Розділи: Погляд фахівця |

Диференційоване застосування бронхолітиків у лікуванні хронічних обструктивних захворювань легенів у осіб старших вікових груп

сторінки: 83-86

Л.Д. Тодоріко, д.м.н., доцент кафедри внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хворобБуковинський державний медичний університет, м. Чернівці

Todorico_3_2010.jpg

Актуальним питанням сучасної пульмонології є лікування хронічних обструктивних захворювань легенів (ХОЗЛ), особливо в осіб старших вікових груп. ХОЗЛ в осіб літнього та старечого віку не лише утруднюють діагностику та підбір схеми медикаментозної терапії, а й роблять певний внесок у палітру поліморбідності, знижують якість життя таких пацієнтів і спричинюють летальні наслідки [9]. Це створює додаткові труднощі для адекватної діагностики та лікування:
множинність супутньої патології з частою її декомпенсацією на тлі загострення ХОЗЛ;
стертість і неспецифічність проявів основного захворювання;
взаємне обтяження перебігу ХОЗЛ і наявної супутньої патології;
вікові морфофункціональні зміни органів дихання;
виснаження адаптаційних механізмів;
швидке погіршення стану здоров’я в разі несвоєчасного призначення лікування;
значний обсяг медикаментозної терапії;
певні труднощі обстеження таких пацієнтів;
висока частота легеневої недостатності та декомпенсації хронічного легеневого серця з ознаками недостатності кровообігу;
недостатній комплаєнс пацієнтів геріатричного віку;
частий розвиток ускладнень, зумовлених як самим захворюванням, так і лікуванням;
погіршення якості життя хворих та їх соціально-психічна дезадаптація [3, 6].
Кожен пацієнт літнього віку з бронхообструктивним синдромом (БОС) потребує індивідуального підходу щодо вибору тактики лікування з урахуванням низки особливостей, які притаманні таким особам [10]. Цим і пояснюють реальні труднощі, які постають перед лікарем, що опікується пацієнтами цього контингенту.
Метою лікування ХОЗЛ є:
зниження темпів прогресування дифузного ураження бронхів;
зменшення частоти загострень;
подовження ремісії;
підвищення толерантності до фізичного навантаження;
підвищення якості життя.
Основні принципи терапії хворих на ХОЗЛ полягають у поступовому нарощуванні інтенсивності лікування, регулярності та постійності базисної терапії відповідно до стадії захворювання. Варіабельність індивідуальної відповіді на лікування визначає необхідність проведення уважного і регулярного моніторингу клінічно-функціональних ознак захворювання.
Сучасна терапія ХОЗЛ передбачає тривале комплексне використання лікарських засобів різних фармакологічних груп [4]. Застосовують ступінчатий підхід до фармакотерапії залежно від тяжкості обструкції дихальних шляхів [22].
Бронхолітики посідають головне місце у фармакотерапії ХОЗЛ, їх призначають як регулярно у якості базисної терапії, так і для усунення окремих гострих симптомів [11]. Регуляція просвіту дихальних шляхів здійснюється за допомогою кількох механізмів, у тому числі й за участі автономної нервової системи. Давно доведено, що значну роль у зміні діаметра бронхів при ХОЗЛ відіграє парасимпатична нервова система. Так, холінергічні мотонейрони іннервують повітроносні шляхи через блукаючий нерв та синапси, які розташовані близько до гладеньких міоцитів бронхів [12]. Ці нейрони вивільнюють нейротрансмітер ацетилхолін (АХ), який є потужним стимулятором скорочення гладеньком’язових клітин (ГМК). Вплив АХ на бронхи є сумарним ефектом, який починається з подразнення холінорецепторів слизової оболонки бронхів зі стимуляцією рефлекторної відповіді непосмугованих м’язів [17]. Процес продовжується як безпосереднє подразнення цим медіатором М-холінорецепторів ГМК бронхів [14].
Завдяки інтенсивним дослідженням останніх років, фармакологічно схарактеризовано п’ять підтипів М-холінорецепторів [27]. Мускаринові рецептори опосередковують різні пострецепторні механізми, що включають гальмування аденілатциклази і стимуляцію обміну фосфатидилінозитолу з утворенням інозитолтрифосфату. Усе більше даних свідчить на користь того, що функціонування М1- і М3-холінорецепторів переважно пов’язане з метаболізмом фосфатидилінозитолу, а М2-холінорецепторів – з блокуванням аденілатциклази [27]. Центральною ланкою регуляторних внутрішньоклітинних механізмів є концентрація циклічних нуклеотидів (цАМФ і цГМФ) і їх співвідношення [8]. Якщо з функцією β-адренорецепторів пов’язана активація аденілатциклази з утворенням цАМФ, то при дії на ацетилхолінові рецептори спостерігають активацію іншої нуклеотидциклазної системи – гуанілатциклази з утворенням цГМФ [19].
Властивості аденілатциклази і гуанілатциклази відрізняються передусім локалізацією: аденілатциклаза – виключно мембранозв’язаний фермент, тоді як гуанілатциклаза міститься переважно в цитоплазмі, хоча виявлена і мембранозв’язана форма, функціонально залежна від фосфоліпідів мембрани [12]. Установлено, що існує фосфодіестераза з високою спорідненістю до цГМФ, а також цГМФ-залежні протеїнкінази [27]. Вивчення клітинних цГМФ-залежних ефектів у різноманітних типах біологічних процесів сприяло формуванню гіпотези про реципрокний регуляторний вплив цАМФ і цГМФ на різні функції клітини [24].
Численними дослідженнями доведено, що мускаринові рецептори належать до групи рецепторів, які розташовані на плазматичній мембрані, передають внутрішньоклітинний сигнал шляхом взаємодії з гуанідиннуклеотидзв’язаними білками (G-протеїни) і становлять тетрамірну білкову структуру, яка має спіральну конформацію та складається із семи гідрофобних трасмембранних фрагментів, що чергуються інтрацелюлярними й екстрацелюлярними петлями [14, 19]. При цьому аміно-кінцевий фрагмент розташовується в екстрацелюлярній зоні, карбокси-кінцева група – в цитоплазмі клітини. Зв’язування агоністів з мускариновими рецепторами супроводжується пусковими конформаційними змінами фрагментів спіральної білкової структури, які потім передаються на їх цитоплазматичні ділянки, де відбувається взаємодія зі специфічними G-білками [17]. Прийнято вважати, що зв’язування ліганда з мускариновим рецептором відбувається у «кишені», яка утворена в ділянці колоподібно розташованих семи трансмембранних спіралей за рахунок іонних взаємодій між позитивно зарядженою катіонною головкою аміногрупи і залишком аспарагінової кислоти [12].
Установлено, що до складу мускаринового рецептора входить амінокислота пролін, яка необхідна для ефективного і специфічного зв’язування агоніста і є складовою практично всіх G-протеїнзв’язаних типів рецепторів, які розташовані на зовнішньому боці спірального вузла рецепторного білка, і обернена до ліпідного бішару [27]. Цей амінокислотний залишок не лише бере участь у розпізнаванні ліганда, але й чинить непрямий конформаційний ефект, що сприяє його високоафінному зв’язуванню [17, 27]. Усе вищезазначене свідчить, що комплекс ацетилхолін–рецептор можна схарактеризувати не як взаємодію окремих фрагментів молекули-агоніста з окремими ділянками рецепторного білка, а як густо заплутану сітку водневих зв’язків, що утворюються в множинних структурах рецептора. Як зазначають E.E. Daniel, P. O’Byrke, головним чинником контролю симпатичної нервової системи за функцією дихальних шляхів є пресинаптичне пригнічення вивільнення АХ, завдяки чому відбувається блокування вагусної бронхоконстрикторної реакції [27].
Важливе місце в регуляції прохідності бронхів при ХОЗЛ посідає неадренергічна нехолінергічна (НАНХ) нервова система. Як установлено низкою досліджень [1, 15], активність НАНХ-системи регулюється гальмівними (гістидин-метіонін, ВІП) та збуджувальними (субстанція Р, тахінін, галанін, нейропептид U, кальцієподібний пептид) компонентами, що утворюються в ендокринно активних клітинах слизової оболонки дихальних шляхів. ВІП-вивільняючі нейрони розслабляють ГМК повітроносних шляхів завдяки підвищенню рівня внутрішньоклітинного цАМФ.
Попри все вищезазначене роль НАНХ-системи в патогенезі формування бронхообструкції при ХОЗЛ та механізми впливу на неї є маловивченими. Як стверджують окремі автори [17, 23, 27], вивчення та встановлення ролі порушень бронходилататорної вазоінтестинальної неадренергічної іннервації при ХОЗЛ зможе нарешті пояснити повну бронхоконстрикцію, оскільки НАНХ-волокна, що проходять у складі блукаючого нерва, можливо єдині, які мають потужну гальмівну дію на непосмуговані м’язи бронхів людини. Деякі автори стверджують [11, 25], що волокна НАНХ-нейронів не лише вивільнюють субстанцію Р, а й входять до складу локальних рефлекторних дуг, в яких місцеве подразнення нервових закінчень (унаслідок ушкодження епітеліальних клітин або вивільнення запальних медіаторів) формує рефлекторне скорочення ГМК повітроносних шляхів.
Варто згадати і про ефекти симпатичної нервової системи, опосередковані через надниркові залози, які відіграють, згідно з результатами окремих досліджень [16], незначну роль у регуляції просвіту дихальних шляхів. Доведено, що бронхорозширювальний ефект справляють катехоламіни (КА), що секретуються мозковим шаром надниркових залоз. КА, своєю чергою, пригнiчують передавання нервових iмпульсiв через парасимпатичнi ганглiї дихальних шляхiв, що відбувається завдяки стимуляцiї β- і α-адренорецепторів [8]. Одночасно зі збiльшенням вмiсту в сироватцi кровi КА з прогресуванням захворювання знижується чутливiсть бронхiв до адреналіну, що характеризується розвитком у таких хворих адренергiчного дисбалансу [7]. Не виключено, що в разі загострення ХОЗЛ унаслідок стресу і збільшення концентрації КА знижується щільність β2-адренорецепторів. За даними деяких авторiв, при аналiзi, проведеному з урахуванням гетерогенностi патохiмiї, установлено тiснi корелятивнi зв’язки мiж ОФВ1 i рiвнем КА в кровi. Це ще раз доводить, що прохiднiсть бронхів визначається рiвнем циркулюючих КА [7, 26].
Таким чином, у хворих з хронічним БОС iснує чітко детермiнована структура мiжсистемних зв’язкiв, якi забезпечують регуляцiю прохiдностi бронхів на нервовому (симпатичному i парасимпатичному) і гуморальному рiвнях.
У фазу загострення БОС формується не лише за рахунок вивiльнення прозапальними клiтинами біологічно активних речовин (БАР), якi ініціюють бронхоспазм, гiперсекрецiю, збiльшення судинної проникностi, а й унаслідок порушень β2-адренорецепторних механізмів [7]. Не остання роль у цьому належить інтенсифікації процесів вільнорадикального окиснення, що призводить до пригнічення (блокади) β2-адренергічних структур, які взаємодіють з аденілатциклазою [18]. Зміна функціонального стану β2-адренорецепторів виражається у порушенні їх чутливості до медіаторів, зменшенні їх кількості на мембранах клітин-ефекторів, перетворенні β2- на α-адренорецептори [20]. Усе вищезазначене свідчить про необхiднiсть урахування мультифакторності патогенезу БОС при ХОЗЛ та пояснює відсутність ефективної патогенетичної терапії.
Деякі дослідники [23] пов’язують розвиток ХОЗЛ в осіб літнього віку зі значною віковою дисфункцією β-адренергічних рецепторів. Триває дослідження можливих причин розвитку недостатності β-адренергічної рецепції при ХОЗЛ [28]. При цьому більшість дослідників дотримуються точки зору про вторинність дефектів цієї рецепторної системи у хворих на ХОЗЛ.

Клінічні й експериментальні дослідження засвідчують причинну роль терапії β-агоністами в розвитку часткової блокади (десенситизації) β2-адренорецепції у хворих із ХОЗЛ [8].
На сьогодні виявлено надзвичайно важливі додаткові небронходилатаційні ефекти β2-агоністів тривалої дії:
пригнічення проліферації та вивільнення нейропептидів;
посилення мукоциліарного кліренсу, секреції сурфактанту, слизу та ліпідів;
інгібіція пропотівання протеїнів плазми;
вазодилатація [8, 23].
Саме тому ці препарати внесено до групи лікарських засобів першого ряду як у міжнародних, так і національних рекомендаціях [22]. Перевагу мають інгаляційні форми бронхолітиків. Інгаляційні β2-агоністи короткотривалої дії (сальбутамолу сульфат, фенотеролу гідробромід) характеризуються порівняно швидким розвитком бронхолітичного ефекту, який є дозозалежним і триває упродовж 4-6 год [25]. У багатьох дослідженнях установлено, що інгаляційні β2-агоністи пролонгованої дії (сальметерол, формотеролу фумарат) спричинюють сильніший і триваліший ефект упродовж 12 год і більше, мають деяку протизапальну дію [28]. Аналізуючи дані літературних джерел, можна зробити висновок, що в ГМК дихальних шляхів розслаблювальна дія агоністів β-рецепторів опосередкована відкриттям калієвих каналів і гіперполяризацією сарколеми, що сприяє зниженню надходження кальцію як через іонні канали, так і через систему електрогенного кальцій-натрієвого обміну [26].

Таким чином, не викликає сумніву той факт, що власне бронхолітики, покращуючи прохідність бронхів і спорожнення легенів, зменшуючи гіперінфляцію, збільшують фізичну витривалість. Вони посідають основне місце в симптоматичній терапії ХОЗЛ. Ці препарати призначають як регулярно, у якості базисної терапії, так і для усунення окремих гострих симптомів [5].
Численними дослідженнями [19, 26] доведено ефективність як симпатоміметиків, так і холінолітиків, причому починаючи з ІІ стадії захворювання – препаратів тривалої дії. Фахівці висловлюють доволі оптимістичні погляди на перспективи лікування ХОЗЛ, з огляду на результати тривалого застосування тіотропію броміду [19], оскільки з віком знижується кількість адренергічних рецепторів і чутливість до них, а холінергічна система стає чутливішою до спрямованих на бронходилатацію дій. Холінолітик тривалої дії (тіотропіуму бромід) є активним упродовж 24 год і більше, дає сталий, значно сильніший бронхолітичний ефект, ніж іпратропіум, має деяку протизапальну дію [17].

Тривале застосування бронхолітиків пролонгованої дії (β2-агоніста або холінолітика) або їх поєднане призначення залежно від тяжкості ХОЗЛ позитивно впливає на функцію дихання (покращує прохідність бронхів, зменшує гіперінфляцію легенів, оптимізує структуру загальної ємності легенів); значно зменшує задишку – найтяжчий симптом у хворих на ХОЗЛ; підвищує фізичну витривалість; покращує загальний стан і підвищує якість життя хворих; зменшує кількість загострень захворювання і госпіталізацій [21].
Отже, регулярне застосування інгаляційних бронхолітиків пролонгованої дії ефективніше і зручніше, ніж терапія бронхолітиками короткотривалої дії, але має більшу вартість [2].
Низка дослідників [1, 13] рекомендують використовувати як препарат базисної терапії у пацієнтів літнього та старечого віку, поряд з холіноблокаторами, теофілін, оскільки він є інгібітором фосфодіестерази та перерозподіляє внутрішньоклітинний кальцій і блокує рецептори аденозину. Дослідники аналізують переваги застосування теофіліну, який запобігає втомі дихальних м’язів і зменшує її, стимулює мукоциліарний транспорт у неуражених дихальних шляхах і є таким чином дихальним стимулятором. Підтвердженням цього є встановлена низкою клінічних доcліджень [1, 5, 15] його здатність полегшувати стан хворих на ХОЗЛ із гіповентиляцією, особливо у вечірній та нічний час. На думку Є.І. Шмельова та співавт. [12], теофілін, навпаки, є відносно слабким бронхолітичним засобом порівняно з антихолінергічними й адреноміметичними засобами, однак, може бути застосований у тому разі, якщо пацієнтам важко вживати бронходилататори, оскільки він відновлює рецепцію до β2-агоністів, виявляє деякий протизапальний ефект. Доведено протизапальний ефект теофіліну, оскільки він зменшує виділення ІЛ-2 у культурі лімфоцитів. Теофіліну слід віддавати перевагу при емфіземі [5, 12], однак у людей літнього віку він може спричинити аритмію.

Отже, ксантини є бронхолітиками другого ряду і можуть бути застосовані для підвищення ефективності лікування. Їх додають до попередньо призначених бронхолітиків першого ряду (β2-агоністів і/або холінолітиків) при тяжкому і дуже тяжкому перебігу ХОЗЛ.
Перспективним препаратом, згідно з результатами рандомізованого дослідження [5], є доксофілін (аерофілін) – 400 мг 2-3 рази на добу (виробник Ей.Бі.Сі.Фармасьютіці, Італія). Особливостями фармакологічних властивостей аерофіліну є те, що він діє виключно на непосмуговані м’язи бронхів і легеневих судин, що призводить до бронходилатації. Препарат не блокує аденозинові рецептори (не виявляє стимулювального впливу на ЦНС, роботу серця, судин, печінки і травного тракту).
Більшість авторів дійшли висновку [17, 23, 28], що в лікуванні ХОЗЛ перевагу має інгаляційний шлях введення ліків: бронхолітиків, інгаляційних глюкокортикоїдів, комбінованих препаратів. Його ефективність значною мірою залежить від володіння пацієнта технікою інгаляції. Дослідженнями останніх років встановлено [23], що застосування небулайзерів дає змогу використовувати високі дози препаратів і отримувати терапевтичну відповідь за короткий проміжок часу; за потреби можна одночасно подавати кисень у контур, особливо актуальним це є для осіб літнього і старечого віку, оскільки не потребує синхронізації вдиху/видиху та значних зусиль. Низка досліджень засвідчують, що в разі призначення високих доз медикаментів і для покращання техніки інгаляції ефективним є застосування спейсерів великого об’єму [10].
Отже, з огляду на багатокомпонентність захворювання з легеневими та позалегеневими проявами, терапія ХОЗЛ передусім має бути спрямованою на покращання прохідності дихальних шляхів і усунення запалення слизової оболонки бронхів та можливих системних наслідків ХОЗЛ. Правильно підібрана і вчасно призначена терапія і реабілітація можуть значно сповільнити прогресування БОС, зменшити частоту і тяжкість загострень, запобігти розвитку ускладнень і системних наслідків, підвищити якість життя хворих.
Усе вищевикладене дає змогу зробити висновок про те, що за розмаїттям досягнень теоретичних досліджень патогенезу, клініки, діагностики ХОЗЛ питання лікування хворих старших вікових груп на тлі поліморбідності залишається відкритим і вкрай важливим. Стандарти лікування, що існують, не адаптовані до потреб пацієнтів літнього і старечого віку. Міжнародні багатоцентрові дослідження в основному вирішують питання порівняння ефективності бронхолітичних препаратів різних класів або їх комбінацій і виконуються на «рафінованих» групах хворих, що в реальній клінічній практиці за наявності поєднання різних захворювань іноді абсолютно не відповідає результатам «модельних» досліджень. Жорсткість критеріїв включення пацієнтів в рандомізовані дослідження, що є цілком виправданою з точки зору отримання порівняних результатів, нерідко призводить до того, що часті супутні захворювання не лише стають критеріями виключення, а й залишаються поза увагою дослідників. Численні міжнародні та національні рекомендації з лікування, які ґрунтуються на масштабних трайлових дослідженнях, є важливим орієнтиром, але вони теж повинні індивідуалізувати лікування з урахуванням особливостей кожного окремого пацієнта.
Загалом аналіз літературних джерел засвідчив, що актуальною є проблема пошуку ефективних методів лікування і профілактики ХОЗЛ у пацієнтів літнього та старечого віку, а проспективне рандомізоване клінічне дослідження є і залишається основним інструментом оцінки клінічної ефективності терапії. Запропоновані схеми базисного лікування ХОЗЛ, що передбачають регулярне проведення бронхолітичної терапії, здатні лише зменшити симптоми обструкції.

Симптоматична терапія не вирішує основного завдання – усунення прогресування патологічного процесу з неминучим для цього захворювання розвитком емфіземи легенів, легеневої недостатності, легеневого серця і в результаті – смерті хворих від ускладнень.
Тому нині триває інтенсивний пошук різних шляхів впливу на запальний процес, які здатні сповільнювати прогресування захворювання. Це є одним з актуальних питань респіраторної медицини.
На сьогодні особливі надії клініцисти покладають на новий клас протизапальних засобів для підтримувальної терапії ХОЗЛ – селективні інгібітори фосфодіестерази-4 (ФДЕ-4). Першим представником цього класу є препарат рофлуміласт для перорального застосування. Механізм дії препарату полягає у зв’язуванні з молекулою ФДЕ-4 і запобіганні розщепленню цАМФ.
Підвищений внутрішньоклітинний рівень цАМФ активує ферменти, які знижують активність клітин запалення. Унаслідок збільшення внутрішньоклітинного цАМФ рофлуміласт:
блокує проліферацію лімфоцитів і ГМК;
знижує гіперфункцію лейкоцитів (фагоцитоз, генерацію активних форм кисню);
збільшує вироблення протизапальних медіаторів (ІЛ-10, sTNF-R);
інгібує вироблення прозапальних медіаторів (TNF-α);
зменшує інтенсивність локальних ендобронхіальних запальних реакцій;
зменшує системні прояви, зумовлені хронічним імунопосередкованим запаленням;
зменшує секрецію слизу і явища дискринії;
знижує синтез протеїназ: нейтрофільної еластази, металопротеїнази тощо;
зменшує індукцію процесів апоптозу ГМК;
знижує у мокротинні пацієнтів з ХОЗЛ абсолютну кількість нейтрофілів, лімфоцитів, макрофагів, еозинофілів; рівень розчинного ІЛ-8, нейтрофільної еластази, катіонного білка еозинофілів, α-2-макроглобуліну;
достовірно покращує ОФВ1 як до, так і після вживання бронходилататорів.
Завдяки новим, патогенетично обґрунтованим терапевтичним напрямам при ХОЗЛ можна досягти як зменшення проявів задишки, так і стратегічної мети – підвищення якості життя хворих, запобігання розвитку тяжких наслідків (загострення, госпіталізації). Призначаючи лікувально-реабілітаційні заходи при ХОЗЛ пацієнтам літнього та старечого віку, лікар має забезпечувати їх інтегрований і постійний характер, виходячи з принципу ефективності та найменших затрат.

Список літератури – в редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология