Розділи: Лекція |

Етіотропна терапія хронічного вірусного гепатиту С

М.А. Андрейчин, д.м.н., професор, кафедра інфекційних хвороб Тернопільського державного медичного університету, Ю.М. Колесник, д.м.н., професор, О.В. Рябоконь, к.м.н., кафедра інфекційних хвороб Запорізького державного медичного університету

Однією з головних причин розвитку хронічного вірусного гепатиту є HCV-інфекція,захворюваність на яку набула значного масштабу і становить реальну загрозу для здоров’я населення. Проведені в останні роки сероепідеміологічні дослідження свідчать про те, що наша країна належить до регіонів 
з високою ураженістю вірусом гепатиту С (ГС). Показник виявлення антитіл до вірусу ГС серед донорів становить 3%, медичних працівників – 3-4%, пацієнтів дерматовенерологічних диспансерів – 21,4%, наркоманів, які застосовують внутрішньовенно наркотичні речовини, – 34,2%. За експертними оцінками, у світі інфіковано вірусом ГС понад 500 млн людей. У США щорічно на ГС хворіють 150 тис. людей, а число інфікованих досягає 4 млн. 
У цій країні від хронічних хвороб печінки, пов’язаних із ГС, помирають 8-10 тис. чоловік на рік, і одній тисячі пацієнтів проводять трансплантацію печінки. Захворюваність уперше встановленим хронічним гепатитом С (ХГС) неухильно зростає. Серйозність проблеми зумовлена тяжкими наслідками хвороби. Цироз печінки в результаті ХГС у США та країнах Західної Європи вийшов на перше місце серед показань до трансплантації печінки. 
Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) у 6-75% хворих асоційована з HCV-інфекцією. Ріст захворюваності спричинений відсутністю уваги значної частини населення до свого здоров’я, пізнім зверненням до лікаря, несвоєчасною і неповною діагностикою.Частота встановлення діагнозу на стадії цирозу печінки або ГЦК велика. Перше обстеження виявляє наявність цирозу в 17-46% хворих, ГЦК – у 4-19%. У наш час HCV-інфекція, на думку багатьох дослідників, є основною причиною формування всієї групи хронічних хвороб печінки.

На сьогодні основним етіотропним засобом для лікування ХГС є інтерферон (ІФН). Як відомо, інтерферони володіють багатофункціональною біологічною активністю, охоплюючи спектр антипроліферативної, імуномодулюючої і противірусної дії. Антифібротичний і протипухлинний ефект ІФН-α не залежить від противірусного. Випускають три типи препаратів ІФН: лейкоцитарний, лімфобластоїдний і рекомбінантний.

Серед природних ІФН застосовуються такі:
вельферон (Glaxo Wellcome, Великобританія) – лімфобластоїдний, що є природною сумішшю декількох підтипів ІФН-α; випускається в дозах 3 і 10 млн МО для внутрішньом’язового введення;
людський лейкоцитарний інтерферон для внутрішньом’язових ін’єкцій (Росія) – синтезується в культурі лейкоцитів донорської крові з наступним очищенням і концентрацією. Поряд із діючим чинником до складу препарату входять білки сироватки крові (головним чином альбумін); 1 ампула містить 3 млн МО ІФН-α;
лейкінферон (НПФ «Интекор», Росія) – комплексний препарат, що складається з цитокіну макрофагів (інтерлейкіну-1) і людського лейкоцитарного інтерферону – в 1 флаконі міститься 10 тис. МО ліофілізованої речовини; вводиться внутрішньом’язово, per rectum і за допомогою електрофорезу.
Серед рекомбінантних інтерферонів застосовуються: 
інтрон А – ІФН-α2b (Schering-Plough, США), випускається у флаконах по 3, 5 і 10 млн МО;
реальдирон – ІФН-α 2b (Biofa, Литва), випускається в ампулах по 1, 3 і 6 млн МО;
роферон А – ІФН-a 2α (Roche, Швейцарія), випускається у флаконах і шприцах зі стерильним порошком по 3, 4,5, 5, 9 і 18 млн МО для підшкірного чи внутрішньом’язового введення;
лаферон – ІФН-α 2b («Біофарма», Україна) – випускається у вигляді ліофілізованого порошку в ампулах по 100 тис. МО, 3, 6 млн МО;
реаферон – ІФН-α 2а (НПО «Вектор Фарм», Росія), випускається у вигляді ліофілізованого порошку в ампулах по 1 млн МО для внутрішньом’язового введення;
віферон – ІФН-α 2b (фірма «БКИ», Росія) – у формі ректальних свічок по 500 тис. МО, 1 млн МО і 3 млн МО з додаванням антиоксидантів (вітамінів Е і С).

Противірусна дія ІФН здійснюється таким чином: ІФН, зв’язуючись зі специфічним рецептором клітинної мембрани, індукує синтез ряду функціональних білків (олігоаденілатсинтетази, ендорибонуклеази), що сприяють пригніченню реплікації вірусів; у 5-10 разів підвищує рівень протеїнкінази Р1, внаслідок чого зменшується синтез білка, а отже утворення нових вірусних часток. Важливі антифібротичний та протипухлинний ефекти ІФН-α, що не залежать від його противірусної дії. Зокрема, ІФН пригнічує активний фіброгенез, впливаючи на проколаген ІІІ типу. Імуномодулюючий ефект ІФН виявляється підвищенням активності натуральних кілерів, цитотоксичних Т-лімфоцитів та експресії антигенів HLA І класу. Противірусна й імуномодулююча дія ІФН-α відіграє важливу роль в елімінації HCV. 

Великі надії, що покладають на ІФН, іноді змінюються розчаруванням, викликаним їхньою недостатньою ефективністю та наявністю побічних реакцій. Однак повної альтернативи препаратам ІФН нині не існує, оскільки інші засоби, зокрема індуктори інтерферону, діють ще слабше. Тактика ІФН-терапії передбачає врахування ряду факторів: наявності реплікації вірусу, результатів гістологічного дослідження печінки. Відповідно до рекомендацій з лікування хворих на ГС, прийнятих другою Єднальною конференцією (Париж, Франція, 27-28 лютого 2002 року), інтерферонотерапія показана тільки тим хворим, у сироватці крові яких виявляється маркер реплікації вірусу – RNA-HCV, тому що ІФН пригнічує реплікацію вірусу і не має впливу на латентну інфекцію.
Судження про наявність реплікації вірусу ГС іноді утруднене, існують віруси-мутанти, RNA-HCV може не визначатися в сироватці крові, а виявлятися лише в мононуклеарах периферичної крові, у тканині печінки.
Більшості пацієнтам з ХГС для вибору методу лікування і визначення прогнозу хвороби показана біопсія печінки. Показанням до початку терапії ІФН є виразність фіброзу, що відповідає стадії F2 і F3 згідно із системою METAVIR, незалежно від активності запального процесу в печінці. Однак хворим з RNA-HCV 2-го і 3-го генотипу противірусну терапію можна проводити, незважаючи на результати гістологічного дослідження печінки, оскільки ефективність терапії досить висока. Тривалість лікування цих хворих менша, а ефективність вища, ніж у тих, у кого виявлені інші генотипи вірусу. Тривалість противірусного лікування залежить не тільки від генотипу RNA-HCV, але й від вірусного навантаження. При генотипі 1 з вихідним високим вірусним навантаженням (більше 2 млн копій в 1 мл) курс лікування повинен тривати не менше 12 місяців, тоді як при початково низькому вірусному навантаженні (менше 2 млн копій в 1 мл) терапію можна призначати тривалістю 6 місяців. При цьому позитивний тест на RNA-HCV через 3 місяці від початку лікування буде важливим прогностичним критерієм його ефективності. Інтерферонотерапія без обов’язкового гістологічного дослідження печінки показана і хворим на ХГС жінкам, які планують вагітність, у зв’язку з ризиком вертикальної передачі RNA-HCV майбутній дитині, а також хворим із ко-інфекцією ВІЛ. 
Підбір хворих для лікування ІФН дуже складний. До сприятливих факторів належать: жіноча стать, вік до 45 років, інфікування менше 2-5 років, відсутність ко-інфекції HВV, імунодепресії, алкоголізму, ожиріння; підвищення активності АлАТ, нормальна активність гаммаглутаматтранспептидази, низька активність процесу у біоптаті печінки за відсутності гістологічних ознак цирозу, низький вміст заліза в печінці, низький рівень RNA-HCV у сироватці крові, генотип 2 і 3, однорідність вірусного навантаження.
Основні протипоказання до противірусної терапії – тяжкі супутні захворювання (серцево-судинної системи, легень, нирок, декомпенсований цукровий діабет, психічні розлади та ін.), аутоімунні захворювання, декомпенсований цироз печінки, цитопенічний синдром (тромбоцитів менше 100 тис. в 1 мл, лейкоцитів менше 3 тис. в 1 мл), наркоманія. Противірусна терапія споживачам наркотиків може бути проведена не раніше, ніж через півроку після відмови від їх вживання. Небезпечне лікування ІФН хворих з декомпенсованим цирозом печінки у зв’язку з частим розвитком цитологічного кризу (значно підвищується активність амінотрансфераз), в основі якого лежить загибель вірусовмісних гепатоцитів під впливом стимульованих інтерфероном цитотоксичних Т-лімфоцитів. Фактором ризику розвитку дисфункції щитоподібної залози є наявність антитіл до її мікросом перед початком терапії ІФН-α. Таким чином, до призначення інтерферонотерапії доцільний період спостереження, під час якого повторно досліджують маркери реплікації вірусу, оцінюють можливі протипоказанння до лікування, а також прогностичні фактори відповіді на нього.

Найбільш ефективна доза ІФН і тривалість курсу терапії остаточно не встановлені. Запропоновано такі схеми лікування:
• ІФН-α від 3 до 6 млн МО 3 рази на тиждень упродовж 6-12 місяців;
• ІФН-α по 6 млн МО 3 рази на тиждень упродовж 6 місяців із подальшою корекцією дози препарату залежно від активності АлАТ і продовженням лікування до 12 місяців;
• ІФН-α по 6 млн МО щодня протягом 2 тижнів, потім по 3 млн МО 3 рази на тиждень до 6 місяців. Відповідь удвічі вища порівняно з ІФН-терапією по 3 млн МО 3 рази на тиждень упродовж 6 місяців (46,6-21,3%);
• ІФН-α по 3 млн МО щодня протягом 12 місяців. Відповідь вища порівняно з ІФН-терапією по 6 млн МО 3 рази на тиждень упродовж 12 місяців (77,5-22,5%).

Більшість авторів вважає оптимальною дозу 3-6 млн МО, при цьому 6 млн МО упродовж 12 місяців ефективніші, ніж доза 3 млн МО протягом 6 місяців. Перевага надається щоденному режиму введення препарату, особливо в початковому періоді лікування (перші 2-4 тижні). При подальшому збільшенні дози і тривалості терапії ефективність її істотно не підвищується, а кількість побічних явищ збільшується. 
Під час ІФН-терапії найчастіше розвивається грипоподібний синдром, можливі диспептичні явища, діарея, неврологічні та психічні (депресія) розлади, різноманітні аутоімунні феномени (здебільшого – ураження щитоподібної залози). Як наслідок антипроліферативного ефекту ІФН може розвинутися лейкопенія, тромбоцитопенія. До рекомбінантних типів ІФН можуть утворюватися антитіла. При цьому знову може підвищитися рівень амінотрансфераз, що нормалізується у більшості хворих на фоні лікування. Особлива увага й обережність необхідні при лікуванні хворих на ХГС із наявністю в сироватці крові аутоантитіл: антинуклеарних, антигладком’язових та інших, часто за відсутності клінічних проявів. У цих хворих нерідко реєструється загострення захворювання під час лікування ІФН внаслідок імуностимулюючого ефекту останнього. При цьому сироваткові антитіла можуть з’явитися до початку лікування або на фоні терапії ІФН.
Таким чином, загострення процесу у пацієнтів, які лікуються ІФН, спостерігається в основному при розвитку цитолітичного кризу у разі появи нейтралізуючих антитіл до рекомбінантного ІФН за наявності аутоімунних феноменів.
Нові можливості при лікуванні ХГС відкриваються з появою пегільованого ІФН-α, що є стандартним ІФН, кон’югованим з поліетиленгліколем. Процес пегілювання ІФН-α призвів до зменшення швидкості виведення препарату нирками, збільшення періоду напіврозпаду, більш тривалої циркуляції лікарського засобу в крові в необхідній концентрації, що дає змогу зменшити кількість необхідних ін’єкцій до 1 разу на тиждень. Пег-ІФН, порівняно зі стандартним ІФН-α, має вищу противірусну активність і низьку антигенність.
Пег-ІФН можна застосовувати у хворих із кардіологічними захворюваннями, гемоглобінопатією, порушеннями функції нирок і значним фіброзом чи цирозом печінки. Гідрофільність поліетиленгліколю і зв’язування 2-3 молекул води зумовлюють появу «водяної хмари» навколо молекули ІФН-α, що захищає його від імунних білків і фагоцитів та запобігає імунному та неімунному руйнуванню.
Існує 2 типи пегільованого ІФН: пег-ІФН-α 2а (пегасис) і пег-ІФН-α 2b (пегінтрон). Пегасис – стабільна молекула з поліетиленгліколем масою 40 кДа. Завдяки великому розміру пегасис повільно накопичується в організмі, розподіляється у меншому об’ємі (кров, лімфа, печінка та селезінка); препарат випускається у вигляді готового до споживання розчину та призначається незалежно від маси тіла в одній дозі – 180 мг 1 раз на тиждень. Клінічно доведено, що після однієї ін’єкції стабільна концентрація речовини в крові підтримується протягом 168 годин – це гарантує постійну та стабільну вірусну супресію. Завдяки відсутності коливань концентрації пегасису у сироватці побічні явища спостерігаються рідше, ніж при терапії звичайними інтерферонами (депресія, грипоподібний синдром, алопеція, міалгія).
Пегінтерферон альфа-2b є проліком інтерферону, оскільки молекула поліетиленгліколю масою 12 кДа приєднана до інтерферону нестабільним зв’язком. Через це препарат випускається у вигляді сухої речовини і потребує розведення безпосередньо перед застосуванням. В організмі людини пегінтрон швидко метаболізується пептидазами. Клінічно доведено, що достатня для пригнічення вірусної супресії концентрація підтримується впродовж 72-80 годин, тобто 3-3,5 доби. Оскільки молекула ПЕГ у пегінтерфероні альфа-2b менша, ніж у пегасисі, речовина розподіляється в організмі людини у значно більшому об’ємі, і тому треба підбирати дозу препарату на кілограм маси тіла. Ще однією особливістю пегінтерферону альфа-2b є доволі різке коливання концентрації в сироватці, що спричиняє більшу, порівняно з терапією звичайними інтерферонами, кількість побічних явищ (депресія, реакції в місці ін’єкції, грипоподібний синдром, нудота, астенія, алопеція).
Результати монотерапії пегільованими інтерферонами кращі порівняно зі стандартним курсом ІФН-α. Ефективність монотерапії пегасисом подібна до комбінованого лікування стандартним ІФН-α і рибавірином. Оптимальні дози пегасису – 180 мкг, пегінтрону – 1,5 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 6-12 місяців.

Особливу групу становлять хворі на ХГС із постійно нормальними показниками активності амінотрансфераз у сироватці крові. Вони становлять до 20% інфікованих HCV. Рівень RNA-HCV у цих пацієнтів вірогідно не відрізняється від тих, які мають підвищену активність амінотрансфераз. Нерідко клінічно це м’яка хвороба, однак при морфологічному дослідженні виявляється вся гама змін у печінці: від малосимптомних змін в одних хворих до розвитку цирозу печінки в інших. Деякі дослідники вважають, що для вирішення питання щодо противірусного лікування таких хворих необхідна, незалежно від клінічної симптоматики і рівня трансаміназ, біопсія печінки.
У пацієнтів із гістологічно малоактивним ХГС передбачається спостереження з проведенням біопсії печінки 1 раз на 3 роки. При виявленні ознак прогресування варто почати лікування. Хворих із постійно нормальним рівнем активності амінотрансфераз і малоактивним хронічним гепатитом не слід лікувати ІФН-α, оскільки успіх терапії малоймовірний і є ризик активації під впливом ІФН-α захворювання печінки. Ця позиція підтверджена на міжнародній конференції, присвяченій проблемі ГС (Париж, 1999). Інші дослідники вважають цю групу хворих неоднорідною за складом. Такі пацієнти (особливо молодого віку), у яких слабка імунна відповідь зумовлена низьким рівнем віремії, можуть відповідати на терапію ІФН-α. Хворі з мінімальним підвищенням активності АлАТ (< 1,3 норми) і нормальним рівнем її активності дають такий самий ступінь стійкої відповіді на лікування, як і пацієнти з високою активністю ферменту. Отримано стійку відповідь на лікування ІФН-α (4,5 млн МО 3 рази на тиждень упродовж 12 місяців) у 42% хворих із початковим рівнем активності АлАТ нижче 1,5 норми й індексом гістологічної активності менше 8 (1-7) за Кноделем. Лікування цієї групи пацієнтів необхідне з метою запобігання розвитку гепатоцелюлярної карциноми. При цьому краще застосовувати комбінації препаратів.

У зв’язку з недостатньою ефективністю монотерапії ІФН-α і наявністю групи хворих, стійких до лікування ІФН, продовжується пошук комбінацій ІФН-α з іншими лікарськими засобами, що підсилюють дію ІФН-α. Запропоновано такі комбінації препаратів:
• ІФН-α у поєднанні з рибавірином;
• ІФН-α у поєднанні із задаксином;
• ІФН-α у поєднанні з есенціальними фосфоліпідами;
• ІФН-α у поєднанні з урсодезоксихолевою кислотою;
• ІФН-α у поєднанні з нестероїдними протизапальними препаратами.


На сьогодні терапією вибору при ХГС є комбінація ІФН-α з аналогом нуклеозидів – рибавірином (копегусом, Hoffmann-La Roche, Швейцарія). Рибавірин – інгібітор інозинмонофосфату дегідрогенази, гальмує синтез RNA-HCV. Відзначений також його сприятливий імуномодулюючий ефект. Можливо, має значення вплив рибавірину на запальні цитокіни та апоптоз.
Комбінація різних механізмів противірусної дії ІФН-α і рибавірину забезпечує вищу ефективність при ХГС, збільшує число хворих, які стійко відповіли на лікування, щонайменше вдвічі, порівняно з монотерапією ІФН-α. Для монотерапії рибавірин не придатний, оскільки при такому його застосуванні досягається лише безпосередня відповідь на лікування, що зникає після відміни препарату. Під час прийому рибавірину можливий гемоліз еритроцитів (варто контролювати рівень гемоглобіну і білірубіну в сироватці крові) і гіперурікемія. Близько 10% пацієнтів мають відносні протипоказання до такої терапії, 35% – абсолютні, і застосовувати цей метод можна тільки у 55% хворих, які його потребують.
За рекомендацією Єднальної конференції Європейської асоціації з вивчення печінки (1999) хворим з уперше встановленим діагнозом ХГС і показаннями до противірусного лікування призначають комбінацію ІФН-α з рибавірином на такі терміни: 24 тижні при генотипах 2, 3; 48 тижнів – при генотипі 1. Стійка позитивна відповідь спостерігається в 40-60% випадків. Оптимальними режимами терапії із застосуванням рибавірину вважаються: 
• Пег-ІФН-α 2b (1,5 мкг/кг на тиждень) + рибавірин у дозі 800 мг на добу при масі тіла до 65 кг, по 1000 мг – при масі тіла 65-85 кг, по 1200 мг – при масі тіла більше 85 кг;
• Пег-ІФН-α 2а (пегасис) (180 мкг на тиждень) + рибавірин (копегус); 
• роферон-А в дозі 3 млн МО 3 рази на тиждень підшкірно + рибавірин перорально (доза залежно від маси тіла).

У клінічному дослідженні, опублікованому у 2004 р. (Hadziyannis et al. Ann Intern Med., 2004), вперше були вивчені різні дози рибавірину та тривалість терапії для 1-го, 2-го та 3-го генотипів. Було доведено, що при терапії пегасисом та копегусом для 2-го та 3-го генотипів оптимальна доза рибавірину – 800 мг незалежно від маси тіла та тривалість терапії – 24 тижні. При такому режимі терапії стійка вірусологічна відповідь досягається у 84% пацієнтів. Для 1-го генотипу підтверджена тривалість терапії протягом 48 тижнів, доза рибавірину – 1000-1200 мг на добу (1000 мг на добу при масі тіла менше 75 кг, 1200 мг – більше 75 кг).

В останні роки увагу вчених привертає препарат, зареєстрований американською фармацевтичною компанією «Sci Chone» під торговою маркою «Задаксин». Комбінована терапія ІФН-α по 3 млн МО 3 рази на тиждень у поєднанні із задаксином у дозі 1,6 мг 2 рази на тиждень підшкірно впродовж 6 місяців значно ефективніша за монотерапію ІФН-α.
За своїми властивостями задаксин аналогічний людському тимозину-α1, що продукується в тимусі. Задаксин має антивірусну дію і впливає на механізми, що забезпечують ефективну імунну відповідь. Антивірусна ефективність препарату реалізується за допомогою підвищення експресії молекул головного комплексу гістосумісності 1-го класу на інфікованих клітинах, підвищення здатності імунокомпетентних клітин розпізнавати дефектні клітини і пригнічення реплікації вірусу. Виходячи з особливостей імунної відповіді при ХГС, коли головну роль відіграють Т-хелпери 2-го типу за пригніченням Т-хелперів 1-го типу, механізм дії задаксину уявляється раціональним, тобто він сприяє переведенню імунної відповіді з Т-хелперів 2-го типу на Т-хелпери 1-го типу, стимулює проліферацію натуральних кілерів, хелперів, цитолітичних лімфоцитів, підсилює продукцію ІЛ-2 та ІЛ-12, ІФН-γ, а також підвищує експресію рецепторів ІЛ-2 і пригнічує продукцію ІЛ-4. Задаксин синтезується хімічними методами і є очищеним стерильним ліофілізатом, що перед уведенням підшкірно розводять у 1мл стерильної води для ін’єкцій. Можливі такі терапевтичні схеми:
• Пег-ІФН-α (пегасис) + рибавірин + задаксин;
• ІФН-α (роферон-А) + рибавірин + задаксин.

Комбінована терапія ІФН-α по 3 млн МО на добу 3 рази на тиждень у поєднанні з есенціальними фосфоліпідами (ЕФЛ) по 2 капсули тричі на добу перорально впродовж 6 місяців ефективніша за монотерапію ІФН-α. Після закінчення терапії ІФН-α хворим призначають ЕФЛ по 2 капсули 3 рази на день ще протягом 6 місяців. При подальшому застосуванні ЕФЛ імовірність клінічного рецидиву хвороби знижується. Слід зазначити, що при хронічному гепатиті цей вид терапії майже не ефективний. Можливо, внесок ЕФЛ у посилення лікувальної ефективності при ХГС полягає в їхньому позитивному впливі на жировий гепатоз, що є поширеною морфологічною знахідкою при ХГС. 
Застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) – урсофальку в дозі 10-15 мг/кг маси тіла щодня в комбінації з ІФН-α по 3 млн МО підшкірно на добу 3 рази на тиждень упродовж 6 місяців сприяло підвищенню продукції мононуклеарами ІФН-α у хворих на хронічний вірусний гепатит. Урсофальк дає цитопротективний ефект, тобто завдяки наявності полярних властивостей утворюються подвійні молекули УДХК, які вбудовуються у фосфоліпідний шар клітинної мембрани, що сприяє стабілізації останньої і підвищенню стійкості до вражаючих факторів. При включенні в терапію урсофальку відбувається зниження активності сироваткових трансаміназ і гаммаглутаматтранспептидази й істотно збільшується період, упродовж якого активність АлАТ залишається в межах норми. Особливо сприятливий ефект УДХК щодо біліарного компоненту. Однак УДХК не призводить до зникнення в крові RNA-HCV і не покращує гістологічну картину в печінці. 
Позитивний результат відзначено при проведенні оцінки ефективності комбінації ІФН-α з індометацином і кето-профенолом при ХГС. Механізм дії нестероїдних протизапальних препаратів пов’язують із пригніченням синтезу простагландинів, зокрема із блокадою простагландину Е, що має імуносупресивну дію. За даними інших авторів, нестероїдні протизапальні препарати (теноксикам) не підвищують ефективність ІФН у лікуванні ХГС.
В останні роки як перспективний напрямок лікування хворих на ХГС розглядається можливість застосування імунотропних препаратів, зокрема рекомбінантного ІЛ-2 – ронколейкіну (Росія), рroleucini (USA) і ІЛ-12 як альтернатива інтерферонотерапії. 
У зв’язку з імунотропною активністю ці цитокіни привертають увагу як засіб корекції імунної недостатності, що розвивається у більшості хворих з ХГС. ІЛ-2 і ІЛ-12 активують процеси проліферації та диференціювання Т-лімфоцитів і натуральних кілерів. Рекомбінантний ІЛ-2 призначають в дозі 500 000 ОД 2 рази на тиждень внутрішньовенно протягом 8 тижнів. У частини пацієнтів можливий розвиток грипоподібного синдрому, що проявляється підвищенням температури тіла, ознобом, артралгією, головним болем. Уведення ронколейкіну має виражений позитивний вплив і призводить до статистично істотного збільшення CD4+ i CD8+ лімфоцитів, зниження активності АлАТ.
Важливе завдання – вибір схеми лікування хворих на ХГС, які не відповіли на перший курс противірусної терапії або дали загострення після відповіді на неї. У цих випадках необхідно застосовувати високі початкові дози і щоденний режим введення ІФН-α в комбінації з препаратами іншого механізму дії. Провідне місце при цьому займає комбінована терапія ІФН-α з рибавірином. Однак ймовірність успіху повторного лікування хворих на ХГС невисока.

Для оцінки ефективності противірусної терапії використовують біохімічні, вірусологічні та гістологічні критерії ремісії, що не завжди збігаються. Розрізняють первинну і стабільну ремісію. Первинна ремісія може бути біохімічною, вірусологічною або повною: 
• біохімічна ремісія – нормалізація активності АлАТ під час лікування, підтверджена не менш як двома послідовними аналізами, проведеними з місячним інтервалом;
• вірусологічна відповідь – негативний результат дослідження крові на наявність RNA-HCV методом ПЛР на момент закінчення лікування;
• повна ремісія – нормалізація рівня активності АлАТ і негативний результат дослідження крові на наявність RNA-HCV методом ПЛР на момент закінчення лікування.
Уявлення про реальність досягнення стійкої відповіді при лікуванні хворих на ХГС можна одержати вже в процесі терапії. Швидше зникнення віремії при ХГС, ніж динаміка активності амінотрансфераз, засвідчує імовірність досягнення стійкої відповіді. Розрізняють такі види стабільної ремісії: 
• біохімічна ремісія – збереження нормальних показників АлАТ упродовж 6-12 місяців після завершення терапії;
• вірусологічна – негативний результат дослідження крові на наявність RNA-HCV методом ПЛР через 6 місяців і більше після завершення терапії;
• повна ремісія – збереження нормального рівня активності АлАТ і негативного результату дослідження крові на наявність RNA-HCV ПЛР через 6 місяців і більше після завершення курсу лікування.
За даними морфологічного дослідження печінки, важливе значення має стабільна ремісія, за якої збереження нормального рівня активності АлАТ і негативного результату дослідження крові на наявність RNA-HCV методом ПЛР через 6 місяців і більше після завершення курсу лікування поєднується з позитивною динамікою. Стійкий результат при стандартному режимі монотерапії ІФН-α досягається приблизно у 20% пацієнтів, що раніше не отримували інтерферонотерапію. Відсутність стабільної ремісії у хворих на ХГС ще не свідчить про безуспішність лікування. 

Курс ІФН-терапії сприяє покращанню якості життя хворого, зниженню вірусного навантаження, уповільненню темпів розвитку фіброзу в цироз. За даними дослідників, частота розвитку цирозу печінки і ГЦК при терапії ІФН-α, незважаючи на низьку частоту первинної ремісії, значно зменшується.
Лікування хворих на ХГС із позапечінковими ураженнями пов’язане зі значними труднощами. Є повідомлення про успішну терапію ІФН-α HCV-індукованого хронічного гломерулонефриту і змішаної кріоглобулінемії зі зникненням або зменшенням їх клінічних проявів: судинної пурпури, артриту, полінейропатії і синдрому Рейно.
Схеми лікування принципово не відрізняються від застосованих при ХГС без цих уражень. Разом із тим на фоні лікування ІФН-α і після його припинення може відбутися загострення кріоглобулінемічного синдрому або з’явитися вперше, спостерігаються тяжкі ураження нирок. Незважаючи на те що імуносупресивні препарати у хворих на ХГС сприяють наростанню віремії, доводиться вдаватися до їх призначення за наявності ряду позапечінкових проявів, у патогенезі яких переважають реакції гіперчутливості уповільненого типу, що поєднані з імунокомплексними реакціями.
Потрібно пам’ятати, що імуностимулюючий ефект ІФН-α зумовлює ряд обмежень його застосування для лікування позапечінкових проявів. При ураженні суглобів, міокардиті, поліміозиті, фіброзуючому альвеоліті, тубулоінтерстиціальному нефриті, при синдромі та хворобі Шагрена показана терапія глюкокортикоїдами.

Лікування ХГС – складна фінансова проблема як для самих хворих, так і для охорони здоров’я. Вартість 6-місячного курсу лікування рофероном-А становить більше ніж 3 500 у.о., рофероном-А в поєднанні з рибавірином – не менше 5 тис. у.о. Це диктує необхідність розробки державної програми допомоги хворим на ХГС, що включає фінансування створення вітчизняних противірусних препаратів і заходів боротьби з поширенням інфекції.

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология