Розділи: Погляд фахівця |

Можливості діагностики порушень клітинної ланки імунної системи при туберкульозі легенів

сторінки: 39-42

С.В. Зайков, д.м.н., професор кафедри фтизіатрії з курсом клінічної імунології та алергології, А.Є. Богомолов Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова

3_7_Zaikov_2009.jpgПочинаючи з 80-х рр. минулого сторіччя проблема туберкульозу привертає до себе все більшу увагу, що пов’язано зі зростанням захворюваності на цю патологію та смертності від неї, появою все більш тяжких і ускладнених форм захворювання із летальними наслідками, тоді як ще зовсім нещодавно туберкульоз розглядали як зникаючу хворобу. В Україні, згідно з епідемічними показниками, епідемію туберкульозу було зареєстровано в 1995 р., коли рівень загальної захворюваності населення досяг 1%. Звичайно, одним із найбільш реальних шляхів призупинення поширеності цього вкрай небезпечного захворювання є підвищення ефективності лікування [1]. Саме такий підхід має поступово зменшити резервуар туберкульозної інфекції, поліпшити безпосередні та віддалені результати терапії різних контингентів хворих [2].
Вітчизняна доктрина лікування туберкульозу завжди надавала перевагу комплексній терапії хворих, яка поряд із протитуберкульозною хіміотерапією передбачала і патогенетичне лікування. Виходячи з особливостей патогенезу туберкульозу, слід розуміти, що основна протективна роль при цьому захворюванні належить, в першу чергу, лімфоцитам та макрофагам [3-5]. На експериментальних моделях раніше також було показано, що протективна відповідь при туберкульозі асоційована з активацією Тх1 [6, 7]. Разом з тим у цьому процесі основну роль відіграють CD4+-Т-клітини. Роль CD8+-Т-клітин у протитуберкульозному захисті до кінця не з’ясована, тому досі тривають жваві дискусії з цього приводу [8]. Так, у пацієнтів з туберкульозом частіше реєструють формування Тх1-лімфоцитів, але є публікації, в яких зазначено участь у патогенезі туберкульозу і Тх2-клітин [9, 10, 11].
Елімінація Т-клітин, наприклад, за допомогою тимектомії, опромінення, а також через тривалі строки після тимектомії чи при вираженій імунодепресії (у тварин і людини) негативно впливає на перебіг туберкульозної інфекції. Аналогічно резистентність до туберкульозу знижена у мишей із вродженим дефектом Т-клітин (лінії nu/nu, NZB) [12, 13], що підтверджує роль саме Т-лімфоцитів у захисті від цього захворювання. Таким самим чином й індукція толерантності (імунологічної ареактивності) в тих випадках, коли вона стосується специфічного Т-клітинного імунітету, і незалежно від того, страждає чи ні гуморальний імунітет, також є вкрай поганим прогностичним чинником щодо взаємодії мікобактерій туберкульозу (МБТ) та макроорганізму [14].

Згідно із сучасними поглядами, роль гуморального імунітету при туберкульозі невелика.


Так, у деяких хворих антитіл до МБТ не виявляють взагалі, проте іноді можуть спостерігати і високі їх титри [15]. У той самий час зміни в системі В-лімфоцитів у гострий період туберкульозного процесу проявляються зниженням чи підвищенням рівня цих клітин, виникненням дисімуноглобулінемії (M, G, A), зниженням кількості природних антитіл і посиленням специфічного їх утворення. Цей вид порушень функції імунної системи також свідчить про переключення неспецифічних реакцій на специфічну відповідь, що має важливе захисне значення [16].
Зміни клітинного та гуморального набутого імунітету, як правило, сполучаються зі змінами природного імунітету, причому вони характерні для кожної клініко-морфологічної форми туберкульозу [4]. Порушення імунного статусу пацієнтів з туберкульозом зумовлені не тільки прямою токсичною дією на лімфоцити та макрофаги МБТ і продуктів розпаду тканин макроорганізму, а й змінами цитокінової регуляції імунних реакцій. Так, пригнічення синтезу інтерлейкіну-2 (ІЛ-2) призводить до зниження кількісних та якісних показників клітинної імунної відповіді, формування своєрідної імунодепресії, вираженість якої певною мірою корелює зі ступенем тяжкості туберкульозного процесу [3, 17].

Отже, виходячи з патогенезу туберкульозу, первинний імунодефіцит у пацієнтів з цією патологією виявляють вкрай рідко, проте надзвичайно часто (до 80-90% випадків) у хворих зазначають ті чи інші ознаки вторинної імунної недостатності, яка на початку захворювання є одним із чинників його розвитку, а потім – і наслідком хвороби [18, 19].


Особливостями такого вторинного імунодефіцитного стану є те, що він обтяжує клінічний перебіг туберкульозу, сприяє формуванню хронічних вогнищ інфекції та персистенції патогенної та умовно-патогенної інфекції і зникає після проведення комплексного лікування, що включає імунотропну терапію [15].
Більшість авторів вважає основним методом діагностики вторинного імунодефіцитного стану клініко-анамнестичний метод [4, 20, 21]. Він полягає у цілеспрямованому клінічному обстеженні й анамнестичному опитуванні пацієнта для виявлення ознак ушкодження тієї чи іншої ланки імунної системи [21]. За даними деяких авторів [15], ознаки для уточнення ушкодженої ланки імунітету потрібно класифікувати таким чином:
• прояви недостатності макрофагально-моноцитарної системи: рецидивні хронічні гнійні інфекції шкіри, слизових оболонок, лімфатичних вузлів, кісток, суглобів, бронхів та інших органів і систем; генералізовані інфекції (сепсис);
прояви недостатності клітинного імунітету: рецидивні хронічні вірусні, грибкові, паразитарні, мікобактеріальні інфекції; злоякісні новоутворення (лімфоми, лімфосаркоми, лімфолейкози, лімфогранулематоз тощо);
прояви недостатності гуморального імунітету: хронічні рецидивні бактеріальні інфекції шкіри, кон’юнктиви, приносових пазух, середнього вуха, бронхів, легенів, плеври, травного тракту, сечо- та жовчовидільної систем; атопічний дерматит, бронхіальна астма, поліноз;
автоімунна патологія (ревматоїдний артрит, агресивний гепатит тощо).
За відносної легкості використання такого підходу негативною рисою анамнестичного методу є суб’єктивність оцінки та лише орієнтовне значення виявлених ознак, оскільки виявлення клініко-анамнестичних змін у пацієнта дає змогу лише запідозрити факт ушкодження тієї чи іншої ланки імунної системи, а не оцінити ступінь її ураження для подальшого проведення повноцінної імунокорекції.
Досить часто запідозрити недостатність клітинної ланки імунітету можна завдяки імунологічному трактуванню гемограми [22]. Оскільки основні клітини імунної системи (лімфоцити) і більшість ключових клітин природної резистентності (нейтрофіли, макрофаги, еозинофіли) належать саме до фракції лейкоцитів, визначення цього показника дає змогу отримати більше відомостей щодо імунного статусу пацієнта. Вміст лейкоцитів нижчий від 4,0х109/л розглядають як критичний, оскільки на практиці його часто спостерігають саме при вторинних імунодефіцитних станах.
За даними окремих дослідників [23], суворо імунологічні методи, що їх використовують передусім для скринінгової оцінки функціонування імунної системи, умовно розподілено на тести 1-го та 2-го рівня. Тести 1-го рівня спрямовані на виявлення грубих дефектів імунної системи; тести 2-го рівня – функціональні, спрямовані на ідентифікацію конкретного «зламу» в імунній системі.
Згідно з цим, до тестів 1-го рівня оцінки Т-системи імунітету можна віднести визначення:
загальної кількості лімфоцитів;
відсотка й абсолютної кількості зрілих Т-лімфоцитів (СD3) та двох основних їх субпопуляцій: хелперів/індукторів (CD4) і кілерів/супресорів (CD8);
проліферативної відповіді на основні Т-лімфоцитарні мітогени: фітогемаглютинін і конкавалін А.
До скринінгових лабораторних тестів належать визначення:
абсолютної кількості лейкоцитів, нейтрофілів, лімфоцитів і тромбоцитів;
рівня сироваткових імуноглобулінів IgG, IgA, IgM;
гемолітичної активності комплементу СН50;
гіперчутливості сповільненого типу до певних антигенів (шкірні тести).
До тестів 2-го рівня для оцінки T-системи відносять визначення [24]:
продукції цитокінів (ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, інтерферону-γ (ІНФ-γ), фактора некрозу пухлини (ФНП) тощо);
активаційних молекул на поверхневій мембрані T-лімфоцитів (CD25, HLA-DR), молекул адгезії (CD11a, CD18);
проліферативної відповіді на специфічні антигени, частіше за все на дифтерійний і правцевий анатоксини;
гіперчутливості до низки мікробних антигенів за допомогою шкірних тестів.
Без сумніву, визначення продукції цитокінів лімфоцитами та макрофагами має в перспективі стати основним методичним прийомом в імунодіагностиці захворювань, які пов’язані з порушеннями імунної системи [15, 25]. При цьому ідентифікація цитокінів у низці випадків дасть змогу точніше встановити діагноз захворювання та механізм імунного порушення при ньому. Важливим є також визначення рівня таких прозапальних цитокінів, як ФНП, низки інтерлейкінів (наприклад ІЛ-1) та ІНФ-γ [18]. Вони відіграють значну роль в етіопатогенезі різних гострих і хронічних запальних процесів інфекційного й автоімунного походження. Крім того, О.Ф. Чернушенко та співавт. [16] вважають важливим для імунодіагностики вивчення експресії активаційних молекул і молекул адгезії на поверхні T-лімфоцитів.
Існують різні методи оцінки проліферації клітин імунної системи: метод з радіоактивною міткою (включення 3Н-тимідину), що характеризує синтез ДНК лімфоцитами, та морфологічний метод обліку з визначенням відсотка трансформації лімфоцитів в бласти. Радіоізотопний метод засновано на включенні 3Н-тимідину в лімфоцити в процесі їх проліферації з посиленням синтезу ДНК лімфоцитами [23]. Але варто зазначити, що всі ці методи в нашій країні внаслідок насамперед їх високої вартості в найближчий час навряд чи набудуть достатнього поширення в практичній медицині. Тому важливе значення має пошук простіших, менш вартісних, але при цьому і достатньо інформативних методів оцінки стану клітинної ланки імунної системи, що має особливе значення при туберкульозі. В зв’язку з цим у літературі останніх років все більше уваги приділяють методам оцінки стану клітинної ланки імунної системи за допомогою шкірного тестування з мітогенами, в якості яких можуть бути використані алергени умовно-патогенних грибів.
Гриби займають на земній кулі одне з найважливіших місць. Вони фактично освоїли різноманітні середовища в біосфері, складовою якої є і людина, а в деяких випадках мікроміцети вступили (або ж вступають) з нею у взаємовідносини. Деякі види грибів стали нормальними мешканцями тіла людини, інші спричинюють розвиток мікозів, певні гриби здатні сенсибілізувати організм та індукувати алергійні захворювання – мікоалергози [5, 26, 27]. Плісняві гриби можуть рости майже скрізь. Їхня здатність швидко займати та заселяти зручні для них екологічні ніші в закритих приміщеннях і на відкритому просторі, продукувати і розсіювати величезні маси спор, можливо, і пояснює їхній еволюційний успіх у природі та роль у розвитку алергійних захворювань. Гриби ростуть, помирають і розпадаються в навколишньому середовищі, тому на людину майже завжди впливає різна концентрація частинок пліснявих грибів удома, на роботі або просто неба.
Завжди важливо знати видовий склад і вміст спор грибів усередині житлових, виробничих приміщень і атмосфері. Так, за даними огляду 1985 р., у 6 країнах Європи виявлення спор грибів було таким: Cladosporium, Ascomycetes, Sporobolomyces, Basidiomycetes, Aspergillus та Penicillium, дріжджоподібні гриби, Ustilago (паразитарні гриби на рослинах), Alternaria [27]. У компіляції досліджень, які було виконано переважно в США, а також у Таїланді, Індії та Австралії [26], поширеність різноманітних видів грибів мала такий вигляд: Cladosporium, Penicillium, дріжджоподібні гриби, Alternaria, Aspergillus, Aureobasidium, Helminthosporium, Fusarium, Epicoccum. З урахуванням вищенаведеного та деяких інших даних літератури можна прогнозувати, що в Україні найпоширенішими як сенсибілізувальні агенти можуть бути такі види грибів: Cladosporium, Penicillium, Alternaria, Aspergillus, Fusarium, Botrytis, Candida, Cryptococcus, Rhizopus.
Вперше про внутрішньошкірні тести з мітогенами як метод оцінки клітинної ланки імунітету світові науковці почали говорити ще у 70-х рр. минулого сторіччя. Тоді автори виділяли мітогени для подібного діагностування, але не мали достатньої кількості алергенів для повноцінної діагностики [12, 17]. У наш час про цей метод все частіше згадують у літературі [2, 16]. Деякі автори відносять цей метод до скринінгових тестів 1-го рівня для оцінки Т-системи імунітету [16]. Це пов’язано з тим, що шкірні тести є одними з найпростіших і водночас достатньо інформативними, що дає змогу оцінити функціональну активність Т-лімфоцитів.
Більшість авторів, які згадують у своїх публікаціях про шкірні тести з алергенами умовно-патогенних грибів, зазвичай зазначають лише закордонні системи для постановки шкірних проб (болгарські, французькі фірми «Пастер Мер’є» тощо), що включають основні антигени для оцінки Т-клітинного імунітету. Але потрібно наголосити, що останніми роками з’явилися вітчизняні алергени 7 видів умовно-патогенних грибів, які можна застосовувати для визначення сенсибілізації до грибкових алергенів, а також для оцінки у контрольованих умовах функціональної активності Т-системи імунітету, в тому числі й у хворих на туберкульоз [28-30].

Таким чином, зважаючи на значну поширеність спор різноманітних грибів у навколишньому середовищі, особливо в повітрі, зрозуміло, що імунна система практично будь-якої людини повинна була виробити захисні механізми проти цих агентів. Тому введення алергенів грибів внутрішньошкірно (за аналогією з туберкуліном при інфікуванні людини МБТ) у таких осіб має спричинити відповідні імунні реакції гіперчутливості сповільненого типу, що, зокрема, свідчить про стан клітинної ланки імунної системи. Відсутність реакції на грибкові алергени можна розглядати як критерій зниження можливості клітинної ланки імунітету до нормальної імунної відповіді. Враховуючи патогенез туберкульозу, а саме те, що «відповідальною» за протитуберкульозний імунітет є насамперед клітинна ланка імунітету, логічним виглядає вивчення характеру реакції на алергени грибів у хворих на туберкульоз для оцінки стану їхнього клітинного імунітету.


Авторами робіт [28, 29] було проведено внутрішньошкірне тестування із 7 видами вітчизняних грибкових алергенів (Аlternariа, Aspergillus, Cladosporium, Chrysonilia, Monililia, Penicillum, Botrytis) серед здорових осіб та хворих з вперше виявленим туберкульозом легенів, рецидивом туберкульозного процесу, а також із хронічним перебігом захворювання. Дослідники виявили позитивні реакції на вищезазначені мітогени Т-ланки імунітету в більшості здорових осіб і значно меншої частини хворих на туберкульоз.

На підставі отриманих даних авторами було зроблено важливий висновок, що грибкові алергени під час проведення шкірного тестування з ними можуть бути застосовані як мітогени для оцінки стану Т-ланки імунітету.


Найінформативнішими як маркери Т-ланки імунітету виявилися алергени грибів Аlternariа, Penicillum, Chrysonilia, Monililia. Також найінформативнішою виявилася комплексна оцінка у якості мітогенів усіх застосованих алергенів. У хворих з різними формами легеневого туберкульозу, особливо з хронічним перебігом, відповідь організму на мітогени Т-ланки імунітету є значно зниженою порівняно зі здоровими особами. В результаті стандартизованого лікування туберкульозу показники реагування шкіри на мітогени, за даними вищенаведених авторів, покращувалися, що було пов’язано з поступовим відновленням стану клітинної ланки імунітету у хворих. При цьому важливо зазначити й той факт, що метод шкірного тестування з грибковими алергенами виявився безпечним, оскільки жодного випадку небажаних реакцій (місцевого або загального типу) у хворих на туберкульоз не виникло.
Отже, імунологічні дослідження в клініці туберкульозу (в тому числі і за допомогою шкірних тестів з мітогенами) можна використовувати не тільки для виявлення порушень імунітету та формування прогнозу захворювання. Разом з поліпшенням клінічного стану пацієнтів вони дають змогу визначити ефективність лікування (за станом відновлення імунологічної реактивності), а також вирішити питання про призначення тих чи інших імунокоригувальних засобів [30].
Таким чином, аналіз літературних даних свідчить про наявність у більшості хворих на туберкульоз ознак вторинного набутого імунодефіцитного стану клітинного типу, який можна виявити за допомогою шкірного тестування з мітогенами, до яких належать алергени грибів. Такий підхід можна з успіхом застосовувати у вітчизняних протитуберкульозних закладах завдяки простоті виконання та невисокій вартості відповідних алергенів. Разом з тим потрібно продовжувати пошук найефективніших, низьковартісних і простих методів визначення вторинних імунодефіцитних станів у хворих на туберкульоз та інших категорій пацієнтів.

 

Література
1. Бялик И.Б. Возможности режимов полихимиотерапии в предупреждении лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза и повышения результатов лечения больных деструктивным туберкулезом легких / И.Б. Бялик, Л.М. Цыганкова, Ж.Э. Вялых // Украинский пульмонологический журнал. – 2003. – № 2. – С. 84-86.
2. Мельник В.М. Туберкулез в Украине: состояние, проблемы и прогноз (медико-статистический анализ) // Проблемы туберкулеза. – 2000. – № 5. – С. 28-35.
3. Кноринг Б.Е. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких / Б.Е. Кноринг, И.С. Фрейдлин, А.С. Симбирцев, И.Я. Сахарова и др. // Мед. иммунология. – 2001. – Т. 3, № 1. – С. 61-68.
4. Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики / Ариэль Б.М., Сахарова И.Я., Скворцова Л.А. и др. – СПб., 2003. – С. 119-124.
5. Елинов Н.П. Микоаллергены // Микология. – 2002. – № 6. – С. 15-18.
6. Sugawara I., Udagawa T., Yamada H. Rat neutrophils prevent the development of tuberculosis // Infect. Immun. – 2004. – Vol. 72 (3). – P. 1804-1806.
7. Cliff J.M., Andrade I.N., Mistry R. et al. Differential gene expression identifies novel markers of CD4+ and CD8+ T cell activation following stimulation by Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. – 2004. – Vol. 173 (1). – P. 485-493.
8. Caccamo N., Barera A., Di Sano C. et al. Cytokine profile, HLA restriction and TCR sequence analysis of human CD4+ T clones specific for an immunodominant epitope of Mycobacterium tuberculosis 16-kDa protein // Clin. Exp. Immunol. – 2003. – Vol. 133 (2). – P. 260-266.
9. Mazzarella G., Bianco A., Perna F. et al. T lymphocyte phenotypic profile in lung segments A. fumigatusfected by cavitary and non-cavitary tuberculosis // Clin. Exp. Immunol. – 2003. – Vol. 132 (2). – P. 283-288.
10. Lienhardt C., Azzurri A., Amedei A. et al. Active tuberculosis in Africa is associated with reduced Th1 and increased Th2 activity in vivo // Eur. J. Immunol. – 2002. – Vol. Jun; 32 (6). – P. 1605-1613.
11. Kobayashi K., Kaneda K., Kasama T. Immunopathogenesis of delayed-type hypersensitivity // Microsc. Res . Tech. – 2001. – Vol. 53 (4). – P. 241-245.
12. Авербах М.М. Повышенная чувствительность замедленного типа и инфекционный процесс / Михаил Михайлович Авербах. – М., 1974.
13. Lefford, MJ. 1980. Properties of peritoneal exudate lymphocytes that mediate tuberculin delayed-type hypersensitivity and anti-tuberculosis immunity II Velocity sedimentation analysis // Immunology. – Vol. 41. – P. 643-651.
14. Патология иммунитета: причина или следствие туберкулезной инфекции? / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис и соавт. // Бюлетень Сибирской медицины. – 2006. – № 2. – С. 70-75.
15. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). –М.: Медицинская книга, 2003. – 443 с.
16. Цитокиновая регуляция и развитие вторичных иммунодефицитных состояний при туберкулезе легких (научный доклад на заседании Ученого совета ДУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского АМН Украины» 16.06.2009 г.) [Электронный ресурс] / Е.Ф. Чернушенко, Л.П. Кадан. О.Р. Панасюкова, В.Н. Петишкина, Л.М. Цыганкова // Научные доклады – Режим доступу
www.ifp.kiev.ua/doc/staff/pdf09-2.pdf.
17. Хоменко А.Г., Авербах М.М., Литвинов В.И. Особенности иммунологических показателей у больных с различными формами туберкулеза легких / Е.Э. Комогорова, Е.В. Костенко, В.Ф. Стаханов и соавт. // Иммунология. – 2005. – № 1. – С. 45-49.
18. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких / Н.А. Хонина, С.Д. Никонов, С.В. Шпилевский и соавт. // Пробл. туберкулеза. – 2000. – № 1. – С. 30-32.
19. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – Одесса: АстроПринт, 1999. – 604 с.
20. Пухлик Б.М. Руководство по практической иммунодиагностике и иммунотерапии. – Винница, 1992. – 127 с.
21. Патология иммунитета: причина или следствие туберкулезной инфекции? / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис и др. // Бюл. Сибирской мед. – 2006. – № 2. – С. 70-74.
22. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний / Е.В. Пименов, А.А. Тотолян, А.А. Бывалов и др. // Вестник РАМН. – 2003. – № 6. – С. 3-8.
23. Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Клиническая медицина. – 1996. – Т. 74, № 8. – С. 7-12.
24. Цитогенетический статус лимфоцитов периферической крови при туберкулезе легких до и в условиях стандартных курсов химиотерапии / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2005. – № 5. – С. 43-46.
25. Constant S.L., Bottomly К. Induction of Th1 and Th2 CD4+ T cell responses: the alternative approaches // Ann. Rev. Immunol. – 1997. – Vol. 15. – P. 297-322.
26. Соболев А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – СПб., 1997. – 41 с.
27. Соболев А.В., Васильева Н.В. Микогенная аллергия (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика) // Аллергология. Частная аллергология. – Под ред. Г.Б. Федосеева. – СПб.: Нордмедиздат, 2001. – Т. 2. – С. 200-211.
28. Богомолов А.Є. Гіперчутливість до умовно-патогенних грибів – маркер стану клітинної ланки імунітету у хворих на туберкульоз / А.Є. Богомолов, С.В. Зайков // Інфекційні хвороби. – 2008. – № 1. – С. 33-35.
29. Богомолов А.Є. Гіперчутливість до міогенів як критерій стану клітинної ланки імунітету у хворих на туберкульоз / А.Є. Богомолов, Б.М. Пухлик // Укр. пульмонол. журн. – 2007. – № 4. – С. 33-36.
30. Хоменко А.Г., Авербах М.М., Литвинов В.И. // Бюл. ВОЗ. – 1984. – Т. 62, № 5. – С. 76.

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология