Розділи: Рекомендації |

Методи діагностики та лікування уражень шкіри, спричинених вірусом папіломи людини (методичні рекомендації)

Г.І. Мавров , д.м.н., професор,директор ДУ «Інститут дерматології та венерології АМН України»,зав. кафедри дерматовенерології Харьківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, експерт ВООЗ з проблем ІПСШ,Г.П. Чінов, д.м.н., професор,Ю.В. Щербакова, к.м.н., молодший науковий співробітник, О.Є. Нагорний, к.м.н.ДУ «Інститут дерматології та венерології АМН України»,ДУ «Інститут урології АМН України»,Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського

Етіологія та патогенез вірусу папіломи людини
Вірус папіломи людини (ВПЛ) належить до роду А родини Papovaviridae. Це дрібний, позбавлений оболонки вірус, який містить дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) та реплікується в ядрах клітин плоского епітелію. Геном ВПЛ представлений двоспіральною у вигляді кільця скрученою ДНК і має молекулярну масу близько 5х106 Д. Віріони позбавлені оболонки, мають діаметр близько 55 нм. Капсид має форму ікосаедра та містить 72 капсомери. До 88% маси віріону становлять структурні білки (основний білок й 10 додаткових поліпептидів). ВПЛ – видо- та тканиноспецифічні. Нині відомо понад 100 їх серотипів із цифровим позначенням за хронологічним порядком відкриття, визначено епідеміологічні особливості та ступені онкогенного ризику.
Онкогенні можливості деяких типів ВПЛ залежать від наявності в їхньому геномі трансформованих генів, які локалізуються в ділянках Е6 й Е7 і кодують онкопротеїни, індукуючи тим самим іморталізацію та проліферацію кератиноцитів завдяки взаємодії з протеїнами р53 й pl05RB. Порушення процесу апоптозу спричинюють злоякісну трансформацію епітеліальних клітин, їхню проліферацію, порушення кератинізації й атипію. Порушуються механізми супресії некерованого поділу клітин. Установлено, що 20% різних форм злоякісних новоутворень у жінок і 10% – у чоловіків виникають у зв’язку з попереднім зараженням ВПЛ.

Традиційними органами-мішенями для ВПЛ є насамперед шкіра та слизові оболонки аноурогенітальної ділянки та верхніх дихальних шляхів, рідше – порожнини рота, стравоходу, прямої кишки, кон’юнктиви ока.

У табл. 1 наведено найпоширеніші прояви папіломавірусної інфекції (ПВІ).
В аногенітальній ділянці зазвичай виявляють ВПЛ типів 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 41 й 42, причому в одного хворого можлива наявність кількох типів вірусу одночасно.

Типи вірусу 16 й 18 мають високий ступінь злоякісності. Доведено, що проникнення їх у ділянку перехідного епітелію є чинником ризику розвитку РШМ.

Онкогенні можливості притаманні також ВПЛ-31, 33, 35, 38-40, 51-55. Аногенітальні бородавки (гострі кондиломи) є лише частиною спектра уражень, спричинених ВПЛ. Існують субклінічні та латентні форми інфекції, а також ВПЛ-асоційовані захворювання.

Зараження ВПЛ відбувається після контакту із хворою людиною або твариною, або вірусоносієм, що не має клінічних проявів інфекції. Віруси зберігають життєздатність на поверхні неживих об’єктів. Інфікування можливе в басейнах, лазнях, спортзалах тощо. Люди, що займаються обробленням м’яса та риби, часто мають клінічні прояви ПВІ. Місцем проникнення вірусу в організм у цьому випадку є дрібні дефекти порушення цілісності шкіри та слизових оболонок.
Інший шлях зараження ВПЛ – автоінокуляція (самозараження) – реалізується під час гоління, епіляції, обкушування нігтів, розчухах шкіри. У разі вираженого імунодефіциту поширеність бородавок може набувати системного характеру. Проявам ПВІ аногенітальної локалізації нерідко передують негенітальні форми папілом.

ВПЛ, який спричинює появу гострих кондилом (ГК), передається статевим шляхом. У 65-70% випадків їх виявляють під час обстеження обох статевих партнерів. Передача ВПЛ статевому партнерові в одностатевих парах відбувається в 5-10 разів частіше, ніж у гетеросексуалів. Доведено, що онкогенний фрагмент геному ВПЛ міститься на сперматозоїдах.

Можливим є зараження ВПЛ немовлят під час пологів від матері, в якої є кондиломи. У таких дітей з часом можуть розвиватися папіломи гортані, що спричинюють закупорювання дихальних шляхів і потребують хірургічного втручання. Крім того, кондиломи значних розмірів можуть зумовлювати обструктивні та геморагічні ускладнення під час пологів. Є повідомлення про наявність ВПЛ в амніотичній рідині. Зареєстровано випадки народження дітей шляхом операції кесарева розтину з папіломатозом гортані, що розглядають як наслідок інфікування плода в період гестації. Можливо також перенесення ВПЛ від батьків до дітей. Зазначено випадки масових захворювань серед школярів, захворювання кількох дітей у родині.
Збільшення кількості проявів кондилом у хворих із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) у вагітних і їх подальше зникнення після пологів підтверджують опортуністичний характер ВПЛ-інфекції.
Генітальні прояви ВПЛ можуть поєднуватися з екстрагенітальними. Появу бородавок зазначають у людей різного віку, однак діти частіше хворіють на вульгарні та юнацькі бородавки. ГК спостерігають в основному у осіб 16-30 років і старших.
Факторами ризику ВПЛ є:
• ризикована сексуальна поведінка (ранній початок статевого життя, велика кількість статевих партнерів);
• наявність партнерів, які мали контакти з жінками, що хворіють на РШМ, аногенітальні кондиломи;
• інші інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ): хламідіоз, гонорея, трихомоноз, бактеріальний вагіноз, сифіліс, вірус простого герпесу (ВПГ), ВІЛ, цитомегаловірусна інфекція тощо;
• наявність місцевих подразників (виділення з піхви, уретри, прямої кишки при різних патологічних станах, мацерація, скупчення смегми тощо);
• дисбіотичні стани;
• молодий вік (пік захворюваності припадає на третє десятиліття);
• тютюнокуріння, вживання алкоголю;
• вагітність;
• зміни імунного статусу внаслідок авітамінозу, надлишкової інсоляції, атопічного дерматиту тощо;
• застосування цитостатичних препаратів для лікування супутньої патології (онкологічних захворювань, станів після трансплантації органів тощо).
Інкубаційний період варіює від 3 тиж до 9 міс (у середньому – 3 міс). Вірус, потрапляючи на шкіру або слизову оболонку, проникає в клітину та вкорінюється в ядро. Він може залишатися там у неактивному стані тривалий період. За зниження захисних сил організму вірус починає розмножуватися в ядрі, зумовлюючи проліферацію епітеліальної тканини, та проникає в інші клітини.
Під час морфологічних досліджень проявів ПВІ встановлено наявність папіломатозу, гіпер- і паракератозу. Клітини верхніх відділів шипоподібного та зернистого шарів епідермісу вакуолізовані, не містять гранул кератогіаліну, їхні ядра оточені світлим обідком (койлоцити), відбувається екзоцитоз лімфоїдних елементів. Койлоцити розглядають як маркер ПВІ при цитологічній і морфологічній діагностиці. Вони є специфічними клітинами – деструктивно зміненими епітеліоцитами з різко зниженим метаболізмом. У їхній цитоплазмі практично немає рибонуклеїнової кислоти (РНК), глікогену, а в ядрах – ДНК. Койлоцити можуть перетворюватися в балоноподібні клітини. У разі патогенного впливу вірусу вміст клітини «викидається» у міжклітинний простір разом з вірусними частками, що потрапляють у макрофаги, проникають у дерму, судини капілярного сплетення, утворюючи резервуар ПВІ.
У наукових дослідженнях для визначення білків вірусної оболонки всіх типів ВПЛ застосовують імунологічні методи з використанням пероксидазної й антипероксидазної реакцій. Для ідентифікації типу вірусу використовують методи молекулярної біології, в тому числі ДНК-гібридизації та полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР). Точне визначення фізичного статусу ДНК ВПЛ у клітині надзвичайно важливе для прогнозування розвитку неопластичних процесів.
У разі зараження першою клітиною, що вступає в боротьбу зі збудником, є тканинний макрофаг. Він поглинає збудників і представляє антигенні пептиди Т- і В-клітинам й ініціює розвиток клітинної та гуморальної імунної відповіді. При цьому макрофаг виділяє цитокіни, що активують фактори неспецифічної резистентності: нейтрофіли, моноцити/макрофаги, NK-клітини, а також діють на Т- і В-лімфоцити, включаючи специфічну імунну відповідь. З огляду на виклади, для активації імунітету при вірусних інфекціях показані лікарські засоби, що впливають на клітини моноцитарно-макрофагальної системи.
Інтерферони мають здатність інгібувати внутрішньоклітинне розмноження вірусів, хламідій. Доведено противірусну та протихламідійну активність α-, β- і γ-інтерферонів. Інтерферони, що беруть участь в імунних реакціях організму, стимулюють неспецифічну цитотоксичність імуноцитів. Препарати, що зумовлюють утворення ендогенного інтерферону, одержали назву «індуктори інтерферону».
У разі застосування індукторів синтезується власний інтерферон, що на відміну від інтерферонів, які вводять, не має антигенних властивостей. Одноразове введення індукторів забезпечує відносно тривалу циркуляцію інтерферону на терапевтичному рівні.
Серед багатьох відомих індукторів інтерферону в медичній практиці застосовують індуктори полінуклеотидного походження, ампліген-модифіковану форму poly(A)-poly(U), поліфеноли, низькомолекулярні синтетичні індуктори. Однак найактивнішим зі створених індукторів інтерферону є препарат Кагоцел.
Кагоцел – гетероцепний полімер з молекулярною масою 120-130 кД, який отримано шляхом хімічного синтезу з рослинної сировини (бавовняної олії). У низці експериментальних і клінічних досліджень встановлено потужну імуномодулювальну активність Кагоцелу. Основним механізмом дії препарату є здатність індукувати продукцію інтерферонів. Кагоцел сприяє утворенню в організмі людини так званого пізнього інтерферону, що є сумішшю α- і β-інтерферонів з високою противірусною активністю. Препарат зумовлює продукцію інтерферону практично в усіх популяціях клітин, які беруть участь в імунній відповіді організму на внутрішньоклітинні агенти: Т- і В-лімфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фібробластах, ендотеліальних клітинах. Крім інтерфероніндукуючої активності Кагоцел стимулює вироблення різними клітинами інших цитокінів. У низці досліджень виявлено здатність Кагоцелу індукувати біосинтез мРНК цитокінів інтерферону-α/β, ІЛ-1, ІЛ-2 та ІЛ-6. Таким чином, Кагоцел здатен регулювати цитокіновий профіль клітин різного походження та модулювати його в разі інфікування клітин.
У разі вживання всередину однієї дози Кагоцелу титр інтерферону в сироватці крові досягає максимальних значень через 48 год. Інтерферонова відповідь організму на введення препарату характеризується тривалою (до 4-5 діб) циркуляцією інтерферону в кровообізі. Продукція інтерферону в сироватці крові досягає високих значень лише через 48 год після застосування препарату, тоді як у кишечнику максимум продукції інтерферону відзначають уже через 4 год. Понад 90% препарату виводиться через кишечник. Кагоцел є прикладом принципово безпечного лікарського засобу, що реалізує свою дію через рецепторний апарат клітин слизової оболонки травного тракту.
Для медичного застосування Кагоцел випускають у вигляді таблеток, які містять 0,012 г активної речовини. Іншими компонентами таблеток є крохмаль картопляний, кальцію стеарат, цукор молочний.

Кагоцел за призначенням в терапевтичних дозах нетоксичний, не накопичується в організмі. Препарат не має мутагенних і тератогенних властивостей, не справляє канцерогенної й ембріотоксичної дії. Найбільшу ефективність препарату спостерігають у разі призначення його не пізніше 4-го дня від початку гострої інфекції. З профілактичною метою препарат можна застосовувати в будь-які строки, в тому числі й безпосередньо після контакту з носієм інфекції. При хронічних вірусних і деяких бактеріальних інфекціях ряд авторів рекомендують призначати одночасно з етіотропною терапією по 2 таблетки 3 рази на день протягом 5 днів. Усього на курс потрібно 30 таблеток. Кагоцел як потужний стимулятор одержання ендогенного інтерферону справляє пряму противірусну дію, тому його можна застосовувати як для профілактики, так і для лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій, зокрема грипу (включаючи A/H5N1 і A/H1N1) у дорослих і дітей. Кагоцел використовують у педіатричній практиці, призначаючи дітям, старшим 6 років.

Протипоказаннями до призначення Кагоцелу є індивідуальна чутливість до компонентів препарату, періоди вагітності та лактації.
Зазвичай для видалення ГК, бородавок, мозолів тощо застосовують лаки у вигляді еластичного колодію, до складу якого входять саліцилова та молочна кислота. Лак має властивість глибоко проникати в шкіру. Після нанесення на шкіру він застигає у вигляді тонкої плівки. Колломак – лікарська форма у вигляді лаку. Це багатокомпонентна система, до складу якої входять активні інгредієнти: саліцилова кислота (20%), молочна кислота (5%), кератолітики, емульгатор – полідоканол-600 (2%), а також спеціальні наповнювачі, що становлять основу лакової лікарської форми: плівкоутворювальна речовина (етилцелюлоза – 5,5%), пластифікатор (дибутилфтолат – 1%), розчинники (ацетон – 6,65%).
Полідоканол – важливий компонент Колломаку. Його застосовують для склерозування варикознорозширених вен у хірургії, склерозування й облітерації дрібних вен і артерій біля основи папіломи. Також полідоканол справляє місцевоанестезувальну дію.
Саліцилова кислота чинить кератолітичну дію, володіє слабкою протимікробною активністю. Вона може полегшити проходження інших лікарських засобів для місцевого застосування через шкіру і цим посилити їхнє проникнення. Молочна кислота зумовлює хімічну деструкцію папілом.
Колломак застосовують як у дорослих, так і у дітей. Також можливе призначення препарату під час вагітності. Протипоказанням до застосування Колломаку є підвищена чутливість до саліцилової кислоти й інших компонентів препарату.

Клінічні прояви ПВІ
Звичайні (вульгарні) бородавки
Становлять до 71% усіх шкірних бородавок, особливо часто виникають у дітей шкільного віку (4-20%). Це щільні округлі папули діаметром 1-10 мм з нерівною зроговілою поверхнею, тілесного або жовтувато-бурого кольору.

Під лупою можна побачити чорно-коричневі крапки – затромбовані капіляри, що є патогномонічною ознакою бородавок.

Локалізація: ділянки шкіри, що легко травмуються, тобто кисті, пальці рук. Вони можуть розташовуватися й на інших ділянках шкіри (передпліччях, лиці, волосистій частині голови). Висипка представлена поодинокими або множинними відокремленими елементами, розташованими хаотично. У разі злиття бородавки утворюють великий пухлиноподібний горбкуватий елемент.

Зазвичай серед бородавок виділяють найбільшу, «материнську», після видалення якої нерідко зникають й всі інші.

В ділянці нігтьових валиків бородавки мають виражені сосочкові розростання. Піднігтьові бородавки деформують нігті, унаслідок чого вони стають щільними та болючими. Вульгарні бородавки можуть з’являтися на лиці, червоній облямівці губ, вкрай рідко – на слизовій оболонці порожнини рота.
Прості бородавки диференціюють від контагіозного молюску, старечої кератоми, бородавчастої форми червоного плоского лишаю, бородавчастого туберкульозу шкіри, бородавчастого невусу, акрокератозу Гопфа. У разі локалізації на кінчиках пальців – від гломусної пухлини Барре – Массона.
Плоскі, або юнацькі, бородавки
Зазначені бородавки частіше спостерігають у дітей і молодих людей, вони становлять 4% усіх шкірних бородавок. Характерний вигляд – плоскі папули, чітко відокремлені, із гладенькою поверхнею, діаметром 1-5 мм, що піднімаються на 1-2 мм над рівнем шкіри. Форма елементів кругла, овальна, багатокутна, на місці розчухів – лінійна. Колір – світло-коричневий, рожевий або нормальної шкіри. Улюблена локалізація – лице, особливо підборіддя, тильна поверхня кистей, гомілки, можуть з’являтися на слизовій порожнині рота та зовнішніх статевих органів. Висипки майже завжди множинні, часто лінійні, згруповані, мають вигляд великих грон, іноді уражують великі поверхні.
Диференційний діагноз плоских бородавок проводять із сирингомою, хворобою Дар’є, червоним пласким лишаєм, веруциформною епідермодисплазією Левандовського – Лютца.
Підошвові бородавки
Підошвові бородавки становлять близько 34% усіх бородавок. Вони мають вигляд твердих гіперкератотичних розростань із грубою нерівною поверхнею, на якій розташовані чорно-коричневі крапки (тромбовані капіляри). Шкірний малюнок перекручений, його відновлення – ознака видужання. Локалізація: підошви в проекції головок надп’яткових кісток, п’яти, подушечки пальців, інші опорні ділянки стопи. Дрібні елементи можуть зливатися з утворенням «мозаїчної» бородавки. Поверхнево-мозаїчний різновид підошвових бородавок не турбує хворого, а глибокий – характеризується різкою болючістю, має вигляд щільних, гіперкератотичних утворень або кратероподібних заглиблень, на дні яких можна розрізнити папіломатозні вирости або тромбовані судини.
Диференційний діагноз підошвової бородавки проводять із підошвовими мозолями. Останні мають виражений шкірний малюнок, шкірні гребені, які перетинають центр мозолі, чого не спостерігають при підошвових бородавках. У разі зрізування підошвової бородавки відкривається чорно-крапкова поверхня, чого не спостерігають при мозолях. Пальпація підошвових бородавок спричинює сильний біль, тоді як мозолі зазвичай неболючі або зумовлюють незначний біль. Крім того, підошвові бородавки варто відрізняти від псоріазу, мікозів стоп, а також сифілітичних папул.
Ниткоподібні бородавки (акрохорди)
Уражують 50% осіб, старших 50 років, локалізуються найчастіше на шиї, в підключичних западинах, у пахвових ділянках, під грудними залозами. Клінічно – це довгасті утворення, м’які на дотик, розміром до 5-6 мм. Іноді вони досягають 3 см та більше в діаметрі. Колір утворень – від тілесного до темно-коричневого. Ниткоподібні бородавки мимовільно не зникають. Мають виражену схильність до автоінокуляції. Спочатку з’являються поодинокі елементи у вигляді дрібних утворень, які висять на тонкій ніжці. Порівняно швидко спостерігають дисемінацію елементів з утворенням торочкуватих виростів на поверхні ураження. Акрохорди частіше розвиваються в жінок у клімактеричний період, їх розглядають як прояв старіння шкіри. Однак про гормональне походження елементів свідчить виникнення ниткоподібних бородавок на тлі цукрового діабету, ожиріння. У молодих жінок появу акрохорд пов’язують із порушенням діяльності яєчників, інфантилізмом. У деяких дослідженнях установлено зв’язок між акрохордами та поліпами товстої кишки.
Бородавчаста епідермодисплазія (веруциформна епідермодисплазія Левандовського – Лютца)
Ця патологія є генералізованою вірусною інфекцією, зумовленою ВПЛ. Вона характеризується утворенням плоских бородавок світло-коричневого, рожевого або тілесного кольору, які можуть зливатися, утворюючи великі бляшки на кистях і стопах. У разі локалізації на тулубі висипи нагадують висівкоподібний лишай. В окремих випадках виникають ділянки гіперкератозу, дисхромії, алопеції. Захворювання часто сімейне. Його розглядають як рідкий генодерматоз, імовірно автосомно-рецесивного характеру. Виникає зазвичай у дитячому віці, перебігає перманентно, має високий ризик злоякісного перетворення переважно у вогнищах, розташованих на відкритих частинах тіла. В 30% пацієнтів трансформація в злоякісні захворювання настає на 3-4 десятилітті життя на ділянках, які зазнають інсоляції. У вогнищах малігнізації виявлено фрагменти ДНК 5, 8, 14, 17, 20 і 47 серотипів ВПЛ. Клінічна картина та перебіг захворювання залежать від типу ВПЛ. Принаймні 15 типів ВПЛ можна виділити при веруциформній епідермодисплазії, причому в одного хворого можна виявити віруси двох і більше типів. Найбільше онкогенні ВПЛ 5, 8, 14 типів. У подальшому можливий розвиток хвороби Боуена, плоскоклітинного раку шкіри, рідше – бовеноїдних папул.
Диференційну діагностику проводять із червоним плоским лишаєм, акрокератозом веруциформним Гопфа, хворобою Дар’є.
Аноурогенітальні бородавки (ГК)
ГК були відомі ще в античному світі («кондиломи» зазначали як «фіги»). Протягом сторіч ГК вважали наслідком венеричних захворювань (сифілісу та гонореї). Справжнє «венеричне» походження їх встановлено в 1954 р. під час обстеження військового контингенту, що повертався з Кореї. Захворювання відрізняється високою контагіозністю (зараження відбувається в 46-67% випадків). Значення ВПЛ у розвитку передракових і злоякісних уражень статевих органів (внутрішньоепітеліальної неоплазії та РШМ, вульви, піхви, статевого члена) обґрунтовано в 80-ті рр. минулого століття. Останніми роками спостерігають значне зростання захворюваності на ГК, частка яких становить близько 10% усіх ІПСШ. У 90% випадків збудником захворювання є ВПЛ типів 6 і 11. Крім зараження при статевих контактах можливі внутрішньоутробне інфікування плода та контактно-побутовий шлях передачі. Захворювання зазвичай перебігає доброякісно, але описано випадки малігнізації ГК. Виділяють кілька клініко-морфологічних типів проявів ВПЛ в аногенітальній ділянці: папілярні різновиди кондилом з екзофітним ростом, плоскі кондиломи (інтраепітеліальні кондиломи з ендофітним зростом), а також гігантську кондилому Бушке – Левенштейна. ГК зазвичай виникають у місцях травматизації під час статевих контактів. У разі поєднання з іншими ІПСШ ГК мають більші розміри (до 1,5 см у діаметрі), виражену сосочкову поверхню, вони гіперемовані та «пронизані» судинами капілярного типу. Злиття елементів у бляшки спостерігають в імуносупресивних пацієнтів і хворих на цукровий діабет.
Клінічна картина
ГК з екзофітним ростом (класична форма) спочатку мають вигляд маленьких плоских або сосочкових відокремлених вузликів кольору нормальної шкіри (або слизової оболонки), які поступово перетворюються в ниткоподібні розростання значної величини, що нагадують за зовнішнім виглядом гребінь півня або кольорову капусту. Між сосочковими розростаннями накопичується ексудат, поверхня стає вологою, з’являється мацерація, блиск, болючість, неприємний запах. Сосочки утворені пухкою сполучною тканиною, часто набряклою та з вираженою запальною інфільтрацією, з центрально розташованими кровоносними судинами. Кожен сосочок вкритий стовщеним багатошаровим плоским епітелієм з ознаками паракератозу, акантозу та гіперплазією клітин базального шару. Відсутній гіперкератоз, ядерний і клітинний поліморфізм.
Локалізуються в основному в місцях можливої мацерації: у чоловіків у вінцевій борозні та на крайній шкірочці статевого члена, в жінок – на слизовій оболонці вульви, великих і малих статевих губ, клітора, в промежині та навколовідхідниковій ділянці. У чоловіків з обрізаною передньою шкірочкою статевого члена ураження часто локалізуються на його тілі. Зовнішній отвір сечівника зазнає ураження в 20-25% чоловіків та 4-8% жінок. ГК відхідникового каналу часто виявляють у пасивних гомосексуалістів. Особливо швидкий ріст ГК спостерігають у вагітних. Найнебезпечніші (як у чоловіків, так і у жінок) гігантські ГК, які можуть руйнувати тканини. Нерідко утворюються виразки, приєднується вторинна інфекція, виникає перифокальне запалення, що супроводжується болем, свербежем, запаленням. В уретрі кондиломи розташовуються кільцеподібно, переважно в ділянці зовнішнього отвору.
Ендофітні ГК містяться у жінок на шийці матки, гістологічно підрозділяються на плоскі (інтраепітеліальні) й інвертуючі форми. Плоскі кондиломи розташовані в товщі епітелію та практично не помітні неозброєним поглядом. Безпомилково встановити їх можна лише за вираженого зроговіння або в разі сполучення з класичними ГК. Однією з діагностичних ознак можна вважати нерівномірне поглинання йодного розчину Люголю білуватим після оброблення оцтом ділянок епітелію. Остаточний діагноз ПВІ встановлюють лише після цитоморфологічного дослідження.
У молодих жінок плоскі кондиломи в 50% випадків поєднуються з дисплазіями (цервікальними інтраепітеліальними неоплазіями) та в 5% випадків – з преінвазивною карциномою.

За даними різних авторів, від 30 до 50% сексуально активних жінок у різних країнах світу інфіковані ВПЛ, причому 75% з них – генотипами, асоційованими з високим ризиком розвитку злоякісних захворювань.

Латентна ПВІ шийки матки, зумовлена ВПЛ високого онкогенного ризику (16 й 18 типів), супроводжується дисбіотичними станами піхвової мікрофлори, а також інфікуванням хламідіями.
Інвертивна форма – рідкісне захворювання, за якого кондиломи локалізуються в криптах слизової оболонки цервікального каналу. Клінічно проявляється різко вираженою гіпертрофією й ущільненням шийки матки. Діагноз встановлюють лише під час біопсії видаленого препарату шийки матки.
Алгоритм проведення діагностики ГК у жінок:
• клінічний огляд;
• розширена кольпоскопія;
• цитологічне дослідження, за потреби – прицільна біопсія із зішкрібанням цервікального каналу;
• молекулярно-генетичні методи з визначенням типу вірусу.
У чоловіків клінічно виділяють такі типи ГК:
бородавчастий – нагадує вульгарні бородавки, має червоно-рожевий або сіро-білий колір та м’яку консистенцію, локалізація – тіло та головка статевого члена;
гіперпластичний – проявляється злитими висипаннями, іноді щільними, сірого кольору, що нагадують кольорову капусту, вражає внутрішній листок передньої шкірочки статевого члена;
«сидячий» (без ніжки) – характерні множинні пігментовані або еритематозні висипки на тілі статевого члена.

ГК аногенітальної локалізації перешкоджають нормальному статевому життю, спричинюючи болючі відчуття, невротичні розлади, занепокоєння щодо можливості мати дітей та розвитку злоякісного захворювання.

До ВПЛ-індукованих пухлин статевого члена відносять також:
• гігантську кондилому Бушке – Левенштейна (ГКБЛ);
• хворобу Боуена (ХБ);
• еритроплазію Кейра (ЕК);
• бовеноїдний папульоз (БП);
• плоскоклітинний рак статевого члена (ПРСЧ).
Виявлено онкогенні типи ВПЛ при новоутвореннях статевого члена (табл. 2).

ВПЛ-16 є основним чинником ризику розвитку ПРСЧ.

ГКБЛ – рідкісне захворювання, що уражує зазвичай головку статевого члена та передню шкірочку, іноді – його стовбур. Пухлина неухильно прогресує, проростає в підлеглі тканини та трансформується в ПРСЧ. Метастази спостерігають рідко. Клінічними проявами ПРСЧ є бородавчастоподібні вогнища, що піднімаються над поверхнею шкіри. На поверхні висипань є сосочкоподібні вирости, вегетації, ділянки гіперкератозу. По периферії вогнища спостерігають відсівання з дрібних елементів. Гістологічна картина характеризується наявністю вогнищ атипових епітеліальних клітин або високодиференційованих клітин плоскоклітинної карциноми на тлі гістологічних ознак доброякісної кондиломи. У діагностиці ГКБЛ використовують кількаразові біопсії, комп’ютерну томографію (КТ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ).
ХБ – рак in situ – зазвичай локалізується в ділянці стовбура статевого члена у вигляді солітарного вогнища тьмяно-рожевого кольору з кірками на поверхні, центр якого трохи запалий. Край пухлини більш активний й інтенсивно забарвлений. Виразкування відбувається в разі багаторічного перебігу і свідчить про інвазивний ріст. Захворювання є інтраепітеліальною неоплазією, що поширюється на всю товщу слизової оболонки. Виникає у віці 40-50 років. Трансформація в ПРСЧ відбувається всього в 5% випадків, метастазування останнього в регіонарні лімфатичні вузли – в 37%.
ЕК гістологічно ідентична ХБ, розвивається переважно в чоловіків літнього віку. Клінічними проявами є чітко окреслена яскраво-червона бляшка з блискучою поверхнею. Звичайна локалізація – головка статевого члена, внутрішній листок передньої шкірочки, вінцева борозна. ЕК трансформується в ПРСЧ в 20% випадків.
БП локалізується в ділянці стовбура статевого члена, рідше на головці, передній шкірочці, вуздечці та вінцевій борозні, проявляється папульозними елементами світло-коричневого кольору величиною в кілька міліметрів у діаметрі, що трансформуються у великі зливні бляшки з незначним лущенням, щільної консистенції. БП у чоловіків локалізується на головці статевого члена та передній шкірочці (червоні плями або плоскі папули), на стовбурі статевого члена (гіперпігментовані плями), у жінок – в ділянці великих і малих соромітних губ, клітора. В усіх випадках спостерігають зміни в ділянці пахвинних складок, промежини, навколовідхідниковій ділянці, на слизовій оболонці ротоглотки. Розвивається захворювання зазвичай у віці 25-35 років.
Для діагностики БП застосовують пробу з оцтовою кислотою: після оброблення вогнищ 3-5% оцтовою кислотою протягом 5 хв висип стає помітнішим.
Захворювання гістологічно ідентичне ХБ, але перебігає доброякісно, можливе спонтанне регресування.
Диференційну діагностику БП проводять із псоріазом, червоним плоским лишаєм, ГК, ХБ. Для діагностики застосовують біопсію, визначення вірусної ДНК (блоттинг за Саузерном).
ПРСЧ локалізується в ділянці головки, передньої шкірочки, вінцевої борозни. Клінічно варіює від злегка піднятого й ущільненого вогнища гіперемії з наявністю бородавчастих нашарувань до поширеного раку з явищами місцевої деструкції аж до спонтанної ампутації статевого члена. Частка ПРСЧ в структурі онкологічної летальності становить 1-2%.
Діагностика та диференційна діагностика ГК
ГК диференціюють від сифілітичних широких кондилом, від яких вони відрізняються відсутністю щільного широкого інфільтрату, інших ознак вторинного сифілісу, негативними серологічними реакціями.
Вегетуюча пухирчатка відрізняється від ГК виникненням в’ялих пухирів, схильних до периферійного росту, наявністю соковитих дрібних вегетацій, позитивного симптому Нікольського, акантолітичних клітин і характерною гістологічною картиною (внутрішньоепідермальні пухирі).
Діагностика типових кондилом, за винятком висипу в ранніх стадіях, не викликає труднощів. Пацієнтам з кондиломами потрібно провести дослідження на інші ІПСШ. Усім жінкам з аногенітальними бородавками для виявлення можливих ГК у піхві й/або на шийці матки показане обстеження в дзеркалах. Для виявлення плоских уражень можна застосовувати цитологічне дослідження та кольпоскопію як чутливіший метод. Під час лікування уражень шийки матки обов’язково вдаються до гістологічного дослідження (біопсія під контролем кольпоскопа).
Для огляду човноподібної ямки сечівника в чоловіків застосовують меатоскопію, яку проводять за допомогою дзеркала маленького діаметра (розширника) або отоскопа. В 5% випадків показана уретроскопія для точного визначення проксимальної границі ураження. Дальша частина сечівника в процес зазвичай не залучається.
Внутрішньосечівникові ГК потрібно диференціювати від поліпів й гіпертрофічних складок слизової оболонки сечівника. Для поліпів слизової оболонки сечівника характерне частіше розташування в дальшій частині або м’язі-замикачі. Їх відрізняє рівна поверхня, виражена щільна консистенція, блідий рожево-жовтий колір, відсутність кровоточивості на поверхні поліпа. При уретроскопічному дослідженні гіпертрофічні складки слизової в бульбозній частині сечівника відрізняються від ГК по поздовжньому розташуванню 3-4 смуг складок довжиною від 0,5 до 2,5 см. Складки слизової оболонки являють собою утворення трикутної форми з вершиною, оберненою до центру просвіту сечівника. Слизова оболонка складок має насичений червоно-багряний колір. Іноді спостерігають незначну кровоточивість.
Ректоскопія показана при ГК в промежині та навколовідхідниковій ділянці.

Основний метод діагностики атипових кондилом – гістологічне дослідження (з виявленням койлоцитів у біоптаті), а також ПЛР-діагностика з визначенням типу вірусу.

Лікування ВПЛ
З огляду на виклади, лікування захворювань, спричинених ВПЛ, має бути спрямовано не лише на деструкцію пухлин, а і корекцію загального та місцевого імунного статусу, зокрема на усунення чинників, які сприяють розвитку захворювань. Висока (25-30%) частота рецидивування елементів протягом 3 міс після їх видалення становить серйозну проблему лікування проявів ВПЛ і не залежить від застосованого методу деструктивної терапії.
Поєднання з іншими ІПСШ значно обтяжує перебіг аногенітальної ПВІ та зумовлює рецидивування ГК. Адекватне лікування супутніх ІПСШ перед деструкцією кондилом дає змогу досягти стійкого терапевтичного ефекту.
Тактику лікування визначає:
• початковий стан імунітету;
• наявність супутньої соматичної патології;
• характер урогенітальної інфекції;
• локалізація патологічного процесу;
• характер патологічного процесу шийки матки (наявність і ступінь тяжкості дисплазії або її відсутність);
• застосування попередньої противірусної терапії.
При ГК лікувати потрібно обох статевих партнерів. Рекомендують утримування від статевих контактів під час застосування лікарських засобів і бар’єрну контрацепцію протягом 6 міс після закінчення терапії.
Лікування вагітних з проявами ВПЛ доцільно проводити на ранніх строках за допомогою деструктивних методів.
У табл. 3 наведено сучасні методи лікування захворювань, спричинених ВПЛ.
Можливість реактивації інфекції зумовлює потребу в комбінованому застосуванні деструкції наявних проявів і противірусних препаратів з імуномодулювальною активністю.
Під час вивчення ефективності застосування препаратів Колломак і Кагоцел у комплексній терапії хворих з ГК статевих органів під спостереженням перебувало 38 пацієнтів у віці від 19 до 44 років, тривалість захворювання в яких становила від 1 до 4 років.
З анамнезу встановлено, що раніше з приводу інфікування ВПЛ 29 (76,3%) пацієнтів зверталися за медичною допомогою. Повторна поява ГК у всіх досліджуваних мала вираженіший і поширеніший характер.
ГК на передній шкірочці статевого члена реєструвалися в 12 (31,7%) хворих, ендоуретрально – в 1 (2,6%), на головці статевого члена – в 14 (36,8%), на передній шкірочці та головці статевого члена – в 11 (28,9%) пацієнтів.
Перед та після лікування всім хворим проводили ретельне обстеження, що включало загальноприйняті клінічні та лабораторно-інструментальні методи дослідження, визначення стану показників клітинного та гуморального імунітету. Як основний метод діагностики було застосовано метод ПЛР із визначенням типів вірусу: 16, 18, а також 31 та 33. Також всім пацієнтам проводили комплексне обстеження, що включало бактеріоскопічне дослідження виділень із сечостатевих шляхів, імуноферментний аналіз сироватки крові на ІПСШ. За показаннями здійснювали ультразвукове дослідження органів малого таза, уретроскопію. З діагностичною метою усім пацієнтам обов’язково проводили серологічне обстеження на сифіліс.
У комплексному лікуванні хворих використовували препарат Колломак. Його наносили на уражені ділянки спеціальним аплікатором 2 рази на добу з інтервалом 12 год протягом 3 діб щодня. Як імуномодулятор використовували препарат Кагоцел (таблетки по 0,012 г) по 2 таблетки 3 рази на день протягом 5 днів, а потім – по 1 таблетці 3 рази на день протягом 5 днів.
Під час розгляду отриманих клінічних результатів було проаналізовано основні особливості перебігу захворювання, зв’язок гостроти початку та перебігу специфічного процесу, тяжкість клінічної картини, тривалість захворювання та частоту рецидивів. Відразу після закінчення терапії повне клінічне видужання зазначено в 36 (94,7%) пацієнтів. Спостереження за хворими протягом року показало, що рецидив кондиломатозних проявів в 1-й рік після лікування розвинувся в 5 (13,2%) пацієнтів. ПЛР-контроль на ВПЛ проводили через 3 і 6 міс після лікування. В 34 (89,5%) хворих результати ПЛР залишалися стабільно негативними. Побічних ефектів і алергійних реакцій на застосування Кагоцелу та Колломаку не спостерігали. Пацієнти добре переносили терапію.

Таким чином, препарати Колломак і Кагоцел є високоефективними лікарськими засобами для лікування пацієнтів з ГК. Ефективність терапії становить 89,5-94,7%, а частота рецидивів у разі застосування комплексної методики – 13,2% (у разі моніторингу протягом року). Колломак і Кагоцел можна рекомендувати для лікування пацієнтів з ГК в клінічних і амбулаторних умовах.

Профілактика
Обстеження всіх статевих партнерів хворого на ПВІ та їхнє лікування у випадку виявлення ознак інфікування ВПЛ. Потрібне використання бар’єрних контрацептивів протягом мінімум 3 міс після зникнення бородавок в обох постійних партнерів. Для зменшення поширення ВПЛ у популяції доцільним є застосування презервативів під час випадкових статевих контактів.

Висновки
1. Інфекції, спричинені ВПЛ, належать до найпоширеніших у світі інфекційних захворювань, які не обмежуються традиційною групою ризику (особи, які часто змінюють статевих партнерів, хворі на наркоманію тощо), а охоплюють всі шари суспільства. Поширеність ВПЛ-інфекції серед населення прямо залежить від кількості статевих партнерів.
2. ВПЛ спричинює низку захворювань шкіри та слизових оболонок, підвищує ризик РШМ. При пов’язаних з ВПЛ захворюваннях сечостатевої системи порушуються системна та місцева клітинна імунні відповіді.
3. У пропонованих методичних рекомендаціях наведено сучасні відомості щодо патогенезу, клінічних проявів і діагностики захворювань шкіри та слизових оболонок, збудником яких є ВПЛ. Також висвітлено сучасні обґрунтовані методи лікування. Рекомендовано поєднане застосування деструктивних препаратів і засобів імуномодулювальної терапії.
4. Позитивний ефект від запропонованого комплексного методу лікування та профілактики рецидивів ГК дає позитивний ефект у 89,5-94,7% випадків.
5. Досвід застосування Кагоцелу, експериментальні та клінічні дослідження свідчать про його потужну імуномодулювальну активність. У разі призначення в терапевтичних дозах препарат нетоксичний, не накопичується в організмі, не має мутагенних й тератогенних властивостей, не справляє канцерогенної й ембріотоксичної дії.
6. Хімічний деструктивний засіб Колломак для лікування ВПІ – багатокомпонентна система для зовнішнього застосування у вигляді лаку. Препарат у разі призначення в терапевтичних дозах нетоксичний, не накопичується в організмі, зручний в застосуванні, може бути рекомендований для самостійного використання.

Література
1. Айзятулов Р.Ф. Вирусные заболевания кожи и слизистых оболочек кожи. – К., 2004.
2. Возіанова Ж.І., Печінка А.М., Митус Н.В., Чепілко К.І., Подолюк О.О. Принципи діагностики та лікування хворих на гострі респіраторні вірусні захворювання // Методичні рекомендації. – К., 2009.
3. Галникіна С.О. Клініко-патогенетичне обґрунтування лікування патології шкіри та слизових оболонок у жінок з постоваріоектомічним синдромом: Автореф. дис... д-ра мед. наук. – К.: Національний медичний ун-т імені О.О. Богомольця. – К., 2004. – 39 с.
4. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н., Нагорный А.Е. Комплексная терапия остроконечных кондилом половых органов у мужчин с применением Кагоцела и Колломака // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 6 (11). – С. 81-84.
5. Кузнецова Ю.Н. Особенности лечения остроконечных кондилом // Вестник дерматологии и венерологии. – 2004. – № 1. – С. 39-43.
6. Мавров Г.І., Бондаренко Г.М., Чінов Г.П., Нагорний О.Є., Щербакова Ю.В. Патогенетична терапія хворих на резистентний герпес, хламідіоз та сифіліс шляхом регулювання цитокінового профілю // Методичні рекомендації. – К., 2005.
7. Мавров И.И., Болотная Л.А., Сербина И.М. Основы диагностики и лечения в дерматологии и венерологии.— Х.: Факт, 2008. – 792 с.
8. Мавров И.И., Цепколенко В.А. Анализ частоты, характера, возрастных аспектов обращаемости в косметологические клиники // Дерматология и венерология. – 2003. – № 3. – С. 45-47.
9. Мавров И.И. Половые болезни. – Х.: Факт, 2002.
10. Маврова Д.И. Назревшие проблемы эстетической медицины // Дерматологія та венерологія. – 2008. – № 2 (40). – С. 8-11.
11. Маврова Д.И. Активное изучение назревших проблем в дерматокосметологии // Дерматологія та венерологія. – 2008. – № 1 (39). – С. 8-14.
12. Марголина А., Эрмандес Е. Новая косметология. – Клавель, 2005. – 424 с.
13. Проценко Т.В., Гончарова Я.А. Местный иммунный ответ у пациентов с доброкачественным и эпителиальным новообразованиями кожи и слизистых, обусловленными вирусом папилломы человека // Дерматологія та венерологія. – 2006. – № 3 (33). – С. 34-37.
14. Garcia-Pineres AJ, Hildesheim A, Dodd L, et al. Gene expression patterns induced by HPV-16 L1 virus-like particles in leukocytes from vaccine recipients // J Immunol. – 2009. – Vol. 182 (3). – P. 1706-29.
15. Ronco G., Segnan N., Giorgi-Rossi P. et al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial. J. Natl. Cancer Inst. 2006; 98: 765-774.
16. Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, et al. HPV screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med. 2009; 360(14): 1385-94.
17. Yoshida S, Kajitani N, Satsuka A. et al. Ras Modifies Proliferation and Invasiveness of the Cells Expressing HPV Oncoproteins. Journal of Virology, September 2008; 82 (17): 8820-8827.

Статья размещена в спецвыпуске № 1 2010 на стр. 37-46

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология