Розділи: Погляд фахівця |

Профіль безпечності топічних глюкокортикостероїдів: аналіз наукової інформації з позиції доказової медицини

сторінки: 44-50

В.І. Степаненко, д.м.н., професор, зав. кафедри дерматології та венерології Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, О.Ю. Туркевич, к.м.н., доцент, О.О. Сизон, к.м.н., доцент кафедра терапії №2 та дерматології, венерології ФПДО Львівський національний медичний університет імені Данили Галицького О.В. Горбенко ДУ "Інститут стратегічних досліджень МОЗ України"

Stepanenko_Turchak_1(40)_2011.jpg

Топічні глюкокортикостероїди (ТГКС) – велика група лікарських засобів для місцевого застосування, що їх на сучасному етапі найчастіше призначають у дерматологічній практиці. Це зумовлено багатогранним впливом цих препаратів на патогенез низки дерматозів, вираженими протизапальним та імуносупресивним ефектами, широким спектром лікарських форм і дозувань, а також наявністю великого вибору різних субстанцій. Наприклад, у США ТГКС призначають у середньому 14 млн разів на рік, причому дерматологи виписують ці засоби у 3,9 разу частіше, ніж лікарі інших спеціальностей [1].
ТГКС мають досить тривалу та цікаву історію застосування. Так, у 60-х роках ХХ ст. у терапевтичній практиці було вперше здійснено нашкірну аплікацію гідрокортизону. Відтоді почалась «ера стероїдів» у дерматології, яка характеризувалася загальним захопленням цими засобами, а в подальшому – стероїдофобією. Наразі, коли є величезний арсенал ТГКС, їх лікарських форм і дозувань, перед лікарем-практиком постають непрості питання доцільності використання того чи того засобу, коли необхідний зважений аналіз ефективності та безпечності такого застосування, особливо в дитячій практиці. Дати чіткі відповіді на ці запитання може аналіз науково-доказової інформації.
Упродовж останніх двадцяти років особливо гострим є питання порівняльної безпечності галогенізованих і негалогенізованих ТГКС. Галогенізація, тобто приєднання до молекули ТГКС атомів фтору або хлору в різних положеннях, була і залишається провідним підходом у надтонкій органічній хімії, спрямованим на посилення фармакологічної активності молекули, її ліпофільності та метаболічної стабільності в шкірі [26, 34, 42, 67]. Галогенізовані ТГКС ІІ-ІІІ поколінь (тріамцинолону ацетонід, флуоцинолон, флуметазону півалат, фторадренолон та ін.) виявилися достатньо ефективними в лікуванні дерматозів. Однак одночасно вони зумовлювали розвиток серйозних місцевих і системних побічних ефектів. На жаль, саме ці лікарські засоби отримали широку популярність у населення, коли відбувалося їх безконтрольне застосування внаслідок вільного відпуску в аптечних установах, само- та взаємопризначень, незвертання за медичною допомогою, зручності місцевих лікарських форм та цінової доступності. Таке захоплення ТГКС перших поколінь призвело до збільшення частоти звертань до спеціалістів з типовими побічними ефектами місцевого характеру: фолікулітами, контактними дерматитами, атрофією шкіри, періоральним дерматитом, стероїдіндукованим акне тощо. Відомі випадки і системних побічних ефектів через тривале застосування ТГКС: пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (ГГНС). Це стало підставою для формування негативного ставлення спеціалістів до галогенізованих ТГКС і пошуку альтернативних засобів з прийнятнішим профілем безпечності. Поряд із цим, негалогенізовані ТГКС перших поколінь (преднізолон, гідрокортизон, дексаметазон) також набули значного поширення, особливо в педіатричній практиці, але з огляду на їх слабшу дію, відповідно, і до їхнього профілю безпечності вимоги були нижчими. Саме тому в літературі можна знайти менше повідомлень про серйозні системні та побічні ефекти негалогенізованих ТГКС перших поколінь.
Поява ТГКС останніх поколінь знаменувала розрив взаємозв’язку між фактом галогенізації та профілем безпечності цих лікарських засобів [1, 55, 59]. Було одержано високоактивні молекули ТГКС як галогенізовані, так і негалогенізовані, які виявилися високо ефективними в лікуванні низки тяжких дерматозів, зокрема атопічного дерматиту, псоріазу, червоного плоского лишаю, різних видів екзем, і поряд із цим майже не спричинювали системних і місцевих побічних ефектів [1, 53, 54, 61]. У лікарів з’явилося набагато більше можливостей контролювати перебіг дерматозів і збільшувати тривалість їх безрецидивного періоду. Незважаючи на це, серед спеціалістів і сьогодні є певна упередженість щодо галогенізованих ТГКС і стереотипи відносно вищого профілю безпечності негалогенізованих ТГКС порівняно з галогенізованими. На жаль, факт галогенізації все ще продовжує асоціюватися з профілем безпечності ТГКС.
Мета роботи — провести аналіз профілю безпечності галогенізованих ТГКС, зокрема за умови наявності в молекулах атомів фтору та хлору, порівняно з негалогенізованими ТГКС на підставі відомостей сучасної спеціальної літератури.

Матеріали та методи дослідження

Проведено аналіз науково-доказової інформації в системах PubMed, ScienceDirect, AccessdataFDA та MedScape. До уваги було взято результати метааналізу та систематичних оглядів, у яких проводили порівняння фармакокінетичних, фармакодинамічних, фармацевтичних і клінічних параметрів двох і більше ТГКС. З огляду на невелику кількість порівняльних досліджень із залученням більше двох субстанцій ТГКС, здійснювали аналіз експериментальних даних, досліджень «випадок–контроль» і експертних оцінок.
Використання ТГКС розпочалося в 1952 р., коли місцево було застосовано кортизон. Це не мало терапевтичних результатів, що стало поштовхом для розробки сполук, які б виявляли глюкокортикоїдну активність під час аплікації на шкіру. Приєднання ОН-групи в положенні С11 унаслідок ферментації молекули кортизону призвело до утворення гідрокортизону – молекули ТГКС І покоління (Sultzberger та Witten). У подальші роки проводили численні дослідження в галузі надтонкої органічної хімії з індукції подвійних зв’язків, приєднання ефірів і залишків вищих жирних кислот, галогенізації та циклізації стероїдних молекул, результатом чого стала поява на початку 60-х років ТГКС ІІ та ІІІ поколінь: тріамцинолону ацетоніду, флуметазону півалату, фторадренолону, бетаметазону валерату та флуоцинолону. Vickers та Tighe вперше застосували тріамцинолону ацетонід для лікування псоріазу. В 1962 р. для наочної оцінки активності ТГКС McKenzie та Stoughton запропоновали аплікаційний тест на збліднення (вазоконстрикцію) [48, 60]. IV покоління ТГКС, яке було представлене наприкінці 60-х років ХХ ст., характеризувалося структурними модифікаціями молекули гідрокортизону без галогенів (гідрокортизону 17-бутират і валерат): поліпшенням профілю безпечності та високою протизапальною активністю. У 70-80-ті роки ХХ ст. продовжувався пошук нових ТГКС, які б могли забезпечити швидке та ефективне лікування резистентних дерматозів, маючи при цьому оптимальний профіль безпечності та переносимості. Так було розроблено препарати V покоління, серед яких був представник IV класу (дуже сильних ТГКС) клобетазолу пропіонат [1, 2].
За останнє десятиріччя в арсеналі дерматологів і алергологів з’явилися сучасні ТГКС останнього, VI покоління. Серед них – будесонід, мометазон, метилпреднізолону ацепонат, преднікарбати, карбоксилати та карботіоати (флютиказону пропіонат) [1, 3, 10].
Розглянемо структурні модифікації стероїдних молекул, які обумовлюють їх фармакологічні властивості. В основі всіх ТГКС, як і будь-яких стероїдних субстанцій, лежить циклопентанпергідрофенантренова основа, положення атомів вуглецю (С) в якій нумерують. Характерною особливістю всіх ТГКС є наявність ОН-групи в положенні С11 – ознака топічної активності. Глюкокортикоїдну активність молекули ТГКС посилює подвійний зв’язок у положенні С1 та наявність метильної групи в положенні С16. Особливою властивістю є наявність атомів фтору або хлору в положеннях С6 і/або С9 В-кільця, що значно посилює ліпофільність молекули, її метаболічну стабільність у тканинах та силу зв’язування зі специфічними рецепторами. Ці самі властивості посилюються за наявності галогенів і в інших положеннях – С17, С20 та С21, а також за рахунок приєднання в цих положеннях бічних ланцюгів вищих органічних кислот – пропіонової, масляної, капринової, капронової, валеріанової та ін. (рис. 1) [42].
Принципово новим підходом у стереохімії молекул ТГКС, який дав змогу значно змінити фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри, є приєднання окремих радикалів, наприклад тіоефірного (з наявністю атома сірки та додатковим атомом фтору). Флютиказону пропіонат – ТГКС VI покоління, що належить до підгрупи карботіоатів і містить в молекулі подібну тіоефірну групу в положенні С20 [28]. Це значно посилює природну ліпофільність та проникність крізь шкіру людини, а також силу зв’язування зі специфічними ТГКС-рецепторами [13, 29]. Особливе розташування тіоефірного радикалу під площиною кільця D, а не над ним, як це має місце у більшості ТГКС із заміщеними положеннями С17, С20 та С21, обумовлює швидкий ферментативний гідроліз молекули препарату до неактивних карбоксильованих дериватів у печінці та відсутність системної дії [3, 53]. Цим фактом можна пояснити відсутність пригнічення ендогенного кортизолу в тесті з косинтропіном навіть у разі нанесення місцевих форм флютиказону пропіонату на великі ділянки тіла (понад 60%) [4, 19, 30, 44].
Процес перкутанної абсорбції молекули ТГКС через шари шкіри є комплексним і включає чотири фази:
вивільнення активної гормональної субстанції з місцевої лікарської форми;
проникнення крізь водно-ліпідну мантію шкіри та структури рогового шару (пасивна дифузія крізь середовище-розчинник);
проникнення крізь шари життєздатного епідермісу (базальний, шипоподібний та зернистий шари) та структури дерми (пасивна дифузія крізь середовище-розчинник);
зв’язування з рецепторним ГКС-комплексом у клітинах епідермісу та дерми [26, 32, 42].
Стероїдні молекули характеризуються низькою молекулярною масою і, з огляду на певний ступінь ліпофільності, можуть дифундувати крізь структури шкіри до зв’язування зі специфічними рецепторними комплексами або резорбції в системний кровообіг. Швидкість дифузії залежить від ступеня ліпофільності молекули ТГКС та стану гістологічних бар’єрів шкіри [42, 63]. Першим серйозним бар’єром, як і дифузійним середовищем, є роговий шар епідермісу. Його будова визначається концепцією цегляної кладки в розчині («Brick-and-mortar» concept) [26]. Мертві зроговілі клітини, що вкриті шаром кератогіаліну, занурені в міжклітинні ліпідні пласти з ламінарно укладених фізіологічних ліпідів – ефірів холестеролу, сквалену, церамідів (типів 1 та 9), фосфоліпідів, тригліцеридів і вищих жирних кислот. Власне, ліпідні пласти є необхідним середовищем для пасивної дифузії молекул ТГКС крізь епідермальний бар’єр. При дифузії крізь шари життєздатних клітин епідермісу та дерми таким середовищем також виступають клітинні мембрани та міжклітинний матрикс [40].
Найскладнішим питанням для експериментального вивчення є доля молекули ТГКС під час проходження через усі бар’єри шкіри: чи вона метаболізується в глибоких шарах до неактивних субстанцій, чи вона зазнає резорбції до системного кровообігу. Це залежить від низки чинників: будови молекули, її фізико-хімічних властивостей, концентрації активної субстанції в лікарській формі та коефіцієнту вивільнення з неї, виду лікарської форми та формоутворювальних речовин, стану гістологічних і/або гістогематичних бар’єрів, віку пацієнта, місця нанесення, ступеня ушкодження шкіри та характеру захворювання, використання оклюзійних пов’язок, поєднання з емолентами та іншими лікарськими засобами тощо [5, 6, 15, 22, 39, 41, 45-49, 52, 71].
Сам по собі факт резорбції в системний кровообіг свідчить про певний рівень біодоступності молекули ТГКС, що є небажаним з огляду на можливість системної дії і, відповідно, розвитку системних побічних ефектів. З іншого боку, факт резорбції не обов’язково визначає системну дію ТГКС, оскільки молекула може швидко метаболізуватись/інактивуватись, про що згадувалось вище. Сьогодні можна навести приклади як ТГКС, що активні виключно на рівні епідермісу та дерми і мають фактично нульову біодоступність (аклометазону дипропіонат), так і таких, що проходять «транзитом» крізь шари шкіри та мають дуже високу біодоступність (гідрокортизону ацетат) [1, 42, 51].
Дослідження перкутанної абсорбції та біодоступності ТГКС – досить складна та дороговартісна методика. Її можна здійснювати як in vitro, так і in vivo з використанням дифузійних камер і мічених атомів [5]. В одному з небагатьох порівняльних досліджень, проведеному Paul A. Lehman та Thomas J. Franz, визначали біодоступність різних лікарських форм ТГКС у моделі in vitro (дифузійна камера) в умовах оклюзії та без неї [51].
Відповідно до результатів дослідження, найвищу біодоступність без оклюзії демонстрували мазь клобетазолу пропіонату, розчин тріамцинолону ацетоніду та мазь мометазону фуроату. Найменшу біодоступність без оклюзії демонстрували креми аклометазону дипропіонату та флютиказону пропіонату. В умовах оклюзії, як і варто було очікувати, біодоступність багатьох ТГКС значним чином збільшувалася, натомість для деяких ТГКС вона парадоксально зменшувалась порівняно з попередніми показниками. Останнє стосувалося таких форм, як лосьйон тріамцинолону ацетоніду та мазь клобетазолу пропіонату. В умовах оклюзії найменшу біодоступність демонстрували також креми аклометазону дипропіонату та флютиказону пропіонату.
Як видно з табл. 1, досліджувані ТГКС демонстрували різну біодоступність in vitro, що залежала передусім від лікарської форми препарату. Під час аналізу індексу, що характеризує співвідношення показників біодоступності (у нг) в умовах оклюзії та без неї, можна помітити таку особливість: найбільші індекси були притаманні для відносно легких місцевих форм – кремів і лосьйонів. Це свідчить про те, що легкі місцеві форми, які за звичайних умов діють лише в поверхневих шарах шкіри, в умовах оклюзії значно збільшують проникність активної субстанції та її резорбцію в системний кровообіг. Ефект особливо виражений у високоліпофільних і високоселективних ТГКС.

Таблиця 1. Біодоступність різних форм ТГКС
(адаптовано за Paul A. Lehman та Thomas J. Fгаnz)
ТГКС
Форма
БД (нг) без ОК
БД (нг) з ОК
Індекс БД
з ОК/без ОК
Аклометазону дипропіонат
крем
1,75
2,82
1,61
Флютиказону пропіонат
крем
9,89
74,03
7,49
Аклометазону дипропіонат
мазь
61,31
95,39
1,56
Клобетазолу пропіонат
лосьйон
98,50
907,76
9,22
Гідрокортизону бутират
мазь
114,95
392,16
3,41
Гідрокортизону бутират
крем
163,49
686,00
4,20
Мометазону фуроат
мазь
230,60
266,91
1,16
Тріамцинолону ацетонід
лосьйон
249,20
135,05
0,54
Гідрокортизон
крем
610,00
2710,00
4,44
Клобетазолу пропіонат
мазь
1180,90
824,92
0,70
Гідрокортизону ацетат
мазь
18460,00
24950,00
1,35
Примітка: БД – біодоступність, ОК – оклюзія.
Навіть за умов оклюзії біодоступність такого галогенізованого ТГКС, як флютиказону пропіонату крему, залишається мінімальною, значно меншою, ніж у представника негалогенізованих ТГКС, а саме крему гідрокортизону бутирату (меншою в 9 разів) і крему гідрокортизону (меншою в 35 разів). Для мазей, яким властивий оклюзивний ефект, індекси співвідношення рівнів біодоступності в умовах оклюзії та без неї були меншими порівняно з «легкими» формами ТГКС. Звертає на себе увагу мазь гідрокортизону ацетату, яка має дуже високу біодоступність, що можна пояснити амфіфільністю оцтової солі гідрокортизону (розчинністю як в ліпідах, так і воді).
ТГКС, що їх застосовують уже впродовж багатьох років, у тому числі в педіатричній практиці, і які належать до категорії слабких, наприклад гідрокортизон, продемонстрували в цьому дослідженні достатньо високий рівень біодоступності, що в разі тривалого застосування може зумовити супресію ендогенного кортизолу та затримку росту в дітей.
Таким чином, «золотий стандарт» ТГКС повинен відповідати таким вимогам:
мати високу ліпофільність;
виявляти високу активність на рівні клітин епідермісу та дерми;
не спричинювати місцеві та системні побічні ефекти;
характеризуватися мінімальною біодоступністю, тобто метаболізуватись або інактивуватись до резорбції в кров’яне русло.
Стає зрозумілим, що жоден із відомих ТГКС не відповідає цим вимогам, а більше або менше наближений до них за своїми властивостями.
Характеризуючи зв’язування молекул ТГКС зі специфічними рецепторами, необхідно оцінити такі показники, як афінність та авідність.
Афінність – це специфічна спорідненість структури ТГКС до якірного локусу на поверхні клітинної мембрани, від якого відбувається повільна дифузія в цитозоль, та спорідненість до клітинного рецептора ГКС (білок, що складається з 777 амінокислотних залишків) [1, 67].
Авідність – це сила зв’язування молекул ТГКС з клітинним рецептором, яка визначається рівноважною константою дисоціації комплексу ТГКС–рецептор і періодом піврозпаду (Т1/2) комплексу ТГКС. Що вищі ці показники, то довше комплекс блокує нуклеарні фактори та ділянки геному, що відповідають за імунозапальний процес [67].
Інтегральним показником афінності й авідності є показник відносної спорідненості ТГКС до рецептора. Його розраховують математичним шляхом за спеціальними формулами на підставі отриманих в експерименті показників. Показник відносної спорідненості характеризує активність ТГКС, тобто силу його фармакологічної дії [67].
У великому систематичному огляді, опублікованому P. Duchwald в 2008 р., наведено показники відносної спорідненості різних ТГКС до рецептора на основі аналізу опублікованих у світовій літературі результатів експериментальних досліджень попередніх років [67]. За «точку відліку» було взято показник відносної спорідненості дексаметазону, що становить 100 у. о. Як видно з табл. 2, місцева форма кортизону, що не виявляє топічної активності, має показник, що дорівнює 0, а представник І покоління гідрокортизон – 10. Невеликим є показник відносної спорідненості для низки негалогенізованих ТГКС: преднізолону, преднікарбату, гідрокортизону 17-бутирату тощо. З іншого боку, для галогенізованих ТГКС показники відносної спорідненості до рецептора набагато вищі, причому найвищими вони є для трьох найсильніших (за класифікацією Miller і Munro) ТГКС: клобетазолу пропіонату (у 63 рази перевищує показник дексаметазону), мометазону фуроату та флютиказону пропіонату (показник кожного у 18 разів перевищує показник дексаметазону).

Таблиця 2. Показник відносної спорідненості ТГКС до специфічного рецептора
(за P. Duchwald, 2008)
ТГКС
Показник відносної спорідненості
Галогенізація
Кортизон
0
Негалогенізований
Гідрокортизон
(кортизол)
10
Негалогенізований
Преднізолон
19
Негалогенізований
Преднікарбат
75
Негалогенізований
Гідрокортизону 17-бутират
95
Негалогенізований
Дексаметазон
100
Негалогенізований
Флуоцинолон
107
Галогенізований (F)
Флуоцинолону
ацетонід
234
Галогенізований (F)
Тріамцинолону
ацетонід
270
Галогенізований (F)
Флютиказону
пропіонат
1 796
Галогенізований (F) + карботіоатна група
Мометазону
фуроат
1 833
Галогенізований (СІ)
Клобетазолу
пропіонат
6 300
Галогенізований (F)

Таким чином, галогенізація окрім ліпофільності та метаболічної стабільності молекули ТГКС забезпечує силу фармакологічної дії або активність цих лікарських засобів.
Параметри безпечності ТГКС визначаються здатністю спричинювати характерні для ТГКС системні та місцеві реакції. Окремими маркерами безпечності ТГКС, що їх виділяють через високу поширеність, є атрофогенний потенціал, тобто здатність зумовлювати атрофію шкіри внаслідок аплікації; ступінь пригнічення ГГНС – за незначним або відсутнім підвищенням рівня ендогенного кортизолу в тесті з косінтропіном; а також алергенний потенціал – здатність спричинювати реакції гіперчутливості негайного або сповільненого типів [7, 8, 12, 16, 27, 36-38, 58, 62].
Атрофія шкіри – доволі поширений місцевий побічний ефект ТГКС, що пов’язаний передусім з потужним антипроліферативним і катаболічним впливом на сполучну тканину та епідерміс. Відбувається пригнічення проліферативної активності базального шару епідермісу, сповільнення росту та диференціації епідермоцитів, порушення міграції меланоцитів, клітин Лангерганса й імунокомпетентних клітин. Під впливом ТГКС у фібробластах дерми зменшується синтез колагену та компонентів основної речовини. Описані зміни за тривалого використання ТГКС зумовлюють стоншення всіх шарів шкіри з набуттям нею характерного вигляду пергаменту [14, 21, 36, 37]. Просторова орієнтація капілярів дерми внаслідок сполучнотканинної дезорганізації в ній також порушується, що клінічно може проявлятися пурпурою, телеангіоектазіями, розацеа [27], крім того зменшується міцність шкіри [3].
У порівняльному дослідженні атрофогенного потенціалу чотирьох ТГКС (бетаметазону валерат 0,1% крем, гідрокортизону 17-бутират 0,1% крем, флютиказону пропіонат 0,05% крем, гідрокортизону 1% крем), яке проводили на 40 здорових добровольцях, на 2, 4, 8 та 12-му тижнях використання за допомогою ультразвукового імпульсного А-сканування аналізували ступінь стоншення шкіри [58]. У групі бетаметазону валерату та гідрокортизону 17-бутирату спостерігали стоншення шкіри на 15-16%, в групі гідрокортизону – на 13%, в групі флютиказону пропіонату – на 3%. В іншому дослідженні за участю 51 дитини віком від 3 міс до 5 років, які страждали на псоріаз та екзему, у разі активного застосування 0,05% крему флютиказону пропіонату також зареєстровано незначне стоншення шкіри (на 2%) [19]. Низький атрофогенний потенціал також виявляв мометазону фуроат [52, 56].

Отже, результати наведених досліджень не свідчать проти факту галогенізації ТГКС щодо їх атрофогенного потенціалу, а навпаки, підтверджують високий профіль безпечності сучасних галогенізованих ТГКС.
Як зазначено вище, сам факт біодоступності ТГКС, хоча і є небажаним, не свідчить про те, що лікарський засіб спричинюватиме системні побічні ефекти. Молекула ТГКС може зазнавати швидкої метаболізації, непецифічно інактивуватися при зв’язуванні з альбумінами, глобуліном, що зв’язує стероїди, глюкуроновою кислотою тощо. У разі тривалої метаболізації та гормональної активності утворюваних метаболітів є небезпека кумуляції лікарського засобу та його метаболітів у жировій тканині, тривалого впливу на рецептори в органах і тканинах. Навіть у разі застосування слабких ТГКС або ТГКС помірної сили (наприклад гідрокортизону, флуметазону півалату, преднізолону, тріамцинолону ацетоніду) пригнічення ГГНС може бути значним, особливо в маленьких дітей, шкіра яких більш проникна з огляду на анатомо-фізіологічні особливості [18, 34, 65]. Це може бути причиною затримки фізичного розвитку.
Необхідно завжди пам’ятати про можливість виникнення у хворих з дерматозами системних побічних ефектів унаслідок тривалого застосування ТГКС: синдрому Кушинга, асептичного некрозу головок стегнових кісток та стероїдіндукованої остеопенії, гіперглікемії та зниження толерантності до глюкози, гіпертензії, ерозивно-виразкових дефектів травного каналу, периферійних набряків, вторинної аменореї, жирового гепатозу, катаракти, глаукоми, міопатії тощо [1, 2].
Аналіз документів, розміщених у базах медичної інформації FDA [30], свідчить, що різні форми сильних ТГКС (ІІІ клас за класифікацією Miller і Munro) у разі аплікації на великі поверхні тіла у дітей різною мірою можуть пригнічувати ГГНС. Так, «легкі» лікарські форми – лосьйони гідрокортизону 17-бутирату (0,1%) та флютиказону пропіонату (0,05%) – справляють найменший вплив на рівень ендогенного кортизолу у разі нанесення більше ніж на третину поверхні тіла. При цьому у 8,5% випадків аплікація лосьйону гідрокортизону 17-бутирату супроводжувалась пригніченням ГГНС. За даними FDA, всі креми і ліпокреми ТГКС зумовлювали пригнічення ГГНС, при цьому 0,05% крем флютиказону пропіонату у разі нанесення на 65% (у середньому) поверхні тіла спричинив пригнічення ГГНС у 4,6% випадків, 0,1% ліпокрем гідрокортизону 17-бутирату у разі нанесення на 35% поверхні тіла – у 6,1% випадків, а 0,1% крем мометазону фуроату у разі нанесення в середньому на площу в 41% поверхні тіла – у 16%. Мазі ТГКС, що характеризуються глибоким проникненням, також зумовлювали пригнічення ГГНС при тривалому застосуванні, при цьому 0,005% мазь флютиказону пропіонату у разі нанесення в середньому на площу 65% поверхні тіла була причиною пригнічення ГГНС у 11,4% випадків, натомість 0,1% мазь мометазону фуроату у разі нанесення на дещо меншу ділянку – в середньому 38% поверхні тіла – зумовлювала пригнічення ГГНС у 27% випадків [8, 19, 30, 35, 39, 50].

Таким чином, наведені вище відомості свідчать про відсутність будь-якого зв’язку між фактом галогенізації (фторованості, хлорованості) та профілем безпечності ТГКС останніх (IV-VI) поколінь щодо пригнічення ГГНС.
Алергійний потенціал ТГКС – окремий аспект профілю безпечності цих лікарських засобів. Незважаючи на потужну імуносупресивну дію, ТГКС можуть самі спричинювати розвиток справжніх реакцій гіперчутливості, частіше сповільненого типу [12, 17]. Найчастіший прояв подібних реакцій – контактний дерматит, частота якого, за даними різних авторів, коливається в межах 3-5% [17, 23]. ТГКС загалом виступають сьомим алергеном за поширеністю реакцій гіперчутливості після сульфату нікелю, хлориду кобальту, каніфолі, суміші ароматичних речовин, сполук базальмового дерева та біхромату калію [12]. Під час ідентифікації контактної алергії на ТГКС виникає кілька проблем: клінічна картина часто є оманливою, процедура аплікаційної шкірної проби є предметом дискусій, і цей діагноз принагідно залишається поза увагою клініцистів.
На підставі стереохімічної будови і поширеності реакцій гіперчутливості ТГКС розподіляють на чотири класи:
клас А, маркером якого є тиксокортолу півалат;
клас В, маркером якого є будесонід та аналоги тріамцинолону ацетоніду;
клас С, маркерами якого є аналоги бетаметазону, включає всі ТГКС з метильною групою в положенні С16;
клас D, аналоги гідрокортизону 17-бутирату, включає стероїди з довгим естерифікованим ланцюгом із заміщенням у позиції С17 і/або С21.
До класів А і D належать переважно негалогенізовані ТГКС, до класів В і С – галогенізовані. Класи А і D за рахунок швидшого зв’язування з аргініном глікопротеїдних комплексів на поверхні імунокомпетентних клітин частіше зумовлюють реакції гіперчутливості [1]. У 85% випадків можуть мати місце перехресні реакції між препаратами однієї групи, в решті випадків – перехресні реакції між ТГКС різних класів, найчастіше А і D, рідше – В і С [1].
У великому сліпому дослідженні з використанням аплікаційної шкірної проби вивчали алергійний потенціал 0,05% крему флютиказону пропіонату як у пацієнтів з екземою, які отримували лікування цим ТГКС, так і осіб з відомою контактною алергією на інші ГКС [20]. У 118 з 206 пацієнтів з відомою алергією на ГКС застосовували флютиказону пропіонат, а 155 досліджували з використанням широкого спектра з 63 ТГКС, до яких належав і флютиказону пропіонат. В результаті лише в 3,3% (у 7 пацієнтів) випадків зазначали помірну (+) або виражену (++) реакцію на флютиказону пропіонат, причому лише один пацієнт насправді застосовував флютиказон, а решта реакцій виникли внаслідок перехресної чутливості. Цей висновок підтверджує раніше описані спостереження, коли алергія на флютиказону пропіонат визначалась як перехресна реакція у пацієнта, який був чутливим до багатьох ТГКС [66, 68, 69]. У подальших дослідженнях встановлено низький алергійний потенціал флютиказону пропіонату щодо зумовлення реакцій справжньої гіперчутливості та реакцій перехресної гіперчутливості до нефторованих ТГКС, таких як тиксокортолу півалат та будесонід, що робить цей лікарський засіб препаратом вибору для тих пацієнтів, які були раніше сенсибілізовані до інших ТГКС [1, 3, 12].

Таким чином, негалогенізовані ТГКС мають гірший профіль безпечності в аспекті алергійного потенціалу.
Під час аналізу окремих маркерів безпечності ТГКС дуже важливо віднайти інтегральний підхід до оцінки профілю безпечності того чи того лікарського засобу. Таким підходом є визначення терапевтичного індексу, що було вперше запропоновано видатним ученим Паулем Ерліхом. За класичним визначенням, терапевтичний індекс – співвідношення медіанної смертельної дози (LD50 – доза, що призводить до загибелі 50% піддослідних тварин) до медіанної ефективної дози (ED50 – доза, яка забезпечує клінічно значущий ефект у 50% піддослідних тварин). Такі розрахунки потребують визначення точних показників фармакокінетики окремих лікарських засобів, що у випадку з ТГКС є проблематичним з огляду на відсутність стандартизованих методик визначення LD50 та ED50 для ТГКС, відсутність опублікованих результатів експериментальних досліджень у зазначеній царині та відмежованість такого підходу від клінічної практики.
У клінічних умовах набув поширеності розрахунок відносного терапевтичного індексу на підставі зіставлення не абсолютних, а відносних величин, оцінених у балах. Відповідно до інструкцій Німецького дерматологічного товариства (Deutsche Dermatologische Gesellschaft), для розрахунку відносного терапевтичного індексу використовують бальну оцінку показників якості/ефективності ТГКС і показників їх ризику/безпечності [16]. До показників якості/ефективності ТГКС було зараховано ступінь вазоконстрикторного ефекту (за методикою МсKenzie і Stoughton) та ефективність у лікуванні показового дерматозу – атопічного дерматиту порівняно з іншими ТГКС. До показників ризику/безпечності було зараховано відносний ризик розвитку атрофії шкіри, ступінь впливу на ГГНС і алергенний потенціал ТГКС. На основі масштабного метааналізу кожен з показників оцінювали за чотирибальною шкалою (від 0 до 3 балів), при цьому залежно від клінічної значущості всі показники було ранжовано (від 1 – найнижчого до 5 рангу – найвищого). Наприклад, алергенний потенціал мав 1 ранг, вплив на ГГНС – 2 ранг, вазоконстрикторний ефект – 4 ранг, ефективність при атопічному дерматиті – 5 ранг і атрофогенність – 6 ранг. Таким чином, кожен із досліджуваних ТГКС отримував показники, що дорівнювали кількості отриманих балів, помножених на ранг. Методологію розрахунку відносного терапевтичного індексу за методикою Німецького дерматологічного товариства для восьми ТГКС наведено в табл. 3.

Таблиця 3. Відносний терапевтичний індекс ТГКС (за P. Elsner, M. Kerscher, H.C. Kortinge еt al., 2003)
Показник
ВМV
СР
HC
HCB
ММ
МРА
РRС
ТRI
1
Вазоконстрикторний ефект
8
12
4
4
8
8
8
8
2
Ефективність при атопічному дерматиті в порівнянні з іншими ТГКС
10
15
5
10
10
10
10
10
Сума 1, 2
18
27
9
14
18
18
18
18
3
Виникнення атрофії шкіри
12
12
6
6
6
6
6
12
4
Вплив на ГГНС – пригнічення ендогенного кортизолу
2
4
2
2
2
2
2
4
5
Алергенний потенціал
1
1
1
2
1
1
1
1
Сума 3, 4, 5
15
17
9
10
9
9
9
15
ВТІ=(1+2)/(3+4+5)
1,2
1,5
1
1,4
2
2
2
1,06
Примітка: BMV – бетаметазону валерат; CP – клобетазолу пропіонат; HC – гідрокортизон; HCB – гідрокортизону 17-бутират; MM – мометазону фуроат; MPA – метилпреднізолону ацепонат; PRC – преднікарбат; TRI – тріамцинолону ацетонід.
Одержані відомості дають змогу стверджувати, що найкраще співвідношення якості та ризику характерне для мометазону фуроату, метилпреднізолону ацепонату та преднікарбату – відносні переваги від застосування цих ТГКС удвічі перевищують можливий ризик. Натомість гідрокортизон, тріамцинолону ацетонід, бетаметазону валерат та гідрокортизону 17-бутират мають значно гірше співвідношення досліджуваних показників. Цікаво, що представник IV класу (дуже сильні) ТГКС – клобетазолу пропіонат – має проміжне значення відносного терапевтичного індексу, що перевищує таке для представників І, ІІ та ІІІ класів.
Цим дослідженням не вичерпується аналіз терапевтичних індексів різних ТГКС. В інших роботах, переважно порівняльного характеру [9, 11, 25, 31, 33, 43, 57, 70], аналізують параметри безпечності сучасних і перспективних лікарських засобів: гальциноніду, будесоніду, флютиказону пропіонату та аклометазону дипропіонату. Вони мають широкий терапевтичний коридор, який розширює можливості лікування стероїдчутливих дерматозів у дітей, аплікації ТГКС на особливо чутливі ділянки шкіри та підтримувальної терапії ТГКС паралельно із застосуванням емолентів. Наприклад, флютиказону пропіонат, що має один з найвищих серед ТГКС терапевтичних індексів, можна застосовувати для лікування дітей від 3 міс, наносити на інтертригінозні ділянки та використовувати тривало (півроку і більше) для підтримувальної терапії стероїдчутливих дерматозів [24, 58, 65].
Порівняння відносного терапевтичного індексу галогенізованих та негалогенізованих ТГКС розвінчує стереотип про кращий профіль безпечності негалогенізованих ТГКС. Немає жодної закономірності, яка б перешкоджала пов’язувати факт галогенізації з профілем безпечності. На жаль, на сьогодні проведено невелику кількість порівняльних досліджень з високим рівнем доказовості щодо параметрів безпечності ТГКС.

Висновки

1. За наявності великого арсеналу високоефективних лікарських засобів, які належать до класу сильних або дуже сильних ТГКС, під час їх призначення варто орієнтуватися на параметри та окремі маркери безпечності (вплив на ГГНС і можливість виникнення системних побічних ефектів, атрофогенний потенціал і можливість виникнення місцевих побічних ефектів, алергенний потенціал), а також співвідношення якості/ефективності та ризику/безпечності, тобто терапевтичний індекс ТГКС.
2. Аналіз цих показників для найпоширеніших ТГКС різних класів за класифікацією Miller і Munro свідчить, що відсутній будь-який зв’язок між фактом галогенізації молекули ТГКС та профілем їхньої безпечності. Поширений останніми роками стереотип щодо вищого профілю безпечності негалогенізованих ТГКС не має доказового підґрунтя.
3. Галогенізація є важливим та необхідним, з точки зору надтонкої органічної хімії та фармакології, процесом, який дає змогу збільшити ліпофільність молекули ТГКС, покращити її метаболічну стабільність у тканинах організму, зокрема в шкірі, і збільшити активність/силу дії ТГКС. Усі ТГКС з найвищою активністю є галогенізованими, при цьому сильні лікарські засоби останніх поколінь (флютиказон, мометазон) мають добрий профіль безпечності.

Список літератури – в редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология