – Р. 1570-1579.
20. Nettis E., Di Leo E., Calogiuri G. et.al. The safety of a novel sublingual rush induction phase for latex desensitization // Curr. Med. Res. Opin. – 2010. – Vol. 26 (8). – Р. 1855-1859.
21. Kundig T.M. Immunotherapy concepts under investigation // Allergy. – 2011. – Vol. 66 (Suppl. 95). – Р. 60-62.
22. Keles S., Karakoc-Aydiner E., Ozen A. A novel approach in allergen-specific immunotherapy: Combination of sublingual and subcutaneous routes // J. Allergy Clin. Immunol. – 2011. – Vol. 127. – Р. 56-61.
23. Bosquet J., Lockey R., Malling H.J. Allergen Immunotherapy: Therapeutic Vaccines for Allergic Diseases. A WHO position paper // Allergy. – 1998 . – Vol. 53. – Р. 42-46.
24. Marsh D.G., Lichtenstein L.M., Campbell D.H. Studies on ‘allergoids’ prepared from naturally occuring allergens. I. Assay of allergenicity and antigenicity of formalinized rye grass I component // Immunology. – 1970. – Vol. 18. – Р. 705-722.
25. Norman P.S., Lichtenstein L.M., Marsh D.G. Studies on allergoids from naturally occuring allergens. IV. Efficacy and safety of long-term allergoid treatment of ragweed hay fever // J. Allergy Clin. Immunol. – 1981. – Vol. 68. – Р. 460-470.
26. Kraft D., Ferreira F., Ebner C. et al. Recombinant allergens: the future of the diagnosis and treatment of atopic allergy // Allergy. – 1998. – Vol. 53. – Р. 62-66.
27. Rolland J.M., O’Hehir R.E. Allergen immunotherapy: current and new therapeutic strategies // Allergol. Int. – 2002. – Vol. 51 . – Р. 221-231.

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология